El carcinoma hepatocelular ( CHC ) es el tipo más común de cáncer de hígado primario en adultos y actualmente es la causa más común de muerte en personas con cirrosis . [1]
Carcinoma hepatocelular | |
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Otros nombres | Hepatoma |
Carcinoma hepatocelular en un individuo con hepatitis C positivo. Espécimen de autopsia . | |
Especialidad | Oncología |
Ocurre en el contexto de una inflamación crónica del hígado y está más estrechamente relacionada con la infección por hepatitis viral crónica ( hepatitis B o C ) o la exposición a toxinas como el alcohol , las aflatoxinas o los alcaloides de pirrolizidina . Ciertas enfermedades, como la hemocromatosis y la deficiencia de alfa 1-antitripsina , aumentan notablemente el riesgo de desarrollar CHC. El síndrome metabólico y la EHNA también se reconocen cada vez más como factores de riesgo de CHC. [2]
Al igual que con cualquier cáncer, el tratamiento y el pronóstico del CHC varían según las características específicas de la histología del tumor, el tamaño, la extensión del cáncer y la salud general.
La gran mayoría de CHC ocurre en Asia y África subsahariana , en países donde la infección por hepatitis B es endémica y muchos están infectados desde el nacimiento. La incidencia de CHC en los Estados Unidos y otros países en desarrollo está aumentando debido al aumento de las infecciones por el virus de la hepatitis C. Es más común en hombres que en mujeres por razones desconocidas. [2]
Signos y síntomas
La mayoría de los casos de CHC ocurren en personas que ya tienen signos y síntomas de enfermedad hepática crónica. Pueden presentarse con un empeoramiento de los síntomas o pueden no presentar síntomas en el momento de la detección del cáncer. El CHC puede presentarse con síntomas inespecíficos como dolor abdominal , náuseas , vómitos o sensación de cansancio . [3] Algunos síntomas que están más asociados con la enfermedad hepática incluyen piel amarilla (también llamada ictericia), hinchazón abdominal debido a líquido en la cavidad abdominal , fácil formación de moretones por anomalías en la coagulación de la sangre , pérdida de apetito , pérdida de peso involuntaria, dolor abdominal , náuseas , vómitos o cansancio . [3]
Factores de riesgo
Debido a que el CHC se presenta principalmente en personas con cirrosis hepática , los factores de riesgo generalmente incluyen factores que causan enfermedad hepática crónica que pueden conducir a la cirrosis. Aún así, ciertos factores de riesgo están mucho más asociados con el CHC que otros. Por ejemplo, si bien se estima que el consumo excesivo de alcohol causa 60 a 70% de la cirrosis, la gran mayoría de los CHC ocurren en cirrosis atribuida a hepatitis viral (aunque puede haber superposición). [4] Los factores de riesgo reconocidos incluyen:
- Hepatitis viral crónica (causa estimada del 80% de los casos a nivel mundial)
- Hepatitis B crónica (alrededor del 50% de los casos)
- Hepatitis C crónica (alrededor del 25% de los casos) [5]
- Toxinas:
- Trastorno por consumo de alcohol : la causa más común de cirrosis [4]
- Aflatoxina
- Estado de sobrecarga de hierro ( hemocromatosis )
- Alcaloides de pirrolizidina
- Metabólico:
- Esteatohepatitis no alcohólica : hasta un 20% progresa a cirrosis [6]
- Diabetes tipo 2 (probablemente ayudada por la obesidad) [7]
- Trastornos congénitos:
- Deficiencia de alfa 1-antitripsina
- Enfermedad de Wilson (controvertida; aunque algunos teorizan que el riesgo aumenta, [8] los estudios de casos son raros [9] y sugieren lo contrario, donde la enfermedad de Wilson en realidad puede conferir protección [10] )
- La hemofilia , aunque estadísticamente asociada con un mayor riesgo de CHC, [11] se debe a una infección por hepatitis viral crónica coincidente relacionada con transfusiones de sangre repetidas a lo largo de la vida. [12]
La importancia de estos factores de riesgo varía a nivel mundial. En regiones donde la infección por hepatitis B es endémica, como el sureste de China, esta es la causa predominante. [13] En poblaciones en gran parte protegidas por la vacunación contra la hepatitis B, como los Estados Unidos, el HCC se relaciona con mayor frecuencia con causas de cirrosis como la hepatitis C crónica, la obesidad y el consumo excesivo de alcohol. [ cita requerida ]
Ciertos tumores hepáticos benignos, como el adenoma hepatocelular , a veces pueden asociarse con CHC maligno coexistente. La evidencia es limitada sobre la verdadera incidencia de malignidad asociada con adenomas benignos; sin embargo, se considera que el tamaño del adenoma hepático corresponde al riesgo de malignidad, por lo que los tumores más grandes pueden extirparse quirúrgicamente. Ciertos subtipos de adenoma, en particular aquellos con mutación de activación de β-catenina, se asocian particularmente con un mayor riesgo de HCC. [ cita requerida ]
