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El virus del herpes simple 1 y 2 ( HSV-1 y HSV-2 ), también conocidos por sus nombres taxonómicos, el alfaherpesvirus 1 humano y el alfaherpesvirus 2 humano , son dos miembros de la familia Herpesviridae humana , un conjunto de nuevos virus que producen infecciones virales en el la mayoría de los humanos . [1] [2] Tanto el HSV-1 (que produce la mayoría de los herpes labial ) como el HSV-2 (que produce la mayoría de los herpes genitales ) son comunes y contagiosos . Pueden transmitirse cuando una persona infectada comienza a diseminarel virus .

Aproximadamente el 67% de la población mundial menor de 50 años tiene HSV-1. [3] En los Estados Unidos, se cree que alrededor del 47,8% y el 11,9% tienen HSV-1 y HSV-2, respectivamente. [4] Debido a que puede transmitirse a través de cualquier contacto íntimo, es una de las infecciones de transmisión sexual más comunes . [5]

Síntomas [ editar ]

Muchos de los que están infectados nunca desarrollan síntomas. [6] Los síntomas, cuando ocurren, pueden incluir ampollas acuosas en la piel o membranas mucosas de la boca, labios, nariz o genitales. [1] Las lesiones curan con una costra característica de la enfermedad herpética. A veces, los virus causan síntomas leves o atípicos durante los brotes. Sin embargo, también pueden causar formas más problemáticas de herpes simple . Como virus neurotrópicos y neuroinvasores , HSV-1 y -2 persisten en el cuerpo al esconderse del sistema inmunológico en los cuerpos celulares de las neuronas.. Después de la infección inicial o primaria, algunas personas infectadas experimentan episodios esporádicos de reactivación viral o brotes. En un brote, el virus en una célula nerviosa se activa y se transporta a través del axón de la neurona a la piel, donde se produce la replicación y desprendimiento del virus y causa nuevas llagas. [7]

Transmisión [ editar ]

HSV-1 y HSV-2 se transmiten por contacto con una persona infectada que tiene reactivaciones del virus. El HSV-2 se elimina periódicamente en el tracto genital humano, la mayoría de las veces de forma asintomática. La mayoría de las transmisiones sexuales ocurren durante períodos de muda asintomática. [8] La reactivación asintomática significa que el virus causa síntomas atípicos, sutiles o difíciles de notar que no se identifican como una infección activa por herpes, por lo que es posible contraer el virus incluso si no hay ampollas o llagas activas del VHS. En un estudio, las muestras diarias de frotis genital encontraron HSV-2 en una mediana de 12 a 28% de los días entre los que habían tenido un brote, y el 10% de los días entre los que padecían una infección asintomática, y muchos de estos episodios ocurrían sin signos visibles. brote ("diseminación subclínica"). [9]

En otro estudio, 73 sujetos fueron aleatorizados para recibir 1 g de valaciclovir al día o placebo durante 60 días cada uno en un diseño cruzado de dos vías . Se tomó una muestra diaria del área genital para la detección del VHS-2 mediante la reacción en cadena de la polimerasa, para comparar el efecto de valaciclovir frente a placebo en la diseminación viral asintomática en sujetos inmunocompetentes, seropositivos al VHS-2 sin antecedentes de infección por herpes genital sintomática. El estudio encontró que valaciclovir redujo significativamente la eliminación durante los días subclínicos en comparación con el placebo, mostrando una reducción del 71%; El 84% de los sujetos no presentó desprendimiento mientras recibían valaciclovir frente al 54% de los sujetos con placebo. Aproximadamente el 88% de los pacientes tratados con valaciclovir no presentaron signos o síntomas reconocidos frente al 77% para el placebo. [10]

Para el VHS-2, la diseminación subclínica puede representar la mayor parte de la transmisión. [9] Los estudios sobre parejas discordantes (una infectada con HSV-2, otra no) muestran que la tasa de transmisión es de aproximadamente 5 por cada 10,000 contactos sexuales. [11] Los síntomas atípicos a menudo se atribuyen a otras causas, como una candidiasis . [12] [13] El HSV-1 a menudo se adquiere por vía oral durante la niñez. También puede transmitirse sexualmente, incluido el contacto con la saliva, como los besos y el contacto de boca a genital ( sexo oral ). [14] El VHS-2 es principalmente una infección de transmisión sexual, pero las tasas de infecciones genitales por VHS-1 están aumentando. [12]

