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Heparina
Heparin.svg
Heparina-3D-vdW.png
Datos clinicos
Pronunciación/ H ɛ p ər ɪ n / HEP -ər-in
AHFS / Drugs.comMonografía

Categoría de embarazo
Vías de
administración		IV , SQ
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • EE . UU . : solo ℞
  • En general: ℞ (solo con receta)
Datos farmacocinéticos
BiodisponibilidadErrático
MetabolismoHígado
Vida media de eliminación1,5 horas
ExcreciónOrina [2]
Identificadores
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
CHEMBL
Tablero CompTox ( EPA )
Tarjeta de información ECHA100.029.698
Datos químicos y físicos
FórmulaC 12 H 19 N O 20 S 3
Masa molar12000-15000 g / mol
InChI
  • EnChI = 1S / C26H41NO34S4 / c1-4 (28) 27-7-9 (30) 8 (29) 6 (2-52-63 (43,44) 45) 53-24 (7) 56-15-10 ( 31) 11 (32) 25 (58-19 (15) 21 (36) 37) 55-13-5 (3-62 (40,41) 42) 14 (60-64 (46,47) 48) 26 ( 59-22 (13) 38) 57-16-12 (33) 17 (61-65 (49,50) 51) 23 (39) 54-18 (16) 20 (34) 35 / h5-19,22- 26,29-33,38-39H, 2-3H2,1H3, (H, 27,28) (H, 34,35) (H, 36,37) (H, 40,41,42) (H, 43 , 44,45) (H, 46,47,48) (H, 49,50,51) / t5-, 6 +, 7 +, 8 +, 9 +, 10 +, 11 +, 12-, 13- , 14 +, 15-, 16-, 17 +, 18 +, 19-, 22-, 23?, 24 +, 25 +, 26- / m0 / s1 controlarY
  • Clave: ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N controlarY
 ☒nortecontrolarY (¿qué es esto?) (verificar)  

La heparina , también conocida como heparina no fraccionada ( UFH ), es un medicamento y un glicosaminoglicano de origen natural . [3] [4] Como medicamento, se usa como anticoagulante (diluyente de la sangre). [3] Específicamente, también se usa en el tratamiento de ataques cardíacos y angina inestable . [3] Se administra mediante inyección en una vena o debajo de la piel . [3] Otros usos incluyen tubos de ensayo interiores y máquinas de diálisis renal . [4] [5]

Los efectos secundarios comunes incluyen sangrado, dolor en el lugar de la inyección y niveles bajos de plaquetas en sangre . [3] Los efectos secundarios graves incluyen trombocitopenia inducida por heparina . [3] Se necesita mayor cuidado en aquellos con función renal deficiente . [3] La heparina parece ser relativamente segura para su uso durante el embarazo y la lactancia . [6] La heparina es producida por basófilos y mastocitos en todos los mamíferos . [7]

El descubrimiento de la heparina se anunció en 1916. [8] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [9] También está disponible una versión fraccionada de heparina, conocida como heparina de bajo peso molecular . [10]

Uso médico [ editar ]

Un vial de heparina sódica para inyección.

La heparina actúa como anticoagulante, evitando la formación de coágulos y la extensión de los coágulos existentes dentro de la sangre. Si bien la heparina en sí no descompone los coágulos que ya se han formado (a diferencia del activador del plasminógeno tisular ), permite que los mecanismos naturales de lisis de coágulos del cuerpo funcionen normalmente para descomponer los coágulos que se han formado. La heparina se usa generalmente como anticoagulante para las siguientes afecciones:

  • Síndrome coronario agudo , p. Ej., NSTEMI
  • Fibrilación auricular
  • Trombosis venosa profunda y embolia pulmonar
  • Bypass cardiopulmonar para cirugía cardíaca
  • Circuito ECMO para soporte vital extracorpóreo
  • Hemofiltración
  • Mora venosos centrales o periféricas catéteres

La heparina y sus derivados de bajo peso molecular (por ejemplo, la enoxaparina , dalteparina , tinzaparina ) son eficaces en la prevención de vena profunda trombosis y pulmonar émbolos en personas en riesgo, [11] [12] pero no hay evidencia indica cualquiera es más eficaz que la otros en la prevención de la mortalidad. [13]

Efectos adversos [ editar ]

Un efecto secundario grave de la heparina es la trombocitopenia inducida por heparina (TIH), causada por una reacción inmunológica que convierte a las plaquetas en un objetivo de la respuesta inmunológica, lo que resulta en la degradación de las plaquetas, lo que causa trombocitopenia. Esta condición generalmente se revierte al suspender el tratamiento y, en general, se puede evitar con el uso de heparinas sintéticas. Además, una forma benigna de trombocitopenia se asocia con el uso temprano de heparina, que se resuelve sin suspender la heparina.