La enfermedad hepática crónica es rara en niños y adolescentes; sin embargo, los trastornos hepáticos congénitos están asociados con una mayor probabilidad de desarrollar CHC. [14] Específicamente, los niños con atresia biliar , colestasis infantil , enfermedades por almacenamiento de glucógeno y otras enfermedades cirróticas del hígado están predispuestos a desarrollar CHC en la infancia. [ cita requerida ]
Los adultos jóvenes afectados por la variante fibrolamelar rara del carcinoma hepatocelular pueden no tener ninguno de los factores de riesgo típicos, es decir, cirrosis y hepatitis. [ cita requerida ]
Diabetes mellitus
El riesgo de carcinoma hepatocelular en los diabéticos tipo 2 es mayor (de 2,5 [7] a 7,1 [15] veces el riesgo de los no diabéticos) según la duración de la diabetes y el protocolo de tratamiento. Un presunto contribuyente a este mayor riesgo es la concentración de insulina circulante, de modo que los diabéticos con un control deficiente de la insulina o en tratamientos que elevan su producción de insulina (ambos estados que contribuyen a una mayor concentración de insulina circulante) muestran un riesgo mucho mayor de carcinoma hepatocelular que los diabéticos en tratamientos que Reducir la concentración de insulina circulante. [7] [15] [16] [17] En esta nota, algunos diabéticos que se involucran en un estricto control de la insulina (evitando que se eleve) muestran niveles de riesgo lo suficientemente bajos como para ser indistinguibles de la población general. [15] [16] Por lo tanto, este fenómeno no está aislado en la diabetes mellitus tipo 2, ya que también se encuentra una regulación deficiente de la insulina en otras afecciones como el síndrome metabólico (específicamente, cuando hay evidencia de enfermedad del hígado graso no alcohólico o NAFLD ) y nuevamente evidencia de mayor riesgo también existe aquí. [18] [19] Si bien hay afirmaciones de que quienes abusan de los esteroides anabólicos tienen un mayor riesgo [20] (se teoriza que se debe a la insulina y la exacerbación del IGF [21] [22] ), la única evidencia que se ha confirmado es que los esteroides anabólicos los usuarios tienen más probabilidades de que los adenomas hepatocelulares benignos se transformen en el carcinoma hepatocelular más peligroso. [23] [24]
Patogénesis
El carcinoma hepatocelular, como cualquier otro cáncer, se desarrolla cuando las alteraciones epigenéticas y las mutaciones que afectan la maquinaria celular hacen que la célula se replique a una velocidad mayor y / o provoquen que la célula evite la apoptosis . [25]
En particular, las infecciones crónicas de hepatitis B y / o C pueden ayudar al desarrollo del carcinoma hepatocelular al hacer repetidamente que el propio sistema inmunológico del cuerpo ataque las células del hígado , algunas de las cuales están infectadas por el virus, otras simplemente como espectadores. [26] Las células inflamatorias del sistema inmunitario activado liberan radicales libres, como especies reactivas de oxígeno y especies reactivas de óxido nítrico , que a su vez pueden causar daño al ADN y provocar mutaciones genéticas cancerígenas . [27] Las especies reactivas de oxígeno también causan alteraciones epigenéticas en los sitios de reparación del ADN. [28]
Si bien este ciclo constante de daño seguido de reparación puede conducir a errores durante la reparación, que a su vez conducen a la carcinogénesis, esta hipótesis es más aplicable, en la actualidad, a la hepatitis C. La hepatitis C crónica causa HCC a través de la etapa de cirrosis. En la hepatitis B crónica, sin embargo, la integración del genoma viral en las células infectadas puede inducir directamente a un hígado no cirrótico a desarrollar CHC. Alternativamente, el consumo repetido de grandes cantidades de etanol puede tener un efecto similar. La toxina aflatoxina de ciertas especies de hongos Aspergillus es un carcinógeno y ayuda a la carcinogénesis del cáncer hepatocelular al acumularse en el hígado. La alta prevalencia combinada de tasas de aflatoxinas y hepatitis B en entornos como China y África occidental ha dado lugar a tasas relativamente altas de carcinoma hepatocelular en estas regiones. Otras hepatitis virales, como la hepatitis A, no tienen potencial para convertirse en una infección crónica, por lo que no están relacionadas con el CHC. [ cita requerida ]
Diagnóstico
Los métodos de diagnóstico en el CHC han evolucionado con la mejora de las imágenes médicas. La evaluación tanto de pacientes asintomáticos como de aquellos con síntomas de enfermedad hepática implica análisis de sangre y evaluación por imágenes. Aunque históricamente se requería una biopsia del tumor para probar el diagnóstico, los hallazgos de imágenes (especialmente MRI) pueden ser lo suficientemente concluyentes como para obviar la confirmación histopatológica . [ cita requerida ]
Poner en pantalla