Ambos virus también pueden transmitirse verticalmente durante el parto. [15] Sin embargo, el riesgo de transmisión de la infección es mínimo si la madre no presenta síntomas o tiene ampollas expuestas durante el parto. El riesgo es considerable cuando la madre se infecta con el virus por primera vez al final del embarazo. [16] Contrariamente a los mitos populares, el herpes no se puede transmitir desde superficies como los asientos de los inodoros porque el virus del herpes comienza a morir inmediatamente después de dejar el cuerpo. [17]

Los virus del herpes simple pueden afectar áreas de la piel expuestas al contacto con una persona infectada (aunque dar la mano a una persona infectada no transmite esta enfermedad). Un ejemplo de esto es el panadizo herpético , que es una infección por herpes en los dedos. Esta era una aflicción común de los cirujanos dentales antes del uso rutinario de guantes al realizar el tratamiento en los pacientes. [18]

La infección por HSV-2 aumenta el riesgo de contraer el VIH . [19]

Virología [ editar ]

Estructura viral [ editar ]

Reproducir medios
Una reconstrucción y animación tridimensional de un ensamblaje en forma de cola en la cápside de HSV-1
Reconstrucción 3D de la cápside HSV-1
Virus del herpes simple 2

Todos los virus del herpes animal comparten algunas propiedades comunes. La estructura de los virus del herpes consiste en un genoma de ADN lineal de doble hebra relativamente grande encerrado dentro de una jaula de proteína icosaédrica llamada cápside , que está envuelta en una bicapa lipídica llamada envoltura . La envoltura se une a la cápside mediante un tegumento . Esta partícula completa se conoce como virión . [20] HSV-1 y HSV-2 contienen cada uno al menos 74 genes (o marcos de lectura abiertos , ORF) dentro de sus genomas, [21]aunque la especulación sobre el agrupamiento de genes permite hasta 84 genes codificadores de proteínas únicos por 94 ORF putativos. [22] Estos genes codifican una variedad de proteínas involucradas en la formación de la cápside, el tegumento y la envoltura del virus, así como en el control de la replicación y la infectividad del virus. Estos genes y sus funciones se resumen en la siguiente tabla. [ cita requerida ]

Los genomas de HSV-1 y HSV-2 son complejos y contienen dos regiones únicas llamadas región única larga (U L ) y región única corta (U S ). De los 74 ORF conocidos, U L contiene 56 genes virales, mientras que U S contiene solo 12. [21] La transcripción de genes del VHS es catalizada por la ARN polimerasa II del huésped infectado. [21] Los genes tempranos inmediatos , que codifican proteínas que regulan la expresión de genes virales tempranos y tardíos, son los primeros en expresarse después de la infección. Sigue la expresión génica temprana , para permitir la síntesis de enzimas involucradas en la replicación del ADN.y la producción de ciertas glicoproteínas de la envoltura . La expresión de genes tardíos ocurre en último lugar; este grupo de genes codifica predominantemente proteínas que forman la partícula del virión. [21]

Cinco proteínas de (U L ) forman la cápside viral: UL6 , UL18, UL35, UL38 y la principal proteína de la cápside UL19. [20]

Entrada celular [ editar ]

Un diagrama simplificado de la replicación del VHS

La entrada de HSV en una célula huésped implica varias glicoproteínas en la superficie del virus envuelto que se unen a sus receptores transmembrana en la superficie celular. Muchos de estos receptores son luego empujados hacia adentro por la célula, que se cree que abre un anillo de tres heterodímeros de gHgL que estabilizan una conformación compacta de la glicoproteína gB, de modo que brota y perfora la membrana celular. [23] La envoltura que cubre la partícula del virus luego se fusiona con la membrana celular, creando un poro a través del cual el contenido de la envoltura viral ingresa a la célula huésped. [ cita requerida ]