Se conocen dos efectos secundarios no hemorrágicos del tratamiento con heparina. La primera es la elevación de los niveles séricos de aminotransferasas , que se ha informado hasta en el 80% de los pacientes que reciben heparina. Esta anomalía no se asocia con disfunción hepática y desaparece una vez que se suspende el fármaco. La otra complicación es la hiperpotasemia , que ocurre en 5 a 10% de los pacientes que reciben heparina y es el resultado de la supresión de aldosterona inducida por heparina. La hiperpotasemia puede aparecer unos días después del inicio de la terapia con heparina. Más raramente, los efectos secundarios de la alopecia y la osteoporosis pueden ocurrir con el uso crónico.

Como ocurre con muchas drogas, las sobredosis de heparina pueden ser fatales. En septiembre de 2006, la heparina recibió publicidad en todo el mundo cuando tres bebés prematuros murieron después de que se les administrara por error una sobredosis de heparina en un hospital de Indianápolis. [14]

Contraindicaciones [ editar ]

La heparina está contraindicada en personas con riesgo de hemorragia (especialmente en personas con presión arterial no controlada, enfermedad hepática y accidente cerebrovascular), enfermedad hepática grave o hipertensión grave. [15]

Antídoto para la heparina [ editar ]

Se ha administrado sulfato de protamina para contrarrestar el efecto anticoagulante de la heparina (1 mg por 100 unidades de heparina administradas durante las últimas cuatro horas). [16] Se puede usar en quienes sufren una sobredosis de heparina o para revertir el efecto de la heparina cuando ya no se necesita. [17]

Función fisiológica [ editar ]

El papel normal de la heparina en el cuerpo no está claro. La heparina generalmente se almacena dentro de los gránulos secretores de los mastocitos y se libera solo en la vasculatura en los sitios de lesión tisular. Se ha propuesto que, más que la anticoagulación, el propósito principal de la heparina es la defensa en tales sitios contra bacterias invasoras y otros materiales extraños. [18] Además, se observa en varias especies muy diferentes, incluidos algunos invertebrados que no tienen un sistema de coagulación sanguíneo similar. Es un glicosaminoglicano altamente sulfatado. Tiene la densidad de carga negativa más alta de todas las moléculas biológicas conocidas . [19]

Conservación evolutiva [ editar ]

Además del tejido bovino y porcino del que comúnmente se extrae la heparina de grado farmacéutico, también se ha extraído y caracterizado de:

  1. Turquía [20]
  2. Ballena [21]
  3. Camello dromedario [22]
  4. Ratón [23]
  5. Humanos [24]
  6. Langosta [25]
  7. Mejillón de agua dulce [26]
  8. Almeja [27]
  9. Camarones [28]
  10. Cangrejo de manglar [29]
  11. Dólar de arena [29]
  12. Salmón del Atlántico [30] [31]
  13. Pez cebra [32]

La actividad biológica de la heparina dentro de las especies 6-11 no está clara y apoya aún más la idea de que la función fisiológica principal de la heparina no es la anticoagulación. Estas especies no poseen ningún sistema de coagulación sanguínea similar al presente en las especies enumeradas 1-5. La lista anterior también demuestra cómo la heparina se ha conservado en gran medida evolutivamente , con moléculas de una estructura similar producidas por una amplia gama de organismos pertenecientes a muchos filos diferentes . [ cita requerida ]

Farmacología [ editar ]

En la naturaleza , la heparina es un polímero de diferente tamaño de cadena. La heparina no fraccionada (UFH) como producto farmacéutico es la heparina que no ha sido fraccionada para secuestrar la fracción de moléculas con bajo peso molecular . Por el contrario, la heparina de bajo peso molecular (HBPM) se ha fraccionado con el fin de hacer que su farmacodinámica sea más predecible. A menudo se pueden utilizar UFH o LMWH; en algunas situaciones es preferible uno u otro. [33]

Mecanismo de acción [ editar ]

La heparina se une al inhibidor de la enzima antitrombina III (AT), provocando un cambio conformacional que resulta en su activación a través de un aumento en la flexibilidad de su bucle de sitio reactivo. [34] El AT activado inactiva la trombina , el factor Xa y otras proteasas. La tasa de inactivación de estas proteasas por AT puede aumentar hasta 1000 veces debido a la unión de la heparina. [35] La heparina se une al AT a través de una secuencia de sulfatación de pentasacárido específica contenida en el polímero de heparina:

GlcNAc / NS (6S) -GlcA-GlcNS (3S, 6S) -IdoA (2S) -GlcNS (6S)

El cambio conformacional en AT sobre la unión a heparina media su inhibición del factor Xa. Sin embargo, para la inhibición de la trombina, la trombina también debe unirse al polímero de heparina en un sitio próximo al pentasacárido. La densidad de carga altamente negativa de la heparina contribuye a su fuerte interacción electrostática con la trombina . [19] La formación de un complejo ternario entre AT, trombina y heparina da como resultado la inactivación de la trombina. Por esta razón, la actividad de la heparina contra la trombina depende del tamaño, y el complejo ternario requiere al menos 18 unidades de sacárido para una formación eficaz. [36] En contraste, la actividad del antifactor Xa a través de AT requiere solo el sitio de unión al pentasacárido.

Esta diferencia de tamaño ha llevado al desarrollo de heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y fondaparinux como anticoagulantes. Fondaparinux se dirige a la actividad anti-factor Xa en lugar de inhibir la actividad de la trombina, con el objetivo de facilitar una regulación más sutil de la coagulación y un índice terapéutico mejorado. Es un pentasacárido sintético, cuya estructura química es casi idéntica a la secuencia de pentasacárido de unión a AT que se puede encontrar dentro de la heparina polimérica y el sulfato de heparán .

Con HBPM y fondaparinux, se reduce el riesgo de osteoporosis y trombocitopenia inducida por heparina (TIH). La monitorización del tiempo de tromboplastina parcial activada tampoco es necesaria y no refleja el efecto anticoagulante, ya que el TTPA es insensible a las alteraciones del factor Xa.

Danaparoid , una mezcla de heparán sulfato, dermatán sulfato y condroitín sulfato se puede utilizar como anticoagulante en pacientes que han desarrollado HIT. Debido a que danaparoid no contiene heparina o fragmentos de heparina, se informa que la reactividad cruzada de danaparoid con anticuerpos inducidos por heparina es inferior al 10%. [37]

Los efectos de la heparina se miden en el laboratorio mediante el tiempo de tromboplastina parcial ( aPTT ), una de las medidas del tiempo que tarda el plasma sanguíneo en coagularse. El tiempo de tromboplastina parcial no debe confundirse con el tiempo de protrombina , o TP, que mide el tiempo de coagulación de la sangre a través de una vía diferente de la cascada de coagulación .

Administración [ editar ]

Vial de heparina para inyección subcutánea

La heparina se administra por vía parenteral porque no se absorbe en el intestino, debido a su alta carga negativa y su gran tamaño. Puede inyectarse por vía intravenosa o subcutánea (debajo de la piel); Se evitan las inyecciones intramusculares (en el músculo) debido a la posibilidad de que se formen hematomas . Debido a su corta vida media biológica de aproximadamente una hora, la heparina debe administrarse con frecuencia o como una infusión continua . La heparina no fraccionada tiene una vida media de aproximadamente una a dos horas después de la infusión, [38] mientras que la HBPM tiene una vida media de cuatro a cinco horas. [39]El uso de HBPM ha permitido la dosificación una vez al día, por lo que no requiere una infusión continua del fármaco. Si se requiere anticoagulación a largo plazo, la heparina a menudo se usa solo para comenzar la terapia de anticoagulación hasta que surta efecto un anticoagulante oral, por ejemplo, warfarina .

El American College of Chest Physicians publica pautas clínicas sobre la dosificación de heparina. [40]

Degradación natural o aclaramiento [ editar ]

La heparina no fraccionada tiene una vida media de aproximadamente una a dos horas después de la infusión, [38] mientras que la vida media de la heparina de bajo peso molecular es aproximadamente cuatro veces más larga. Las dosis más bajas de heparina tienen una vida media mucho más corta que las más grandes. La unión de la heparina a las células de los macrófagos es internalizada y despolimerizada por los macrófagos. También se une rápidamente a las células endoteliales , lo que impide la unión a la antitrombina que da lugar a una acción anticoagulante. Para dosis más altas de heparina, la unión de las células endoteliales estará saturada, de modo que la eliminación de la heparina del torrente sanguíneo por los riñones será un proceso más lento. [41]

Química [ editar ]

Estructura de la heparina [ editar ]