El CHC permanece asociado con una alta tasa de mortalidad, en parte relacionada con el diagnóstico inicial, comúnmente en una etapa avanzada de la enfermedad. Al igual que con otros cánceres, los resultados mejoran significativamente si el tratamiento se inicia antes en el proceso de la enfermedad. Debido a que la gran mayoría de CHC ocurre en personas con ciertas enfermedades hepáticas crónicas, especialmente aquellas con cirrosis, la detección del hígado se recomienda comúnmente en esta población. Las pautas de detección específicas continúan evolucionando con el tiempo a medida que se dispone de evidencia de su impacto clínico. En los Estados Unidos, las pautas más comúnmente observadas son las publicadas por la Asociación Estadounidense para el Estudio de Enfermedades Hepáticas , que recomienda la detección de personas con cirrosis con ultrasonido cada 6 meses, con o sin medición de los niveles en sangre del marcador tumoral alfa-fetoproteína ( AFP). [29] Los niveles elevados de AFP se relacionan con la enfermedad activa por CHC, aunque no son consistentemente confiables. A niveles> 20, la sensibilidad es del 41 al 65% y la especificidad es del 80 al 94%. Sin embargo, a niveles> 200 la sensibilidad es 31, la especificidad es del 99%. [30]
En la ecografía, el CHC suele aparecer como una pequeña lesión hipoecoica con márgenes mal definidos y ecos internos irregulares y gruesos. Cuando el tumor crece, a veces puede parecer heterogéneo con fibrosis, cambios grasos y calcificaciones. Esta heterogeneidad puede parecerse a la cirrosis y al parénquima hepático circundante. Una revisión sistemática encontró que la sensibilidad era del 60% (IC del 95%: 44–76%) y la especificidad era del 97% (IC del 95%: 95–98%) en comparación con el examen patológico de un hígado explantado o resecado como estándar de referencia. La sensibilidad aumenta al 79% con la correlación AFP. [31]
Sigue habiendo controversia sobre los protocolos de detección más eficaces. Por ejemplo, aunque algunos datos respaldan la disminución de la mortalidad relacionada con la detección en personas con infección por hepatitis B, señala la AASLD. "No hay ensayos aleatorios [para el cribado] en poblaciones occidentales con cirrosis secundaria a hepatitis C crónica o enfermedad del hígado graso y, por lo tanto, existe cierta controversia en torno a si la vigilancia realmente conduce a una reducción de la mortalidad en esta población de pacientes con cirrosis". [29]
Personas de mayor riesgo
En una persona donde existe una mayor sospecha de CHC, como una persona con síntomas o análisis de sangre anormales (es decir, niveles de alfa-fetoproteína y des-gamma carboxiprotrombina ), [32] la evaluación requiere imágenes del hígado mediante tomografías computarizadas o resonancias magnéticas. De manera óptima, estas exploraciones se realizan con contraste intravenoso en múltiples fases de perfusión hepática para mejorar la detección y clasificación precisa de cualquier lesión hepática por parte del radiólogo interpretador . Debido al patrón de flujo sanguíneo característico de los tumores de CHC, un patrón de perfusión específico de cualquier lesión hepática detectada puede detectar de manera concluyente un tumor de CHC. Alternativamente, la exploración puede detectar una lesión indeterminada y se puede realizar una evaluación adicional obteniendo una muestra física de la lesión. [ cita requerida ]
Imagen
Se pueden usar ultrasonido, tomografía computarizada y resonancia magnética para evaluar el hígado en busca de HCC. En CT y MRI, HCC puede tener tres patrones distintos de crecimiento:
- Un solo tumor grande
- Múltiples tumores
- Tumor mal definido con patrón de crecimiento infiltrativo
Una revisión sistemática del diagnóstico por TC encontró que la sensibilidad era del 68% (IC del 95%: 55-80%) y la especificidad era del 93% (IC del 95%: 89-96%) en comparación con el examen patológico de un hígado explantado o resecado como estándar de referencia. . Con la TC helicoidal de triple fase, la sensibilidad fue del 90% o más, pero estos datos no se han confirmado con estudios de autopsia. [31]
Sin embargo, la resonancia magnética tiene la ventaja de proporcionar imágenes de alta resolución del hígado sin radiación ionizante. El HCC aparece como un patrón de alta intensidad en las imágenes ponderadas en T2 y un patrón de baja intensidad en las imágenes ponderadas en T1. La ventaja de la RM es que ha mejorado la sensibilidad y la especificidad en comparación con la ecografía y la TC en pacientes cirróticos en los que puede resultar difícil diferenciar el CHC de los nódulos regenerativos. Una revisión sistemática encontró que la sensibilidad era del 81% (IC del 95%: 70–91%) y la especificidad era del 85% (IC del 95%: 77–93%) en comparación con el examen patológico de un hígado explantado o resecado como estándar de referencia. [31] La sensibilidad aumenta aún más si se combinan las imágenes con contraste de gadolinio y las ponderadas por difusión.