Las etapas secuenciales de entrada del HSV son análogas a las de otros virus . Al principio, los receptores complementarios del virus y la superficie celular acercan las membranas viral y celular. Las interacciones de estas moléculas forman entonces un poro de entrada estable a través del cual el contenido de la envoltura viral se introduce en la célula huésped. El virus también puede endocitosarse después de unirse a los receptores y la fusión podría ocurrir en el endosoma . En micrografías electrónicas, se han visto fusionadas las valvas externas de las bicapas lipídicas virales y celulares; [24] esta hemifusión puede estar en la ruta habitual de entrada o puede ser un estado detenido con más probabilidades de ser capturado que un mecanismo de entrada transitorio. [cita requerida ]

En el caso de un virus del herpes, las interacciones iniciales ocurren cuando dos glicoproteínas de la envoltura viral llamada glicoproteína C (gC) y glicoproteína B (gB) se unen a una partícula de la superficie celular llamada heparán sulfato . A continuación, la principal proteína de unión al receptor, la glicoproteína D (gD), se une específicamente a al menos uno de los tres receptores de entrada conocidos. [25] Estos receptores celulares incluyen el mediador de entrada del virus del herpes ( HVEM ), heparán sulfato sulfatado con nectina -1 y 3-O. Los receptores de nectina suelen producir adhesión célula-célula, para proporcionar un fuerte punto de unión del virus a la célula huésped. [23]Estas interacciones acercan las superficies de la membrana y permiten que otras glicoproteínas incrustadas en la envoltura viral interactúen con otras moléculas de la superficie celular. Una vez unido al HVEM, gD cambia su conformación e interactúa con las glicoproteínas virales H (gH) y L (gL), que forman un complejo. La interacción de estas proteínas de membrana puede resultar en un estado de hemifusión. La interacción de gB con el complejo gH / gL crea un poro de entrada para la cápside viral. [24] gB interactúa con glicosaminoglicanos en la superficie de la célula huésped. [ cita requerida ]

Inoculación genética [ editar ]

Después de que la cápside viral ingresa al citoplasma celular , se transporta al núcleo celular . Una vez adherida al núcleo en un poro de entrada nuclear, la cápside expulsa su contenido de ADN a través del portal de la cápside. El portal de la cápside está formado por 12 copias de la proteína portal, UL6, dispuestas como un anillo; las proteínas contienen una secuencia de aminoácidos en cremallera de leucina , que les permite adherirse entre sí. [26] Cada cápside icosaédrica contiene un solo portal, ubicado en un vértice . [27] [28] El ADN sale de la cápside en un solo segmento lineal. [29]

Evasión inmunológica [ editar ]

El VHS evade el sistema inmunológico a través de la interferencia con la presentación del antígeno MHC de clase I en la superficie celular, al bloquear el transportador asociado con el procesamiento de antígenos (TAP) inducido por la secreción de ICP-47.por HSV. En la célula huésped, TAP transporta péptidos del epítopo del antígeno viral digerido desde el citosol al retículo endoplásmico, lo que permite que estos epítopos se combinen con moléculas del MHC de clase I y se presenten en la superficie de la célula. La presentación del epítopo viral con MHC de clase I es un requisito para la activación de los linfocitos T citotóxicos (CTL), los principales efectores de la respuesta inmunitaria mediada por células contra las células infectadas por virus. ICP-47 previene el inicio de una respuesta CTL contra el HSV, lo que permite que el virus sobreviva durante un período prolongado en el huésped. [30]

Replicación [ editar ]

Micrografía que muestra el efecto citopático viral del VHS (multinucleación, cromatina en vidrio esmerilado)

Después de la infección de una célula , se produce una cascada de proteínas del virus del herpes, llamadas inmediata-temprana, temprana y tardía. La investigación que utiliza citometría de flujo en otro miembro de la familia del virus del herpes, el virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi , indica la posibilidad de una etapa lítica adicional , tardía-tardía. [31] Estas etapas de la infección lítica, particularmente la lítica tardía, son distintas de la etapa de latencia. En el caso de HSV-1, no se detectan productos proteicos durante la latencia, mientras que se detectan durante el ciclo lítico. [ cita requerida ]