Modelo de bola y palo de heparina

La heparina nativa es un polímero con un peso molecular que varía de 3 a 30 kDa , aunque el peso molecular promedio de la mayoría de las preparaciones comerciales de heparina está en el rango de 12 a 15 kDa. [42] La heparina es un miembro de la familia de carbohidratos de los glicosaminoglicanos (que incluye la molécula estrechamente relacionada heparán sulfato ) y consiste en una unidad de disacárido repetida sulfatada de manera variable . [43] A continuación se muestran las principales unidades de disacáridos que se encuentran en la heparina. La unidad de disacárido más común está compuesta por un ácido idurónico 2-O-sulfatadoy glucosamina 6-O-sulfatada, N-sulfatada, IdoA (2S) -GlcNS (6S). Por ejemplo, esto constituye el 85% de las heparinas de pulmón de res y aproximadamente el 75% de las de la mucosa intestinal porcina. [44]

No se muestran a continuación los disacáridos raros que contienen una glucosamina 3-O-sulfatada (GlcNS (3S, 6S)) o un grupo amina libre (GlcNH 3 + ). En condiciones fisiológicas, los grupos éster y amida sulfato se desprotonan y atraen contraiones cargados positivamente para formar una sal de heparina. La heparina generalmente se administra en esta forma como anticoagulante.

  • GlcA-GlcNAc
  • GlcA-GlcNS
  • IdoA-GlcNS
  • IdoA (2S) -GlcNS
  • IdoA-GlcNS (6S)
  • IdoA (2S) -GlcNS (6S)

GlcA = β- D - ácido glucurónico , IdoA = α- L - ácido idurónico , IdoA (2S) = ácido 2- O -sulfo-α- L -idurónico, GlcNAc = 2-desoxi-2-acetamido-α- D - glucopiranosilo, GlcNS = 2-desoxi-2-sulfamido-α- D -glucopiranosilo, GlcNS (6S) = 2-desoxi-2-sulfamido-α- D -glucopiranosil-6- O -sulfato

Una unidad de heparina (la " unidad de Howell ") es una cantidad aproximadamente equivalente a 0,002 mg de heparina pura, que es la cantidad necesaria para mantener 1 ml de líquido sanguíneo de gato durante 24 horas a 0 ° C. [45]

Estructura tridimensional [ editar ]

La estructura tridimensional de la heparina es complicada porque el ácido idurónico puede estar presente en cualquiera de dos conformaciones de baja energía cuando se coloca internamente dentro de un oligosacárido. El equilibrio conformacional está influenciado por el estado de sulfatación de los azúcares glucosamínicos adyacentes. [46] Sin embargo, la estructura de la solución de un dodecasacárido de heparina compuesto únicamente por seis unidades repetidas GlcNS (6S) -IdoA (2S) se ha determinado utilizando una combinación de espectroscopía de RMN y técnicas de modelado molecular. [47] Se construyeron dos modelos, uno en el que todos los IdoA (2S) estaban en la conformación 2 S 0 ( A y B a continuación), y otro en el que están en el 1Conformación C 4 ( C y D a continuación). Sin embargo, ninguna evidencia sugiere que los cambios entre estas conformaciones ocurran de manera concertada. Estos modelos corresponden al código del banco de datos de proteínas 1HPN. [48]

Dos estructuras diferentes de heparina

En la imagen de arriba:

  • A = 1HPN (todos los residuos IdoA (2S) en conformación 2 S 0 ) Visor Jmol
  • B = modelo de llenado de espacio de radio de van der Waals de A
  • C = 1HPN (todos los residuos IdoA (2S) en la conformación 1 C 4 ) Visor Jmol
  • D = modelo de llenado de espacio de radio de van der Waals de C

En estos modelos, la heparina adopta una conformación helicoidal, cuya rotación coloca grupos de grupos sulfato a intervalos regulares de aproximadamente 17  angstroms (1,7  nm ) a cada lado del eje helicoidal.

Técnicas de despolimerización [ editar ]

Las técnicas de despolimerización química o enzimática o una combinación de ambas son la base de la gran mayoría de los análisis realizados sobre la estructura y función de la heparina y el heparán sulfato (HS).

Enzimático [ editar ]

Las enzimas utilizadas tradicionalmente para digerir la heparina o HS son producidas naturalmente por la bacteria del suelo Pedobacter heparinus (anteriormente llamada Flavobacterium heparinum ). [49] Esta bacteria es capaz de utilizar heparina o HS como su única fuente de carbono y nitrógeno. Para ello, produce una variedad de enzimas como liasas , glucuronidasas , sulfoesterasas y sulfamidasas . [50] Las liasas se han utilizado principalmente en estudios de heparina / HS. La bacteria produce tres liasas, heparinasas I ( EC 4.2.2.7 ), II (sin número EC asignado) y III ( EC 4.2.2.8) y cada uno tiene distintas especificidades de sustrato como se detalla a continuación. [51] [52]