La resonancia magnética es más sensible y específica que la tomografía computarizada. [33]
El sistema de informes y datos de imágenes hepáticas (LI-RADS) es un sistema de clasificación para el informe de lesiones hepáticas detectadas en CT y MRI. Los radiólogos utilizan este sistema estandarizado para informar sobre lesiones sospechosas y proporcionar una probabilidad estimada de malignidad. Las categorías van de LI-RADS (LR) 1 a 5, en orden de preocupación por cáncer. [34] No se necesita una biopsia para confirmar el diagnóstico de CHC si se cumplen ciertos criterios de diagnóstico por imágenes. [ cita requerida ]
Patología
Macroscópicamente, el cáncer de hígado aparece como un tumor nodular o infiltrativo. El tipo nodular puede ser solitario (masa grande) o múltiple (cuando se desarrolla como una complicación de la cirrosis). Los nódulos tumorales son redondos a ovalados, grises o verdes (si el tumor produce bilis), bien circunscritos pero no encapsulados. El tipo difuso está mal circunscrito e infiltra las venas porta o las venas hepáticas (raramente). [ cita requerida ]
Microscópicamente, los cuatro tipos (patrones) arquitectónicos y citológicos de carcinoma hepatocelular son: fibrolamelar , pseudoglandular ( adenoide ), pleomórfico (células gigantes) y células claras. En formas bien diferenciadas, las células tumorales se parecen a los hepatocitos, forman trabéculas, cordones y nidos y pueden contener pigmento biliar en el citoplasma. En formas poco diferenciadas, las células epiteliales malignas son discohesivas, pleomórficas , anaplásicas y gigantes. El tumor tiene escaso estroma y necrosis central por la mala vascularización. [35] También se describió una quinta forma, el linfoepitelioma como el carcinoma hepatocelular. [36] [37]
HCC bien diferenciado
HCC moderadamente diferenciado.
HCC pobremente diferenciado
Puesta en escena
Sistema de estadificación BCLC
El pronóstico del CHC se ve afectado por la estadificación del tumor y la función del hígado debido a los efectos de la cirrosis hepática. [38]
Se encuentran disponibles varias clasificaciones de estadificación para el HCC; Sin embargo, debido a la naturaleza única del carcinoma para abarcar por completo todas las características que afectan la categorización del CHC, un sistema de clasificación debe incorporar el tamaño y el número del tumor, la presencia de invasión vascular y diseminación extrahepática, la función hepática (niveles de bilirrubina sérica y albúmina, presencia de ascitis e hipertensión portal) y estado general de salud del paciente (definido por la clasificación ECOG y la presencia de síntomas). [38]
De todos los sistemas de clasificación por etapas disponibles, la clasificación por etapas del cáncer de hígado de la Clínica Barcelona engloba todas las características anteriores. Esta clasificación por etapas se puede utilizar para seleccionar personas para el tratamiento. [39]
Etapa | Descripción | Clase Child-Pugh | Estado funcional ECOG |
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0 (etapa muy temprana) | Nódulo único, <3 cm | A | 0 |
A (etapa temprana) | 1-3 nódulos, todos <3 cm | A o B | |
B (etapa intermedia) | Tumor multinodular | ||
C (etapa avanzada) | Invasión portal y diseminación extrahepática | 1 o 2 | |
D (etapa terminal) | Daño hepático severo | C | 3 o 4 |
Las características importantes que guían el tratamiento incluyen:
- Talla
- spread ( etapa )
- afectación de los vasos hepáticos
- presencia de una cápsula tumoral
- presencia de metástasis extrahepáticas
- presencia de nódulos hijas
- vascularidad del tumor
La resonancia magnética es el mejor método de imágenes para detectar la presencia de una cápsula tumoral.
Los sitios más comunes de metástasis son el pulmón, los ganglios linfáticos abdominales y los huesos. [43]
Prevención
Dado que la hepatitis B y C son algunas de las principales causas del carcinoma hepatocelular, la prevención de la infección es clave para luego prevenir el CHC. Por lo tanto, la vacunación infantil contra la hepatitis B puede reducir el riesgo de cáncer de hígado en el futuro. [44] En el caso de pacientes con cirrosis, se debe evitar el consumo de alcohol. Además, la detección de hemocromatosis puede ser beneficiosa para algunos pacientes. [45] No está claro si la detección de CHC en pacientes con enfermedad hepática crónica mejora los resultados. [46]
Tratamiento
El tratamiento del carcinoma hepatocelular varía según la etapa de la enfermedad, la probabilidad de que una persona tolere la cirugía y la disponibilidad de trasplante de hígado:
- Intención curativa: para una enfermedad limitada, cuando el cáncer se limita a una o más áreas dentro del hígado, la extirpación quirúrgica de las células malignas puede ser curativa. Esto se puede lograr mediante la resección de la parte afectada del hígado (hepatectomía parcial) o, en algunos casos, mediante un trasplante hepático ortotópico de todo el órgano.
- Intención "puente": para una enfermedad limitada que califica para un posible trasplante de hígado, la persona puede someterse a un tratamiento dirigido de parte o de la totalidad del tumor conocido mientras espera que esté disponible un órgano de un donante. [47]
- Intención de "reducción de la etapa": para una enfermedad moderadamente avanzada que no se ha extendido más allá del hígado, pero está demasiado avanzada para calificar para un tratamiento curativo. La persona puede ser tratada con terapias dirigidas para reducir el tamaño o la cantidad de tumores activos, con el objetivo de volver a calificar para un trasplante de hígado después de este tratamiento. [47]
- Intención paliativa: para enfermedades más avanzadas, incluida la propagación del cáncer más allá del hígado o en personas que no toleren la cirugía, tratamiento destinado a disminuir los síntomas de la enfermedad y maximizar la duración de la supervivencia.