Las primeras proteínas transcritas se utilizan en la regulación de la replicación genética del virus. Al entrar en la célula, una proteína α-TIF se une a la partícula viral y ayuda en la transcripción temprana inmediata . La proteína de cierre del huésped del virión (VHS o UL41) es muy importante para la replicación viral. [32] Esta enzima interrumpe la síntesis de proteínas en el huésped, degrada el ARNm del huésped , ayuda en la replicación viral y regula la expresión génica de las proteínas virales. El genoma viral viaja inmediatamente al núcleo, pero la proteína VHS permanece en el citoplasma. [33] [34]

Las proteínas tardías forman la cápside y los receptores en la superficie del virus. El empaquetamiento de las partículas virales, incluido el genoma , el núcleo y la cápside, se produce en el núcleo de la célula. Aquí, los concatémeros del genoma viral se separan mediante escisión y se colocan en cápsides formadas. El HSV-1 se somete a un proceso de envolvimiento primario y secundario. La envoltura primaria se adquiere al brotar en la membrana nuclear interna de la célula. Esto luego se fusiona con la membrana nuclear externa, liberando una cápside desnuda en el citoplasma. El virus adquiere su envoltura final al brotar en vesículas citoplasmáticas . [35]

Infección latente [ editar ]

Los VHS pueden persistir en una forma inactiva pero persistente conocida como infección latente, sobre todo en los ganglios neurales . [1] El HSV-1 tiende a residir en los ganglios del trigémino , mientras que el HSV-2 tiende a residir en los ganglios sacros , pero estas son solo tendencias, no un comportamiento fijo. Durante la infección latente de una célula, los VHS expresan ARN de transcripción asociada a latencia (LAT). LAT regula el genoma de la célula huésped e interfiere con los mecanismos naturales de muerte celular. Al mantener las células huésped, la expresión de LAT conserva un reservorio del virus, lo que permite recurrencias periódicas posteriores, generalmente sintomáticas, o "brotes" característicos de la no latencia. Independientemente de que las recurrencias sean sintomáticas o no, la diseminación viral ocurre para infectar a un nuevo huésped. [ cita requerida ]

Una proteína que se encuentra en las neuronas puede unirse al ADN del virus del herpes y regular la latencia . El ADN del virus del herpes contiene un gen para una proteína llamada ICP4, que es un importante transactivador de genes asociados con la infección lítica en HSV-1. [36] Los elementos que rodean al gen de ICP4 se unen a una proteína conocida como proteína neuronal humana factor de silenciamiento neuronal restrictivo (NRSF) o factor de transcripción silenciador de elemento represor humano (REST) . Cuando se une a los elementos del ADN viral, la desacetilación de las histonas se produce encima de la secuencia del gen ICP4 para evitar el inicio de la transcripción de este gen, evitando así la transcripción de otros genes virales implicados en el ciclo lítico. [36][37] Otra proteína del VHS revierte la inhibición de la síntesis de la proteína ICP4. ICP0 disocia NRSF delgen ICP4 y, por lo tanto, evita el silenciamiento del ADN viral. [38]

Genoma [ editar ]

El genoma del VHS consta de dos segmentos únicos, denominados únicos largos (UL) y únicos cortos (EE. UU.), Así como repeticiones terminales invertidas que se encuentran en los dos extremos de ellos llamados repetición larga (RL) y repetición corta (RS). También hay elementos menores de "redundancia de terminal" (α) que se encuentran en los extremos posteriores de RS. La disposición general es RL-UL-RL-α-RS-US-RS-α con cada par de repeticiones invertidas entre sí. A continuación, toda la secuencia se encapsula en una repetición directa terminal. Las partes largas y cortas tienen cada una su propio origen de replicación , con OriL ubicado entre UL28 y UL30 y OriS ubicado en un par cerca del RS. [39] Como los segmentos L y S pueden ensamblarse en cualquier dirección, pueden invertirse libremente entre sí, formando varios isómeros lineales.[40]

Evolución [ editar ]