Enzima heparinasaEspecificidad del sustrato
Heparinasa IGlcNS (± 6S) -IdoA (2S)
Heparinasa IIGlcNS / Ac (± 6S) -IdoA (± 2S)
GlcNS / Ac (± 6S) -GlcA
Heparinasa IIIGlcNS / Ac (± 6S) -GlcA / IdoA (con preferencia por GlcA)
UA (2S) -GlcNS (6S)

Las liasas escinden la heparina / HS mediante un mecanismo de eliminación beta . Esta acción genera un doble enlace insaturado entre C4 y C5 del residuo de uronato. [53] [54] El uronato insaturado C4-C5 se denomina ΔUA o UA. Es un cromóforo UV sensible (absorción máxima a 232 nm) y permite seguir la velocidad de una digestión enzimática, además de proporcionar un método conveniente para detectar los fragmentos producidos por digestión enzimática.

Química [ editar ]

El ácido nitroso se puede utilizar para despolimerizar químicamente la heparina / HS. El ácido nitroso se puede utilizar a un pH de 1,5 o a un pH más alto de 4. En ambas condiciones, el ácido nitroso efectúa la escisión desaminativa de la cadena. [55]

IdoA (2S) -aMan: la anhidromanosa se puede reducir a un anhidromanitol

Tanto a pH "alto" (4) como a "bajo" (1,5), se produce una escisión desaminativa entre GlcNS-GlcA y GlcNS-IdoA, aunque a un ritmo más lento a un pH más alto. La reacción de desaminación y, por lo tanto, la escisión de la cadena, es independiente de la O-sulfatación llevada por cualquiera de las unidades de monosacárido.

A pH bajo, la escisión desaminativa da como resultado la liberación de SO 4 inorgánico y la conversión de GlcNS en anhidromanosa (aMan). El tratamiento con ácido nitroso de pH bajo es un método excelente para distinguir los polisacáridos N-sulfatados como la heparina y el HS de los polisacridos no N-sulfatados como el sulfato de condroitina y el sulfato de dermatán , el sulfato de condroitina y el sulfato de dermatán que no son susceptibles a la escisión del ácido nitroso.

Detección en fluidos corporales [ editar ]

Los análisis de laboratorio clínicos actuales para la heparina se basan en una medición indirecta del efecto del fármaco, más que en una medida directa de su presencia química. Estos incluyen el tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) y la actividad del antifactor Xa. La muestra de elección suele ser plasma fresco no hemolizado de sangre que ha sido anticoagulada con citrato, fluoruro u oxalato. [56] [57]

Historia [ editar ]

La heparina fue descubierta por Jay McLean y William Henry Howell en 1916, aunque no entró en ensayos clínicos hasta 1935. [58] Originalmente se aisló de células hepáticas de perro , de ahí su nombre ( hepar o "ήπαρ" es griego para "hígado" ; hepar + -in ).

McLean era un estudiante de segundo año de medicina en la Universidad Johns Hopkins y estaba trabajando bajo la dirección de Howell investigando preparaciones procoagulantes, cuando aisló un anticoagulante fosfátido soluble en grasa en tejido hepático canino. [59] En 1918, Howell acuñó el término "heparina" para este tipo de anticoagulante liposoluble. A principios de la década de 1920, Howell aisló un anticoagulante polisacárido soluble en agua , al que también denominó "heparina", aunque era diferente de las preparaciones de fosfátidos descubiertas anteriormente. [60] [61] El trabajo de McLean como cirujano probablemente cambió el enfoque del grupo de Howell para buscar anticoagulantes, lo que finalmente condujo al descubrimiento de polisacáridos.

En la década de 1930, varios investigadores estaban investigando la heparina. Erik Jorpes del Karolinska Institutet publicó su investigación sobre la estructura de la heparina en 1935, [62] que hizo posible que la empresa sueca Vitrum AB lanzara el primer producto de heparina para uso intravenoso en 1936. Entre 1933 y 1936, Connaught Medical Research Laboratories, que entonces formaba parte de la Universidad de Toronto, perfeccionó una técnica para producir heparina segura y no tóxica que se podía administrar a los pacientes en una solución salina. Los primeros ensayos en humanos de la heparina comenzaron en mayo de 1935 y, en 1937, estaba claro que la heparina de Connaught era segura, fácilmente disponible y eficaz como anticoagulante sanguíneo. Antes de 1933, la heparina estaba disponible en pequeñas cantidades, era extremadamente cara y tóxica y, como consecuencia, no tenía ningún valor médico. [63]

Otras funciones [ editar ]