La terapia locorregional (también denominada terapia dirigida al hígado) se refiere a cualquiera de varias técnicas de tratamiento mínimamente invasivas para apuntar focalmente al CHC dentro del hígado. Estos procedimientos son alternativas a la cirugía y se pueden considerar en combinación con otras estrategias, como un trasplante de hígado posterior. [48] Generalmente, estos procedimientos de tratamiento los realizan radiólogos o cirujanos intervencionistas , en coordinación con un oncólogo médico. La terapia locorregional puede referirse a terapias percutáneas (por ejemplo, crioablación) o terapias basadas en catéteres arteriales (quimioembolización o radioembolización). [ cita requerida ]
Resección quirúrgica
La extirpación quirúrgica del tumor se asocia con un mejor pronóstico del cáncer, pero solo 5 a 15% de los pacientes son aptos para la resección quirúrgica debido a la extensión de la enfermedad o la función hepática deficiente. [49] La cirugía solo se considera si todo el tumor se puede extirpar de manera segura mientras se conserva suficiente hígado funcional para mantener la fisiología normal. Por lo tanto, la evaluación por imágenes preoperatorias es fundamental para determinar tanto la extensión del CHC como para estimar la cantidad de hígado residual que queda después de la cirugía. Para mantener la función hepática, el volumen hepático residual debe exceder el 25% del volumen hepático total en un hígado no cirrótico, más del 40% en un hígado cirrótico. [50] La cirugía en hígados enfermos o cirróticos generalmente se asocia con una mayor morbilidad y mortalidad. La tasa general de recurrencia después de la resección es del 50 al 60%. La puntuación de recurrencia del cáncer de hígado de Singapur se puede utilizar para estimar el riesgo de recurrencia después de la cirugía. [51]
Trasplante de hígado
El trasplante de hígado , que reemplaza el hígado enfermo por uno de cadáver o de un donante vivo, desempeña un papel cada vez más importante en el tratamiento del CHC. Aunque los resultados después del trasplante de hígado fueron inicialmente deficientes (20% -36% de tasa de supervivencia [ cita médica necesaria ] ), los resultados han mejorado significativamente con la mejora de las técnicas quirúrgicas y la adopción de los criterios de Milán en los centros de trasplantes de EE. UU. Los criterios de Shanghai ampliados en China han dado como resultado tasas de supervivencia general y libre de enfermedad similares a las logradas con los criterios de Milán. [52] Los estudios de finales de la década de 2000 obtuvieron tasas de supervivencia más altas que oscilan entre el 67 y el 91%. [53]
Los riesgos del trasplante de hígado se extienden más allá del riesgo del procedimiento en sí. La medicación inmunosupresora que se requiere después de la cirugía para prevenir el rechazo del hígado del donante también afecta la capacidad natural del cuerpo para combatir las células disfuncionales. Si el tumor se diseminó sin ser detectado fuera del hígado antes del trasplante, el medicamento aumenta efectivamente la tasa de progresión de la enfermedad y disminuye la supervivencia. Teniendo esto en cuenta, el trasplante de hígado "puede ser un enfoque curativo para pacientes con CHC avanzado sin metástasis extrahepáticas". [54] De hecho, entre los pacientes con cirrosis compensada, el trasplante no se asocia con una mejor supervivencia en comparación con la hepatectomía, sino que es significativamente más costoso. [55] La selección de pacientes se considera una clave importante para el éxito. [56]
Ablación
- La ablación por radiofrecuencia (RFA) utiliza ondas de radio de alta frecuencia para destruir el tumor mediante calentamiento local. Los electrodos se insertan en el tumor hepático bajo guía de imágenes de ultrasonido mediante un abordaje quirúrgico percutáneo, laparoscópico o abierto. Es adecuado para tumores pequeños (<5 cm). La ARF tiene los mejores resultados en pacientes con un tumor solitario de menos de 4 cm. [57] Dado que es un tratamiento local y tiene un efecto mínimo sobre el tejido sano normal, se puede repetir varias veces. La supervivencia es mejor para aquellos con tumores más pequeños. En un estudio, en una serie de 302 pacientes, las tasas de supervivencia a tres años para lesiones> 5 cm, 2,1 a 5 cm y ≤2 cm fueron 59, 74 y 91%, respectivamente. [58] Un gran ensayo aleatorizado que comparó la resección quirúrgica y la ARF para el CHC pequeño mostró una supervivencia similar a los cuatro años y menos morbilidades para los pacientes tratados con ARF. [59]
- La crioablación es una técnica que se utiliza para destruir tejido utilizando temperatura fría. El tumor no se extirpa y el cuerpo deja que el cuerpo lo reabsorba. Los resultados iniciales en pacientes adecuadamente seleccionados con tumores hepáticos irresecables son equivalentes a los de la resección. La criocirugía implica la colocación de una sonda de acero inoxidable en el centro del tumor. El nitrógeno líquido circula por el extremo de este dispositivo. El tumor y un margen de media pulgada de hígado normal se congelan a -190 ° C durante 15 minutos, lo que es letal para todos los tejidos. El área se descongela durante 10 minutos y luego se vuelve a congelar a -190 ° C durante otros 15 minutos. Una vez que el tumor se ha descongelado, se retira la sonda, se controla el sangrado y se completa el procedimiento. El paciente pasa la primera noche posoperatoria en la unidad de cuidados intensivos y, por lo general, es dado de alta en tres a cinco días. La selección adecuada de pacientes y la atención a los detalles al realizar el procedimiento crioquirúrgico son obligatorias para lograr buenos resultados y resultados. Con frecuencia, la criocirugía se usa junto con la resección del hígado, ya que algunos de los tumores se extirpan mientras que otros se tratan con criocirugía. [ cita requerida ]
