La hefestina , también conocida como HEPH , es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen HEPH . [5] [6] [7]
HEPH |
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Identificadores |
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Alias | HEPH , CPL, hephaestin, Hephaestin |
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Identificaciones externas | OMIM : 300167 MGI : 1332240 HomoloGene : 32094 GeneCards : HEPH |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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![Cromosoma X (humano)](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) | Chr. | Cromosoma X (humano) [1] |
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| Banda | Xq12 | Comienzo | 66.162.549 pb [1] |
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Final | 66.268.867 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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![Cromosoma X (ratón)](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) | Chr. | Cromosoma X (ratón) [2] |
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| Banda | X C3 | X 42,69 cm | Comienzo | 96.455.359 pb [2] |
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Final | 96.574.485 pb [2] |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | |
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NM_001130860 NM_001282141 NM_014799 NM_138737 |
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NM_001159627 NM_001159628 NM_010417 NM_181273 |
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RefSeq (proteína) | NP_001124332 NP_001269070 NP_055614 NP_620074 NP_001354161
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NP_001354162 NP_001354163 NP_001354165 NP_001354167 NP_001354168 NP_001354169 NP_001354170 NP_001354171 NP_001354172 |
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NP_001153099 NP_001153100 NP_034547 NP_851790 |
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Ubicación (UCSC) | Cr X: 66,16 - 66,27 Mb | Chr X: 96,46 - 96,57 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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La hefestina participa en el metabolismo y la homeostasis del hierro y posiblemente del cobre . [8] Es una ferroxidasa transmembrana dependiente de cobre responsable de transportar el hierro de la dieta desde los enterocitos intestinales al sistema circulatorio. La mayor expresión de hephaestina se encuentra en el intestino delgado . Se limita a los enterocitos de las vellosidades (donde tiene lugar la absorción de hierro), estando casi ausente en las células de las criptas. La hefestina convierte el estado de hierro (II), Fe 2+ , en el estado de hierro (III), Fe 3+ , y media la salida de hierro muy probablemente en cooperación con el transportador de hierro basolateral, ferroportina 1 . En menor grado, se ha detectado hefestina en células trabeculares de colon, bazo, riñón, mama, placenta y hueso, pero su papel en estos tejidos aún no se ha establecido. La hefestina presenta homología con la ceruloplasmina , una proteína deshidrogenasa sérica involucrada en la desintoxicación y almacenamiento del cobre.
La hefestina es una proteína de 1135 aminoácidos formada a partir de un precursor de 1158 aminoácidos y tiene 130,4 kDa . Se prevé que se una a 6 iones de cobre por monómero. [9]
La hefestina fue identificada por primera vez por el Dr. Christopher D. Vulpe de la Universidad de California, Berkeley en 1999. [6] Llamaron a la proteína recién descubierta en honor a Hefesto , el dios griego del trabajo de los metales.
Gran parte de lo que se sabe sobre la hefesta proviene del estudio de mutantes hereditarios del metabolismo del hierro murino. La proteína se descubrió e identificó mediante el estudio de ratones con anemia ligada al sexo, o ratones sla, en los que hay una absorción mucosa normal de hierro de la dieta, pero un transporte de hierro de los enterocitos intestinales a la circulación deficiente. Los ratones sla albergan una mutación por deleción parcial del gen HEPH , lo que da como resultado la expresión de una proteína hefestina truncada por 194 aminoácidos. Los estudios sugieren que esta proteína hefestina truncada aún conserva un nivel mínimo, pero detectable y cuantificable de actividad ferroxidasa. [9] Esto plantea la posibilidad de que factores alternativos puedan contribuir a la disminución de la salida de hierro que se observa en el fenotipo sla .
Además del truncamiento de la proteína original, el fenotipo sla deficiente en hierro también puede explicarse por la mala localización intracelular de la hephaestina. La hefestina de tipo salvaje se localiza en un compartimento supra-nuclear así como en la superficie basolateral. [10] En contraste, sla hephaestin parece localizarse sólo en el compartimento supranucelar, pero es en gran parte indetectable en el último. [11] Dada la función establecida de la hefestina para facilitar la exportación de hierro basolateral, esta mala localización puede explicar la paradójica acumulación intestinal de hierro y la deficiencia sistémica de hierro observada en ratones sla .