  • Los tubos de ensayo, Vacutainers y tubos capilares que utilizan la sal de litio de la heparina (heparina de litio) como anticoagulante suelen estar marcados con pegatinas verdes y tapas verdes. La heparina tiene la ventaja sobre el EDTA de no afectar los niveles de la mayoría de los iones . Sin embargo, los niveles de calcio ionizado pueden disminuir si la concentración de heparina en la muestra de sangre es demasiado alta. [64] Sin embargo, la heparina puede interferir con algunos inmunoensayos . Como generalmente se usa heparina de litio, los niveles de litio de una persona no se pueden obtener de estos tubos; para este fin, se utilizan vacutainer con superficie azul real (y superficie verde oscuro) que contienen heparina sódica .
  • Los oxigenadores de sangre recubiertos de heparina están disponibles para su uso en máquinas de circulación extracorpórea . Entre otras cosas, se cree que estos oxigenadores especializados mejoran la biocompatibilidad general y la homeostasis del huésped al proporcionar características similares a las del endotelio nativo.
  • Los sitios de unión del ADN en la ARN polimerasa pueden estar ocupados por heparina, evitando que la polimerasa se una al ADN promotor. Esta propiedad se explota en una variedad de ensayos biológicos moleculares.
  • Los procedimientos de diagnóstico comunes requieren la amplificación por PCR del ADN de un paciente, que se extrae fácilmente de los glóbulos blancos tratados con heparina. Esto plantea un problema potencial, ya que la heparina se puede extraer junto con el ADN y se ha descubierto que interfiere con la reacción de PCR a niveles tan bajos como 0,002 U en una mezcla de reacción de 50 μL. [sesenta y cinco]
  • La heparina se ha utilizado como resina cromatográfica , actuando como ligando de afinidad y como intercambiador de iones . [66] [67] [68] Su estructura polianiónica puede imitar ácidos nucleicos como el ADN y el ARN, lo que la hace útil para la purificación de proteínas de unión a ácidos nucleicos, incluidas las polimerasas de ADN y ARN y los factores de transcripción . [69] Afinidad específica de la heparina por VSV-G , [70] una glicoproteína de la envoltura viral que a menudo se usa para pseudotipificar vectores retrovirales y lentivirales. para terapia génica , permite su uso para la purificación posterior de vectores virales. [71] [72]

Sociedad y cultura [ editar ]

Recuerdos de contaminación [ editar ]