- La inyección percutánea de etanol se tolera bien, con un RR alto en tumores solitarios pequeños (<3 cm); en 2005, ningún ensayo aleatorizado ha comparado la resección con los tratamientos percutáneos; Las tasas de recurrencia son similares a las de la posresección. Sin embargo, un estudio comparativo encontró que la terapia local puede lograr una tasa de supervivencia a 5 años de alrededor del 60% para pacientes con CHC pequeño. [60]
Tratamiento con catéter arterial
- La quimioembolización arterial transcatéter (TACE) se realiza para tumores irresecables o como tratamiento temporal mientras se espera el trasplante de hígado ("puente al trasplante"). La TACE se realiza inyectando un fármaco antineoplásico (por ejemplo, cisplatino ) mezclado con un medio de contraste radioopaco (por ejemplo, Lipiodol) y un agente embólico (por ejemplo, Gelfoam) en la arteria hepática derecha o izquierda a través de la arteria de la ingle. El objetivo del procedimiento es restringir el suministro vascular del tumor mientras se administra un agente quimioterapéutico dirigido. Se ha demostrado que TACE aumenta la supervivencia y reduce el HCC en pacientes que superan los criterios de Milán para el trasplante de hígado. Los pacientes que se someten al procedimiento son seguidos con tomografías computarizadas y pueden necesitar procedimientos TACE adicionales si el tumor persiste. [61] A partir de 2005, varios ensayos muestran respuestas tumorales objetivas y una progresión más lenta del tumor, pero un beneficio de supervivencia cuestionable en comparación con la atención de apoyo; El mayor beneficio se observa en personas con función hepática conservada, ausencia de invasión vascular y tumores más pequeños. TACE no es adecuado para tumores grandes (> 8 cm), presencia de trombos en la vena porta, tumores con derivación portal-sistémica y pacientes con función hepática deficiente. [ cita requerida ]
- La radioterapia interna selectiva (SIRT) se puede usar para destruir el tumor desde adentro (minimizando así la exposición al tejido sano). Similar a TACE, este es un procedimiento en el que un radiólogo intervencionista inyecta selectivamente la arteria o arterias que irrigan el tumor con un agente quimioterapéutico. El agente es típicamente itrio-90 (Y-90) incorporado en microesferas embólicas que se alojan en la vasculatura del tumor, causando isquemia y administrando su dosis de radiación directamente a la lesión. Esta técnica permite administrar una dosis local más alta de radiación directamente al tumor sin afectar el tejido sano normal. Si bien no es curativo, los pacientes tienen una mayor supervivencia. No se han realizado estudios para comparar si SIRT es superior a TACE en términos de resultados de supervivencia, aunque los estudios retrospectivos sugieren una eficacia similar. [62] Hay dos productos disponibles, SIR-Spheres y TheraSphere . Este último es un tratamiento aprobado por la FDA para el cáncer de hígado primario (HCC) que se ha demostrado en ensayos clínicos que aumenta la tasa de supervivencia de los pacientes de bajo riesgo. Las SIR-Spheres están aprobadas por la FDA para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico , pero fuera de los EE. UU., SIR-Spheres están aprobadas para el tratamiento de cualquier cáncer de hígado no resecable, incluido el cáncer primario de hígado. [ cita requerida ]
Terapia de haz externo
- El papel de la radioterapia en el tratamiento del carcinoma hepatocelular ha evolucionado a medida que los avances tecnológicos en la administración del tratamiento y las imágenes han proporcionado un medio para la administración de radioterapia segura y eficaz en un amplio espectro de pacientes con CHC. En casos metastásicos, la radioterapia se puede utilizar para cuidados paliativos. [63] [64]
- La terapia de protones para el carcinoma hepatocelular irresecable se asoció con una mejor supervivencia en relación con la radioterapia basada en fotones, que puede estar impulsada por una menor incidencia de descompensación hepática postratamiento [65] y actualmente se están realizando varios ensayos controlados aleatorios. [66] [67] [68]
Sistémico
En la enfermedad que se ha extendido más allá del hígado, se puede considerar la terapia sistémica. En 2007, el sorafenib , un inhibidor multiquinasa oral, fue el primer agente sistémico aprobado para el tratamiento de primera línea del CHC avanzado. [69] Los ensayos han encontrado una mejora modesta en la supervivencia general: 10,7 meses frente a 7,9 meses y 6,5 meses frente a 4,2 meses. [70] [69]
Los efectos secundarios más comunes de sorafenib incluyen una reacción cutánea de manos y pies y diarrea . [70] Se cree que el sorafenib actúa bloqueando el crecimiento tanto de las células tumorales como de los vasos sanguíneos nuevos . Se están probando muchos otros fármacos dirigidos a moléculas moleculares como tratamientos alternativos de primera y segunda línea para el CHC avanzado. [71]
Otro
- Embolización de la vena porta (PVE): esta técnica a veces se usa para aumentar el volumen del hígado sano, con el fin de mejorar las posibilidades de supervivencia después de la extirpación quirúrgica del hígado enfermo. Por ejemplo, la embolización de la vena porta principal derecha daría lugar a una hipertrofia compensadora del lóbulo izquierdo, lo que puede hacer que el paciente sea apto para una hepatectomía parcial. La embolización la realiza un radiólogo intervencionista mediante un abordaje transhepático percutáneo. Este procedimiento también puede servir como puente para el trasplante. [72]
- El ultrasonido enfocado de alta intensidad (HIFU) (a diferencia del ultrasonido de diagnóstico ) es una técnica experimental que utiliza ondas de ultrasonido de alta potencia para destruir el tejido tumoral.
