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La histamina es un compuesto orgánico nitrogenado involucrado en las respuestas inmunes locales , además de regular la función fisiológica en el intestino y actuar como un neurotransmisor para el cerebro , la médula espinal y el útero . [3] [4] La histamina participa en la respuesta inflamatoria y tiene un papel central como mediador de la picazón . [5] Como parte de una respuesta inmune a patógenos extraños , la histamina es producida por basófilos y mastocitos que se encuentran en las cercaníastejidos conectivos . La histamina aumenta la permeabilidad de los capilares a los glóbulos blancos y algunas proteínas , para permitirles atacar a los patógenos en los tejidos infectados . [6] Consiste en un anillo de imidazol unido a una cadena de etilamina ; en condiciones fisiológicas , el grupo amino de la cadena lateral está protonado .

Propiedades [ editar ]

La base de histamina, obtenida como una mezcla de aceite mineral, se funde a 83–84 ° C. [7] Las sales de clorhidrato [8] y fósforo [9] forman cristales higroscópicos blancos y se disuelven fácilmente en agua o etanol , pero no en éter . En solución acuosa , el anillo imidazol de la histamina existe en dos formas tautoméricas , identificadas por cuál de los dos átomos de nitrógeno está protonado. El nitrógeno más alejado de la cadena lateral es el nitrógeno 'tele' y se indica con un signo tau en minúsculas y el nitrógeno más cercano a la cadena lateral es el nitrógeno 'pros' y se indica con el signo pi. El tele tautómero, NSe prefiere la \ tau - H - histamina en solución en comparación con el tautómero pros, N \ pi - H - histamina.

El tele tautómero ( N τ -H -histamina), a la izquierda, es más estable que el pros tautómero ( N π -H -histamina) a la derecha.

La histamina tiene dos centros básicos , a saber, el grupo amino alifático y cualquier átomo de nitrógeno del anillo de imidazol que no tenga ya un protón . En condiciones fisiológicas, el grupo amino alifático (que tiene un p K a alrededor de 9,4) estará protonado , mientras que el segundo nitrógeno del anillo de imidazol (p K a 5,8) no estará protonado. [10] Por lo tanto, la histamina normalmente se protona a un catión con carga única . La histamina es un neurotransmisor monoamínico .

Síntesis y metabolismo [ editar ]

La histamina se deriva de la descarboxilación del aminoácido histidina , una reacción catalizada por la enzima L -histidina descarboxilasa . Es una amina vasoactiva hidrófila .

Conversión de histidina en histamina por histidina descarboxilasa

Una vez formada, la histamina se almacena o se inactiva rápidamente por sus enzimas degradantes primarias , la histamina- N- metiltransferasa o la diamina oxidasa . En el sistema nervioso central, la histamina liberada en las sinapsis es degradada principalmente por la histamina- N- metiltransferasa, mientras que en otros tejidos ambas enzimas pueden desempeñar un papel. Varias otras enzimas, incluidas MAO-B y ALDH2 , procesan aún más los metabolitos inmediatos de la histamina para su excreción o reciclaje.

Las bacterias también son capaces de producir histamina utilizando enzimas histidina descarboxilasa no relacionadas con las que se encuentran en los animales. Una forma no infecciosa de enfermedad transmitida por los alimentos, la intoxicación por escombroides , se debe a la producción de histamina por las bacterias en los alimentos en mal estado, en particular el pescado. Los alimentos y bebidas fermentados contienen naturalmente pequeñas cantidades de histamina debido a una conversión similar realizada por la fermentación de bacterias o levaduras. El sake contiene histamina en el rango de 20 a 40 mg / L; los vinos lo contienen en el rango de 2 a 10 mg / L. [11]

Almacenamiento y liberación [ editar ]

Mastocitos.

La mayor parte de la histamina en el cuerpo se genera en gránulos en los mastocitos y en los glóbulos blancos (leucocitos) llamados basófilos . Los mastocitos son especialmente numerosos en los sitios de posibles lesiones: la nariz, la boca y los pies, las superficies internas del cuerpo y los vasos sanguíneos. La histamina que no es de mastocitos se encuentra en varios tejidos, incluida la región del hipotálamo del cerebro , donde funciona como neurotransmisor. Otro sitio importante de almacenamiento y liberación de histamina es la célula de tipo enterocromafín (ECL) del estómago .

El mecanismo fisiopatológico más importante de liberación de histamina de mastocitos y basófilos es inmunológico . Estas células, si están sensibilizadas por anticuerpos IgE adheridos a sus membranas , se degranulan cuando se exponen al antígeno apropiado . Ciertas aminas y alcaloides , incluidos medicamentos como la morfina y los alcaloides del curare , pueden desplazar la histamina en los gránulos y provocar su liberación. Los antibióticos como la polimixina también estimulan la liberación de histamina.