La hefestina humana, que carece del dominio transmembrana putativo, fue expresada por primera vez de forma recombinante en 2005 por los Dres. Tanya Griffiths, Grant Mauk y Ross MacGillivray en la Universidad de Columbia Británica. [12] Demostraron que la hefestina humana recombinante (rhHp) se unía al cobre (determinado por espectrometría de masas de plasma acoplado inductivamente) y exhibía un máximo de absorción a ~ 610 nm consistente con otras oxidasas multicoperas azules como la ceruloplasmina. Al usar sulfato de amonio ferroso como sustrato, se demostró que la rhHp tiene actividad ferroxidasa con una K m de 2,1 μM para Fe (II).
La hefestina es un miembro de la familia de las oxidasas de cobre que incluye ceruloplasmina de mamíferos , levadura fet3 y fet5 y ascorbato oxidasa bacteriana , entre otras. Si bien la hefestina comparte una identidad de secuencia de aminoácidos del 50% con su homóloga en suero ceruloplasmina , la proteína hefestina incluye 86 aminoácidos adicionales en el extremo C-terminal, que codifican un dominio transmembrana único y una cola citoplasmática corta. [13] Si bien la estructura y la actividad cinética de la ceruloplasmina se han estudiado ampliamente, [14] la hefestina aún no se ha investigado a un nivel similar. Se han creado modelos comparativos de la estructura de la hefestina utilizando datos cristalográficos establecidos de ceruloplasmina, y estos estudios sugieren que muchas de las características estructurales importantes en la función enzimática de la última también se conservan en la primera. En particular, estas características compartidas incluyen residuos de cisteína implicados en la formación de enlaces disulfuro, residuos de histidina implicados en la unión del cobre y residuos implicados en la unión del sustrato de hierro. [15]
![](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7)
Regulación propuesta de la expresión de hefestina en respuesta a las variaciones de absorción y almacenamiento de hierro. [16] Se cree que la hefestina está modificada estructuralmente y mal localizada en ratones sla . [9] [11]
La regulación de la expresión de hefestina y el papel de la proteína en el panorama más amplio del metabolismo del hierro y la homeostasis siguen siendo un área activa de investigación. Algunos estudios sugieren mecanismos de control local y sistémica de transporte intestinal de hierro, en la que el alto consumo hierro en la dieta y suficientes reservas de hierro conducen a la regulación por disminución de DMT1 , ferroportina (IREG1) y la proteína hephaestin, minimizando así la absorción de hierro a partir de los enterocitos en la circulación . A la inversa, se sugiere que los estados de baja ingesta dietética y bajas reservas de hierro inducen la sobre regulación de DMT1 , así como IREG1 y hephaestin, lo que aumenta simultáneamente la capacidad de la enterocito para la absorción de hierro en la dieta en la superficie basolateral y exportación en la circulación en el apical superficie. [dieciséis]
La hefestina aún no se ha relacionado con una enfermedad humana. Sin embargo, cuando la proteína se realizó ablación en modelos murinos, tanto intestino-específico y de todo el cuerpo knockout hephaestin (KO) de las cepas mostraron acumulación de manera similar severa de hierro en los enterocitos duodenales y sufrieron de microcítica, hipocrómica anemia , indicativo de la deficiencia de hierro sistémica. El fenotipo compartido entre las dos cepas sugiere que la hefestina intestinal juega un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis del hierro en todo el cuerpo. Sin embargo, dado que ambas cepas eran viables, es probable que la hefestina no sea esencial y que existan otros mecanismos compensatorios para mantener vivos a estos ratones. [17]
Además del transporte de hierro desde el intestino hacia la circulación, las ferroxidasas también parecen desempeñar un papel importante para facilitar la exportación de hierro desde las células de la retina. Si bien la deficiencia de hefestina o ceruloplasmina sola no parece causar acumulación de hierro en la retina , los estudios realizados en modelos murinos sugieren que la deficiencia combinada es suficiente para causar acumulación de hierro retiniano y epitelio pigmentario retiniano dependiente de la edad, con características consistentes con degeneración macular. [18] Se ha detectado hefestina en células del EPR (epitelial pigmentado retiniano) de ratón y humano, así como en células rMC-1 (una línea celular de Müller de rata), con mayor expresión en la nota final de Müller junto a la membrana limitante interna. [19]