- Una revisión sistemática evaluó 12 artículos en los que participaron un total de 318 pacientes con carcinoma hepatocelular tratados con radioembolización con itrio- 90. [73] Excluyendo un estudio de un solo paciente, la evaluación del tumor por TC posterior al tratamiento mostró una respuesta que varió de 29 a 100% de los pacientes evaluados, y todos menos dos estudios mostraron una respuesta de 71% o más.
Pronóstico
El resultado habitual es malo porque sólo 10 a 20% de los carcinomas hepatocelulares pueden extirparse por completo mediante cirugía. Si el cáncer no se puede extirpar por completo, la enfermedad suele ser mortal en un plazo de 3 a 6 meses. [74] Esto se debe en parte a la presentación tardía de los tumores, pero también a la falta de experiencia e instalaciones médicas en las regiones con alta prevalencia de CHC. Sin embargo, la supervivencia puede variar y, en ocasiones, las personas sobreviven mucho más de 6 meses. El pronóstico para el HCC metastásico o irresecable ha mejorado gracias a la aprobación de Sorafenib (Nexavar®) para el HCC avanzado. [ cita requerida ]
Epidemiología
El HCC es uno de los tumores más comunes en todo el mundo. La epidemiología del HCC exhibe dos patrones principales, uno en América del Norte y Europa Occidental y otro en países no occidentales, como los del África subsahariana , Asia central y sudoriental y la cuenca del Amazonas . Por lo general, los hombres se ven más afectados que las mujeres y es más común entre los 30 y los 50 años de edad, [77] El carcinoma hepatocelular causa 662 000 muertes por año en todo el mundo [78], aproximadamente la mitad de ellas en China.
Africa y Asia
En algunas partes del mundo, como el África subsahariana y el sudeste asiático, el CHC es el cáncer más común, generalmente afecta más a los hombres que a las mujeres y con una edad de inicio entre la adolescencia y los 30 años. Esta variabilidad se debe en parte a los diferentes patrones de transmisión de la hepatitis B y la hepatitis C en diferentes poblaciones: la infección en el momento del nacimiento o alrededor de ella predispone a cánceres más tempranos que si las personas se infectan más tarde. El tiempo entre la infección por hepatitis B y el desarrollo de CHC puede ser de años, incluso décadas, pero desde el diagnóstico de CHC hasta la muerte, el período de supervivencia promedio es de solo 5.9 meses según un estudio chino durante la década de 1970-80, o 3 meses ( mediana de supervivencia tiempo) en África subsahariana según el libro de texto de enfermedades tropicales de Manson. El HCC es uno de los cánceres más mortales en China, donde la hepatitis B crónica se encuentra en el 90% de los casos. En Japón , la hepatitis C crónica se asocia con el 90% de los casos de CHC. Los alimentos infectados con Aspergillus flavus (especialmente cacahuetes y callos almacenados durante temporadas de lluvias prolongadas) que producen aflatoxinas representan otro factor de riesgo para el CHC. [ cita requerida ]
América del Norte y Europa Occidental
Los tumores malignos más comunes en el hígado representan metástasis (diseminación) de tumores que se originan en otras partes del cuerpo. [77] Entre los cánceres que se originan en el tejido hepático, el CHC es el cáncer primario de hígado más común. En los Estados Unidos, el programa de base de datos de vigilancia, epidemiología y resultados finales de EE. UU. Muestra que el CHC representa el 65% de todos los casos de cánceres de hígado. [79] Dado que existen programas de detección para personas de alto riesgo con enfermedad hepática crónica, el CHC a menudo se descubre mucho antes en los países occidentales que en las regiones en desarrollo como el África subsahariana. [ cita requerida ]
Aguda y hepáticas crónicas porfirias (aguda intermitente porfiria , porfiria cutánea tardía , Coproporfiria hereditaria , variegate porfiria ) y tirosinemia de tipo I son factores de riesgo para el carcinoma hepatocelular. El diagnóstico de porfiria hepática aguda (AIP, HCP, VP) debe buscarse en pacientes con HCC sin factores de riesgo típicos de hepatitis B o C, cirrosis hepática alcohólica o hemocromatosis. Tanto los portadores genéticos activos como los latentes de porfirias hepáticas agudas están en riesgo de padecer este cáncer, aunque los portadores genéticos latentes han desarrollado el cáncer a una edad más tardía que aquellos con síntomas clásicos. Los pacientes con porfirias hepáticas agudas deben ser controlados por CHC. [ cita requerida ]
La incidencia de CHC es relativamente menor en el hemisferio occidental que en Asia oriental. Sin embargo, a pesar de que las estadísticas son bajas, el diagnóstico de CHC ha aumentado desde la década de 1980 y sigue aumentando, lo que lo convierte en una de las causas crecientes de muerte por cáncer. El factor de riesgo común para el HCC es la hepatitis C, junto con otros problemas de salud. [80] [81]
Investigar
Preclínico