Los genomas del herpes simplex 1 se pueden clasificar en seis clados . [46] Cuatro de estos ocurren en África Oriental , uno en Asia Oriental y uno en Europa y América del Norte . Esto sugiere que el virus puede haberse originado en África Oriental. El ancestro común más reciente de las cepas euroasiáticas parece haber evolucionado hace unos 60.000 años. [47] Los aislamientos de HSV-1 de Asia oriental tienen un patrón inusual que actualmente se explica mejor por las dos oleadas de migración responsables del poblamiento de Japón . [ cita requerida ]

Los genomas del herpes simplex 2 se pueden dividir en dos grupos: uno se distribuye globalmente y el otro se limita principalmente al África subsahariana . [48] El genotipo distribuido globalmente ha sufrido cuatro antiguas recombinaciones con herpes simplex 1. También se ha informado que HSV-1 y HSV-2 pueden tener eventos de recombinación contemporáneos y estables en huéspedes infectados simultáneamente con ambos patógenos. Todos los casos son HSV-2 adquiriendo partes del genoma HSV-1, a veces cambiando partes de su epítopo antigénico en el proceso. [49]

Se ha estimado que la tasa de mutación es de ~ 1,38 × 10 −7 sustituciones / sitio / año. [46] En el contexto clínico, las mutaciones en el gen de la timidina quinasa o en el gen de la ADN polimerasa han causado resistencia al aciclovir . Sin embargo, la mayoría de las mutaciones ocurren en el gen de la timidina quinasa en lugar del gen de la ADN polimerasa. [50]

Otro análisis ha estimado que la tasa de mutación en el genoma del herpes simple 1 es de 1,82 × 10 −8 sustitución de nucleótidos por sitio por año. Este análisis colocó al ancestro común más reciente de este virus hace unos 710.000 años. [51]

El herpes simple 1 y 2 divergieron hace unos 6  millones de años . [49]

Tratamiento [ editar ]

Los virus del herpes establecen infecciones de por vida (por lo tanto, no se pueden erradicar del cuerpo). [52]

El tratamiento generalmente incluye medicamentos antivirales de uso general que interfieren con la replicación viral, reducen la gravedad física de las lesiones asociadas al brote y disminuyen la posibilidad de transmisión a otras personas. Los estudios de poblaciones de pacientes vulnerables han indicado que el uso diario de antivirales como aciclovir [53] y valaciclovir puede reducir las tasas de reactivación. [13] El uso extensivo de medicamentos antiherpéticos ha llevado al desarrollo de resistencia a los medicamentos , lo que a su vez conduce al fracaso del tratamiento. Por lo tanto, se investigan ampliamente nuevas fuentes de medicamentos para vencer el problema. En enero de 2020, se publicó un artículo de revisión integral que demostró la efectividad de los productos naturales como medicamentos anti-HSV prometedores.[54]

Piritiona , una de zinc ionóforo , muestran actividad antiviral contra el virus del herpes simple. [55]

Enfermedad de Alzheimer [ editar ]

En 1979 se informó que existe un posible vínculo entre el VHS-1 y la enfermedad de Alzheimer , en personas con el alelo epsilon4 del gen APOE . [56] El HSV-1 parece ser particularmente dañino para el sistema nervioso y aumenta el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. El virus interactúa con los componentes y receptores de las lipoproteínas , lo que puede conducir al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. [57] Esta investigación identifica a los VHS como el patógeno más claramente vinculado al establecimiento de la enfermedad de Alzheimer. [58] Según un estudio realizado en 1997, sin la presencia del alelo del gen, HSV-1 no parece causar ningún daño neurológico ni aumentar el riesgo de Alzheimer. [59] Sin embargo, un estudio prospectivo más reciente publicado en 2008 con una cohorte de 591 personas mostró una diferencia estadísticamente significativa entre los pacientes con anticuerpos que indican una reactivación reciente del VHS y aquellos sin estos anticuerpos en la incidencia de la enfermedad de Alzheimer, sin correlación directa con la Alelo APOE-epsilon4. [60]

El ensayo tuvo una pequeña muestra de pacientes que no tenían el anticuerpo al inicio del estudio, por lo que los resultados deben considerarse muy inciertos. En 2011, los científicos de la Universidad de Manchester demostraron que el tratamiento de las células infectadas por HSV1 con agentes antivirales disminuyó la acumulación de proteína β-amiloide y tau , y también disminuyó la replicación del HSV-1. [61]