La liberación de histamina ocurre cuando los alérgenos se unen a anticuerpos IgE unidos a mastocitos. La reducción de la sobreproducción de IgE puede disminuir la probabilidad de que los alérgenos encuentren suficiente IgE libre para desencadenar la liberación de histamina por los mastocitos.

Degradación [ editar ]

La histamina es liberada por los mastocitos como una respuesta inmune y luego es degradada principalmente por dos enzimas: diamino oxidasa (DAO), codificada por genes AOC1, e histamina-N-metiltransferasa (HNMT), codificada por el gen HNMT. La presencia de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en estos genes se asocia con una amplia variedad de trastornos causados ​​por un sistema inmunológico hiperactivo, desde la colitis ulcerosa hasta el trastorno del espectro autista (TEA). La degradación de la histamina es crucial para la prevención de reacciones alérgicas a sustancias que de otro modo serían inofensivas.

La DAO se expresa típicamente en células epiteliales en la punta de las vellosidades de la mucosa del intestino delgado. [12] La actividad reducida de DAO se asocia con trastornos gastrointestinales e intolerancias alimentarias generalizadas. Esto se debe a un aumento en la absorción de histamina a través de los enterocitos , lo que aumenta la concentración de histamina en el torrente sanguíneo. [13] Un estudio encontró que los pacientes con migraña con sensibilidad al gluten se correlacionaron positivamente con tener niveles séricos más bajos de DAO. [14] La baja actividad de la DAO puede tener consecuencias más graves, ya que las mutaciones en los alelos ABP1 del gen AOC1 se han asociado con la colitis ulcerosa. [15] Homocigotos o heterocigotos genotipos recesivos en los rs2052129, rs2268999, rs10156191 y rs1049742 alelos aumentaron el riesgo de actividad de la DAO reducida. [16] Las personas con genotipos de actividad DAO reducida pueden evitar los alimentos con alto contenido de histamina, como el alcohol, los alimentos fermentados y los alimentos añejos, para atenuar las reacciones alérgicas. Además, deben saber si los probióticos que están tomando contienen cepas productoras de histamina y consultar con su médico para recibir el apoyo adecuado.

HNMT se expresa en el sistema nervioso central , donde se ha demostrado que las deficiencias conducen a un comportamiento agresivo y ciclos anormales de sueño-vigilia en ratones. [17] Dado que la histamina cerebral como neurotransmisor regula una serie de funciones neurofisiológicas, se ha hecho hincapié en el desarrollo de fármacos dirigidos a la regulación de la histamina. Yoshikawa y col. explora cómo los polimorfismos C314T, A939G, G179A y T632C impactan la actividad enzimática de HNMT y la patogénesis de varios trastornos neurológicos. [18] Estas mutaciones pueden tener un impacto positivo o negativo. Se ha demostrado que algunos pacientes con TDAH presentan síntomas exacerbados en respuesta a los aditivos alimentarios y conservantes, debido en parte a la liberación de histamina. en unEn el ensayo cruzado doble ciego controlado con placebo, los niños con TDAH que respondieron con síntomas agravados después de consumir una bebida de desafío tenían más probabilidades de tener polimorfismos HNMT en T939C y Thr105Ile. [19] El papel de la histamina en la neuroinflamación y la cognición la ha convertido en un objetivo de estudio para muchos trastornos neurológicos, incluido el trastorno del espectro autista (TEA). Las deleciones de novo en el gen HNMT también se han asociado con TEA. [20]

Los mastocitos cumplen una función inmunológica importante al defender al cuerpo de los antígenos y mantener la homeostasis en el microbioma intestinal . Actúan como una alarma para desencadenar respuestas inflamatorias del sistema inmunológico. Su presencia en el sistema digestivo les permite actuar como una barrera temprana para que los patógenos entren en el cuerpo. Las personas que sufren de sensibilidades generalizadas y reacciones alérgicas pueden tener síndrome de activación de mastocitos (MCAS), en el que se liberan cantidades excesivas de histamina de los mastocitos.y no se puede degradar adecuadamente. La liberación anormal de histamina puede ser causada por señales internas disfuncionales de mastocitos defectuosos o por el desarrollo de poblaciones de mastocitos clonales a través de mutaciones que ocurren en el kit de tirosina quinasa . [21] En tales casos, es posible que el cuerpo no pueda producir suficientes enzimas degradantes para eliminar adecuadamente el exceso de histamina. Dado que el MCAS se caracteriza sintomáticamente como un trastorno tan amplio, es difícil de diagnosticar y puede etiquetarse erróneamente como una variedad de enfermedades, incluido el síndrome del intestino irritable y la fibromialgia . [21]