Mipsagargin (G-202), tiene la designación de fármaco huérfano como tratamiento durante la quimioterapia para el HCC. [82] Es un profármaco a base de tapsigargina con actividad citotóxica que se utiliza para reducir el flujo sanguíneo al tumor durante el tratamiento. Los resultados del ensayo de fase 2 recomendaron el G-202 como el primer profármaco dirigido a PSMA de su clase y que se trasladen a ensayos clínicos. [83]
La investigación actual incluye la búsqueda de genes que no están regulados en el CHC, anticuerpos antiheparanasa, [84] marcadores proteicos , [85] ARN no codificantes [86] (como TUC338 ) [87] y otros biomarcadores predictivos. [88] [89] Dado que una investigación similar está dando resultados en varias otras enfermedades malignas, se espera que la identificación de los genes aberrantes y las proteínas resultantes pueda conducir a la identificación de intervenciones farmacológicas para el CHC. [90]
El desarrollo de métodos de cultivo tridimensionales proporciona un nuevo enfoque para los estudios preclínicos de la terapia del cáncer utilizando organoides derivados de pacientes . Estos 'avatares' organoides miniaturizados del tumor de un paciente recapitulan varias características del tumor original, lo que los convierte en un modelo atractivo para las pruebas de sensibilidad a los fármacos y la medicina de precisión para el CHC y otros tipos de cáncer primario de hígado. [91]
Además, el CHC se presenta en pacientes con enfermedad hepática. Un biomarcador denominado firma de seis miRNA permite un tratamiento eficaz de pacientes con CHC y es capaz de predecir su recurrencia en el hígado. [92]
Clínico
JX-594 , un virus oncolítico , tiene la designación de fármaco huérfano para esta afección y se encuentra en ensayos clínicos. [93] Hepcortespenlisimut-L (Hepko-V5), una vacuna oral contra el cáncer , también tiene la designación de fármaco huérfano de la FDA de EE. UU. Para el CHC. [94] Immunitor Inc. completó un ensayo de fase II, publicado en 2017. [95] Un ensayo aleatorio de personas con CHC avanzado no mostró ningún beneficio para la combinación de everolimus y pasireotida . [96]
Ver también
- Hemihipertrofia
- Oncovirus
- Hipertensión portal
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Estudios recientes en nuestro laboratorio han identificado varios factores potenciales que pueden contribuir a la patogénesis del CHC ... Por ejemplo, las enfermedades por sobrecarga oxirradical como la enfermedad de Wilson y la hemocromatosis dan como resultado la generación de especies de oxígeno / nitrógeno que pueden causar mutaciones en el tumor p53. gen supresor
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La diabetes parece aumentar el riesgo de CHC, y dicho riesgo se correlaciona con una diabetes de larga duración. Se encontró que confiar en el control dietético y el tratamiento con sulfonilureas o insulina confiere la mayor magnitud de riesgo de CHC, mientras que el tratamiento con biguanidas o tiazolidinedionas se asoció con una reducción del 70% del riesgo de CHC entre los diabéticos.
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Nuestro estudio confirma que la diabetes mellitus tipo 2 es un factor de riesgo independiente de CHC y preexiste en la mayoría de los pacientes con CHC. Además, en pacientes varones con diabetes mellitus tipo 2, nuestros datos muestran una asociación directa de CHC con el tratamiento con insulina y sulfanilureas y una relación inversa con el tratamiento con metformina.
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La mayoría de CHC 'criptogénico' en los Estados Unidos se atribuye a la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), una manifestación hepática del síndrome metabólico ... Se predice que el síndrome metabólico conducirá a grandes aumentos en la incidencia de CHC en el próximas décadas. Una mejor comprensión de la relación entre estas dos enfermedades debería conducir en última instancia a mejores opciones de detección y tratamiento para los pacientes con CHC.
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Según la asociación conocida de NAFLD con RI y EM, aproximadamente dos tercios de los pacientes eran obesos y / o diabéticos, 4 y un notable 25% de estos pacientes no tenían cirrosis ... Por lo tanto, es particularmente preocupante que la mayoría La evidencia convincente de una asociación entre NAFLD y HCC se deriva de estudios sobre el riesgo de HCC en pacientes con síndrome metabólico.
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La inhibición de la tirosina quinasa de IGF-1R (IGF-1R-TK) por NVP-AEW541 induce la inhibición del crecimiento, la apoptosis y la detención del ciclo celular en líneas celulares de HCC humanas sin la citotoxicidad acompañante. Por tanto, la inhibición de IGF-1R-TK puede ser un nuevo enfoque de tratamiento prometedor en el HCC.
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Nuestros datos indican que la pérdida de bucles de IGFBP-3 autocrino / paracrino puede conducir al crecimiento tumoral de HCC y sugiere que la modulación de la producción de IGF, IGFBP-3 e IGF-IR puede representar un enfoque novedoso en el tratamiento del HCC.
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enlaces externos
- Página de inicio sobre cáncer de hígado del NCI
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