Un estudio retrospectivo de 2018 de Taiwán en 33,000 pacientes encontró que estar infectado con el virus del herpes simple aumentaba el riesgo de demencia 2.56 veces (IC 95%: 2.3-2.8) en pacientes que no recibían medicamentos antiherpéticos (2.6 veces para infecciones por HSV-1 y 2,0 veces para las infecciones por HSV-2). Sin embargo, los pacientes infectados por el VHS que estaban recibiendo medicamentos antiherpéticos (aciclovir, famciclovir, ganciclovir, idoxuridina, penciclovir, tromantadina, valaciclovir o valganciclovir) no mostraron un riesgo elevado de demencia en comparación con los pacientes no infectados por el VHS. [62]

Reactivación de multiplicidad [ editar ]

La reactivación multiplicidad (MR) es el proceso mediante el cual los genomas virales que contienen daño inactivante interactúan dentro de una célula infectada para formar un genoma viral viable. La MR se descubrió originalmente con el virus bacteriano bacteriófago T4, pero posteriormente también se encontró con virus patógenos como el virus de la influenza, VIH-1, adenovirus simio virus 40, virus vaccinia, reovirus, poliovirus y virus del herpes simple. [63]

Cuando las partículas de HSV se exponen a dosis de un agente que daña el ADN que sería letal en infecciones únicas, pero luego se les permite sufrir infecciones múltiples (es decir, dos o más virus por célula huésped), se observa MR. La supervivencia aumentada de HSV-1 debido a MR se produce tras la exposición a diferentes agentes que dañan el ADN, incluido el metanosulfonato de metilo , [64] trimetilpsoraleno (que causa enlaces cruzados de ADN entre cadenas), [65] [66] y luz ultravioleta. [67] Después del tratamiento del VHS marcado genéticamente con trimetilpsoraleno, aumenta la recombinación entre los virus marcados, lo que sugiere que el daño del trimetilpsoraleno estimula la recombinación. [sesenta y cinco]La RM de HSV parece depender parcialmente de la maquinaria de reparación recombinacional de la célula huésped ya que las células de fibroblastos de la piel defectuosas en un componente de esta maquinaria (es decir, células de pacientes con síndrome de Bloom) son deficientes en RM. [67]

Estas observaciones sugieren que la MR en las infecciones por HSV implica la recombinación genética entre genomas virales dañados que da como resultado la producción de progenie de virus viables. El HSV-1, al infectar las células huésped, induce inflamación y estrés oxidativo. [68] Por tanto, parece que el genoma del VHS puede estar sujeto a daños oxidativos en el ADN durante la infección, y que la RM puede mejorar la supervivencia viral y la virulencia en estas condiciones. [ cita requerida ]

Utilizar como agente contra el cáncer [ editar ]

El virus del herpes simple modificado se considera una terapia potencial para el cáncer y se ha probado clínicamente de manera exhaustiva para evaluar su capacidad oncolítica (eliminación del cáncer). [69] Los datos provisionales de supervivencia general del ensayo de fase 3 de Amgen de un virus del herpes atenuado genéticamente sugieren eficacia contra el melanoma . [70]

Uso en el rastreo de conexiones neuronales [ editar ]

El virus del herpes simple también se usa como un trazador transneuronal que define las conexiones entre neuronas en virtud de las sinapsis atravesadas. [71]

Otros resultados relacionados [ editar ]

El virus del herpes simple es probablemente la causa más común de meningitis de Mollaret . [72] En el peor de los casos, puede conducir a un caso potencialmente fatal de encefalitis por herpes simple . [73] El virus del herpes simple también se ha relacionado con la desmielinización en el sistema nervioso central y trastornos relacionados, como la esclerosis múltiple . [74]

Investigación [ editar ]

Existen vacunas de uso común para algunos herpesvirus, pero solo veterinarias, como HVT / LT (vacuna de laringotraqueítis por vector de herpesvirus de Turquía). Sin embargo, previene la aterosclerosis (que histológicamente refleja la aterosclerosis en humanos) en los animales objetivo vacunados. [75] [76]

Referencias [ editar ]

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