Teniendo en cuenta la fuente animal de heparina farmacéutica, el número de impurezas potenciales es relativamente grande en comparación con un agente terapéutico totalmente sintético. La gama de posibles contaminantes biológicos incluye virus, endotoxinas bacterianas, agentes de encefalopatía espongiforme transmisible (EET), lípidos, proteínas y ADN. Durante la preparación de heparina de calidad farmacéutica a partir de tejidos animales, se pueden introducir impurezas como disolventes, metales pesados ​​y cationes extraños. Sin embargo, los métodos empleados para minimizar la aparición y para identificar y / o eliminar estos contaminantes están bien establecidos y se enumeran en las directrices y farmacopeas. El principal desafío en el análisis de impurezas de heparina es la detección e identificación de impurezas relacionadas estructuralmente.La impureza más prevalente en la heparina es el dermatán sulfato (DS), también conocido como condroitín sulfato B. El componente básico del DS es un disacárido compuesto de N-acetil galactosamina (GalN) unida a 1,3 y un residuo de ácido urónico, conectado a través de enlaces 1,4 para formar el polímero. El DS se compone de tres posibles bloques de construcción de ácido urónico (GlcA, IdoA o IdoA2S) y cuatro posibles hexosamina (GalNAc, Gal-NAc4S, GalNAc6S o GalNAc4S6S). La presencia de ácido idurónico en el DS lo distingue del sulfato de crondroitina A y C y lo compara con la heparina y el HS. El DS tiene una densidad de carga negativa más baja en general en comparación con la heparina. Un contaminante natural común, el DS está presente en niveles de 1 a 7% en el API de heparina, pero no tiene actividad biológica comprobada que influya en el efecto anticoagulante de la heparina.El bloque de construcción de DS es un disacárido compuesto de N-acetil galactosamina (GalN) unida en 1,3 y un residuo de ácido urónico, conectados a través de enlaces 1,4 para formar el polímero. El DS se compone de tres posibles bloques de construcción de ácido urónico (GlcA, IdoA o IdoA2S) y cuatro posibles hexosamina (GalNAc, Gal-NAc4S, GalNAc6S o GalNAc4S6S). La presencia de ácido idurónico en el DS lo distingue del sulfato de crondroitina A y C y lo compara con la heparina y el HS. El DS tiene una densidad de carga negativa más baja en general en comparación con la heparina. Un contaminante natural común, el DS está presente en niveles de 1 a 7% en el API de heparina, pero no tiene actividad biológica comprobada que influya en el efecto anticoagulante de la heparina.El bloque de construcción de DS es un disacárido compuesto de N-acetil galactosamina (GalN) unida en 1,3 y un residuo de ácido urónico, conectados a través de enlaces 1,4 para formar el polímero. El DS se compone de tres posibles bloques de construcción de ácido urónico (GlcA, IdoA o IdoA2S) y cuatro posibles hexosamina (GalNAc, Gal-NAc4S, GalNAc6S o GalNAc4S6S). La presencia de ácido idurónico en el DS lo distingue del sulfato de crondroitina A y C y lo compara con la heparina y el HS. El DS tiene una densidad de carga negativa más baja en general en comparación con la heparina. Un contaminante natural común, el DS está presente en niveles de 1 a 7% en el API de heparina, pero no tiene actividad biológica comprobada que influya en el efecto anticoagulante de la heparina.El DS se compone de tres posibles bloques de construcción de ácido urónico (GlcA, IdoA o IdoA2S) y cuatro posibles hexosamina (GalNAc, Gal-NAc4S, GalNAc6S o GalNAc4S6S). La presencia de ácido idurónico en el DS lo distingue del sulfato de crondroitina A y C y lo compara con la heparina y el HS. El DS tiene una densidad de carga negativa más baja en general en comparación con la heparina. Un contaminante natural común, el DS está presente en niveles de 1 a 7% en el API de heparina, pero no tiene actividad biológica comprobada que influya en el efecto anticoagulante de la heparina.El DS se compone de tres posibles bloques de construcción de ácido urónico (GlcA, IdoA o IdoA2S) y cuatro posibles hexosamina (GalNAc, Gal-NAc4S, GalNAc6S o GalNAc4S6S). La presencia de ácido idurónico en el DS lo distingue del sulfato de crondroitina A y C y lo compara con la heparina y el HS. El DS tiene una densidad de carga negativa más baja en general en comparación con la heparina. Un contaminante natural común, el DS está presente en niveles de 1 a 7% en el API de heparina, pero no tiene actividad biológica comprobada que influya en el efecto anticoagulante de la heparina.Un contaminante natural común, el DS está presente en niveles de 1 a 7% en el API de heparina, pero no tiene actividad biológica comprobada que influya en el efecto anticoagulante de la heparina.Un contaminante natural común, el DS está presente en niveles de 1 a 7% en el API de heparina, pero no tiene actividad biológica comprobada que influya en el efecto anticoagulante de la heparina.[73]

En diciembre de 2007, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) retiró un envío de heparina debido al crecimiento bacteriano ( Serratia marcescens ) en varias jeringas sin abrir de este producto. S. marcescens puede provocar lesiones potencialmente mortales y / o la muerte. [74]

Retirada del mercado en 2008 debido a la adulteración de drogas en China [ editar ]

Artículo principal: Adulteración de heparina china en 2008

En marzo de 2008, la FDA anunció importantes retiradas del mercado de heparina debido a la contaminación de las existencias de heparina cruda importadas de China. [75] [76] Según la FDA, la heparina adulterada mató a casi 80 personas en los Estados Unidos. [77] El adulterante fue identificado como un derivado "sobre-sulfatado" del sulfato de condroitina , un popular suplemento derivado de mariscos que se usa a menudo para la artritis , que estaba destinado a sustituir la heparina real en las pruebas de potencia. [78]

Según el New York Times: "Los problemas con la heparina informados a la agencia incluyen dificultad para respirar, náuseas, vómitos, sudoración excesiva y presión arterial en rápida caída que en algunos casos llevaron a un shock potencialmente mortal".

Uso en homicidio [ editar ]

En 2006, Petr Zelenka , un enfermero de la República Checa , administró deliberadamente grandes dosis a los pacientes, mató a siete e intentó matar a otros diez. [79]

Problemas de sobredosis [ editar ]

En 2007, una enfermera del Centro Médico Cedars-Sinai les dio por error a los gemelos de 12 días del actor Dennis Quaid una dosis de heparina 1000 veces superior a la recomendada para bebés. [80] La sobredosis supuestamente se debió a que el etiquetado y el diseño de las versiones para adultos y para bebés del producto eran similares. Posteriormente, la familia Quaid demandó al fabricante, Baxter Healthcare Corp. , [81] [82] y llegó a un acuerdo con el hospital por $ 750.000. [83] Antes del accidente de Quaid, seis bebés recién nacidos en el Methodist Hospital en Indianápolis, Indiana, recibieron una sobredosis. Tres de los bebés murieron después del error. [84]