La histamina a menudo se explora como una posible causa de enfermedades relacionadas con la hipersensibilidad del sistema inmunológico. En pacientes con asma , la activación anormal del receptor de histamina en los pulmones se asocia con broncoespasmo , obstrucción de las vías respiratorias y producción de exceso de moco. Las mutaciones en la degradación de la histamina son más comunes en pacientes con una combinación de asma e hipersensibilidad a alérgenos que en aquellos que solo tienen asma. El HNMT-464 TT y el HNMT-1639 TT son significativamente más comunes entre los niños con asma alérgica, el último de los cuales está sobrerrepresentado en niños afroamericanos. [22]

Mecanismo de acción [ editar ]

En los seres humanos, la histamina ejerce sus efectos principalmente al unirse a los receptores de histamina acoplados a la proteína G , denominados H 1 a H 4 . [23] A partir de 2015, se cree que la histamina activa los canales de cloruro activados por ligando en el cerebro y el epitelio intestinal. [23] [24]

Roles en el cuerpo [ editar ]

Aunque la histamina es pequeña en comparación con otras moléculas biológicas (que contiene solo 17 átomos), juega un papel importante en el cuerpo. Se sabe que participa en 23 funciones fisiológicas diferentes. Se sabe que la histamina está involucrada en muchas funciones fisiológicas debido a sus propiedades químicas que le permiten ser versátil en la unión. Es Coulombic (capaz de llevar una carga), conformacional y flexible. Esto le permite interactuar y unirse más fácilmente. [28]

Vasodilatación y caída de la presión arterial [ editar ]

Se sabe desde hace más de cien años que una inyección intravenosa de histamina provoca una caída de la presión arterial. [29] El mecanismo subyacente se refiere tanto a la hiperpermeabilidad vascular como a la vasodilatación. La unión de la histamina a las células endoteliales hace que se contraigan, aumentando así la fuga vascular. También estimula la síntesis y liberación de varios relajantes de las células del músculo liso vascular, como el óxido nítrico , factores hiperpolarizantes derivados del endotelio y otros compuestos, lo que da como resultado la dilatación de los vasos sanguíneos. [30] Estos dos mecanismos juegan un papel clave en la fisiopatología de la anafilaxia .

Efectos sobre la mucosa nasal [ editar ]

El aumento de la permeabilidad vascular hace que el líquido se escape de los capilares a los tejidos, lo que conduce a los síntomas clásicos de una reacción alérgica: secreción nasal y ojos llorosos. Los alérgenos pueden unirse a IgE RESORTE mastocitos en la cavidad nasal 's membranas mucosas . Esto puede dar lugar a tres respuestas clínicas: [31]

  1. estornudos debido a la estimulación neuronal sensorial asociada a la histamina
  2. hiper secreción a partir de tejido glandular
  3. congestión nasal debido a congestión vascular asociada con vasodilatación y aumento de la permeabilidad capilar

Regulación sueño-vigilia [ editar ]

La histamina es un neurotransmisor que se libera de las neuronas histaminérgicas que se proyectan fuera del hipotálamo de los mamíferos . Los cuerpos celulares de estas neuronas se encuentran en una porción del hipotálamo posterior conocida como núcleo tuberomamilar (TMN). Las neuronas de histamina en esta región comprenden el sistema de histamina del cerebro , que se proyecta ampliamente por todo el cerebro e incluye proyecciones axonales hacia la corteza , el haz del prosencéfalo medial., otros núcleos hipotalámicos, tabique medial, núcleo de la banda diagonal, área tegmental ventral, amígdala, cuerpo estriado, sustancia negra, hipocampo, tálamo y otros lugares. [32] Las neuronas de histamina en la TMN están involucradas en la regulación del ciclo de sueño-vigilia y promueven la excitación cuando se activan. [33] La tasa de activación neural de las neuronas de histamina en la TMN está fuertemente correlacionada de manera positiva con el estado de excitación de un individuo. Estas neuronas se activan rápidamente durante los períodos de vigilia, se activan más lentamente durante los períodos de relajación / cansancio y dejan de activarse por completo durante el sueño REM y NREM (no REM) [ cita requerida ].

Los antihistamínicos H 1 de primera generación (es decir, antagonistas del receptor H 1 de histamina ) pueden atravesar la barrera hematoencefálica y producir somnolencia al antagonizar los receptores H 1 de histamina en el núcleo tuberomamilar. La clase más nueva de antihistamínicos H 1 de segunda generación no atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, es menos probable que cause sedación, aunque las reacciones individuales, los medicamentos concomitantes y la dosis pueden aumentar la probabilidad de un efecto sedante. Por el contrario, los antagonistas del receptor de histamina H 3aumentar la vigilia. De manera similar al efecto sedante de los antihistamínicos H 1 de primera generación , puede ocurrir una incapacidad para mantener la vigilancia debido a la inhibición de la biosíntesis de histamina o la pérdida (es decir, la degeneración o destrucción) de las neuronas liberadoras de histamina en la TMN.