En julio de 2008, otro par de gemelos nacidos en el Christus Spohn Hospital South, en Corpus Christi, Texas , murió después de una sobredosis de la droga administrada accidentalmente. La sobredosis se debió a un error de mezcla en la farmacia del hospital y no estuvo relacionada con el empaque o etiquetado del producto. [85] En julio de 2008 , se estaba investigando la causa exacta de la muerte de los gemelos. [86] [87]

En marzo de 2010, un paciente de dos años de Texas trasplantado recibió una dosis letal de heparina en el Centro Médico de la Universidad de Nebraska. Las circunstancias exactas que rodearon su muerte aún están bajo investigación. [88]

Producción [ editar ]

La heparina de grado farmacéutico se deriva de los tejidos de las mucosas de animales de carne sacrificados , como los intestinos porcinos (porcinos) o los pulmones de bovinos (bovinos). [89] Se realizaron avances para producir heparina sintéticamente en 2003 y 2008. [90] En 2011, se informó sobre un proceso quimioenzimático de síntesis de heparinas de bajo peso molecular a partir de disacáridos simples. [91]

Investigación [ editar ]

Como se detalla en la siguiente tabla, el potencial es grande para el desarrollo de estructuras similares a la heparina como fármacos para tratar una amplia gama de enfermedades , además de su uso actual como anticoagulantes. [92] [93]

Estados patológicos sensibles a la heparinaEfecto de la heparina en modelos experimentalesEstado clínico
Síndrome de inmunodeficiencia adquiridaReduce la capacidad de los virus de inmunodeficiencia humana tipos 1 y 2 para adsorberse en células T4 cultivadas. [94]-
Síndrome de dificultad respiratoria del adultoReduce la activación y acumulación de células en las vías respiratorias, neutraliza mediadores y productos de células citotóxicas y mejora la función pulmonar en modelos animales.Ensayos clínicos controlados
Encefalomielitis alérgicaEfectivo en modelos animales-
Rinitis alérgicaEfectos como para el síndrome de dificultad respiratoria del adulto, aunque no se ha probado ningún modelo nasal específicoEnsayo clínico controlado
ArtritisInhibe la acumulación de células, la destrucción del colágeno y la angiogénesis.Informe anecdótico
AsmaSin embargo, en cuanto al síndrome de dificultad respiratoria del adulto, también se ha demostrado que mejora la función pulmonar en modelos experimentales.Ensayos clínicos controlados
CáncerInhibe el crecimiento tumoral , la metástasis y la angiogénesis, y aumenta el tiempo de supervivencia en modelos animales.Varios informes anecdóticos
Reacciones de hipersensibilidad de tipo retardadoEfectivo en modelos animales-
Enfermedad inflamatoria intestinalInhibe el transporte de células inflamatorias en general, no se ha probado ningún modelo específicoEnsayos clínicos controlados
Cistitis intersticialEfectivo en un modelo experimental humano de cistitis intersticialMolécula relacionada que ahora se usa clínicamente
Rechazo de trasplantesProlonga la supervivencia del aloinjerto en modelos animales-
- indica que no hay información disponible

Como resultado del efecto de la heparina sobre una variedad tan amplia de estados patológicos, se están desarrollando varios fármacos cuyas estructuras moleculares son idénticas o similares a las que se encuentran dentro de partes de la cadena polimérica de heparina. [92]

Molécula de fármacoEfecto de un nuevo fármaco en comparación con la heparinaActividades biologicas
Tetrasacárido de heparinaNo anticoagulante, no inmunogénico, activo por vía oralAnti alergico
Polisulfato de pentosanoDerivado de plantas, poca actividad anticoagulante, antiinflamatorio, activo por vía oralAntiinflamatorio, antiadhesivo, antimetastásico
Sulfato de fosfomannopentanosaPotente inhibidor de la actividad heparanasaAntimetastásico, antiangiogénico, antiinflamatorio
Heparina selectivamente O-desulfatada químicamenteCarece de actividad anticoagulanteAntiinflamatorio, antialérgico, antiadhesivo

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Lectura adicional [ editar ]

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  • Mulloy B, Hogwood J, Gray E, Lever R, Page CP (enero de 2016). "Farmacología de la heparina y fármacos relacionados" . Revisiones farmacológicas . 68 (1): 76-141. doi : 10.1124 / pr.115.011247 . PMID  26672027 .

Enlaces externos [ editar ]

  • Historia de la heparina
  • "Heparina" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.