Liberación de ácido gástrico [ editar ]

Las células similares a enterocromafines , ubicadas dentro de las glándulas gástricas del estómago, liberan histamina que estimula las células parietales cercanas al unirse al receptor H 2 apical . La estimulación de las células parietales induce la absorción de dióxido de carbono y agua de la sangre, que luego se convierte en ácido carbónico por la enzima anhidrasa carbónica. Dentro del citoplasma de la célula parietal, el ácido carbónico se disocia fácilmente en iones de hidrógeno y bicarbonato. Los iones de bicarbonato se difunden a través de la membrana basilar y hacia el torrente sanguíneo, mientras que los iones de hidrógeno se bombean al lumen del estómago a través de una bomba de ATPasa K + / H +.. La liberación de histamina se detiene cuando el pH del estómago comienza a disminuir. Las moléculas antagonistas , como la ranitidina , bloquean el receptor H 2 y evitan que la histamina se una, lo que provoca una disminución de la secreción de iones de hidrógeno.

Efectos protectores [ editar ]

Si bien la histamina tiene efectos estimulantes sobre las neuronas, también tiene efectos supresores que protegen contra la susceptibilidad a convulsiones , sensibilización a fármacos, hipersensibilidad a la denervación , lesiones isquémicas y estrés. [34] También se ha sugerido que la histamina controla los mecanismos por los cuales se olvidan los recuerdos y el aprendizaje. [35]

Erección y función sexual [ editar ]

La pérdida de la libido y la insuficiencia eréctil pueden ocurrir durante el tratamiento con antagonistas del receptor H 2 de histamina como cimetidina , ranitidina y risperidona . [36] La inyección de histamina en el cuerpo cavernoso en hombres con impotencia psicógena produce erecciones totales o parciales en el 74% de ellos. [37] Se ha sugerido que los antagonistas de H 2 pueden causar dificultades sexuales al reducir la unión funcional de la testosterona a sus receptores endógenos. [36]

Esquizofrenia [ editar ]

Los metabolitos de la histamina aumentan en el líquido cefalorraquídeo de personas con esquizofrenia , mientras que la eficiencia de los sitios de unión al receptor H 1 disminuye. Muchos medicamentos antipsicóticos atípicos tienen el efecto de aumentar la producción de histamina, porque los niveles de histamina parecen estar desequilibrados en personas con ese trastorno. [38]

Esclerosis múltiple [ editar ]

Actualmente se está estudiando la terapia con histamina para el tratamiento de la esclerosis múltiple . Se sabe que los diferentes receptores H tienen diferentes efectos en el tratamiento de esta enfermedad. Los receptores H 1 y H 4 , en un estudio, han demostrado ser contraproducentes en el tratamiento de la EM. Se cree que los receptores H 1 y H 4 aumentan la permeabilidad en la barrera hematoencefálica, aumentando así la infiltración de células no deseadas en el sistema nervioso central. Esto puede causar inflamación y empeoramiento de los síntomas de la EM. El H 2 y H 3Se cree que los receptores son útiles en el tratamiento de pacientes con EM. Se ha demostrado que la histamina ayuda con la diferenciación de las células T. Esto es importante porque en la EM, el sistema inmunológico del cuerpo ataca sus propias vainas de mielina en las células nerviosas (lo que causa la pérdida de la función de señalización y eventual degeneración nerviosa). Al ayudar a las células T a diferenciarse, será menos probable que las células T ataquen las propias células del cuerpo y, en cambio, ataquen a los invasores. [39]

Trastornos [ editar ]

Como parte integral del sistema inmunológico, la histamina puede estar involucrada en trastornos del sistema inmunológico [40] y alergias . La mastocitosis es una enfermedad rara en la que hay una proliferación de mastocitos que producen un exceso de histamina. [41]

Historia [ editar ]

Las propiedades de la histamina, entonces llamada β-iminazoliletilamina, fueron descritas por primera vez en 1910 por los científicos británicos Henry H. Dale y PP Laidlaw . [42] Para 1913, el nombre histamina estaba en uso, usando formas combinadas de histo- + amina , produciendo "amina tisular".

La "sustancia H" o la "sustancia H" se utilizan ocasionalmente en la literatura médica para la histamina o una sustancia difusible hipotética similar a la histamina liberada en reacciones alérgicas de la piel y en las respuestas de los tejidos a la inflamación.

Ver también [ editar ]

  • Anafilaxia
  • Diamino oxidasa
  • Fiebre del heno (rinitis alérgica)
  • Intolerancia a la histamina
  • Antagonista del receptor de histamina
  • Dolor de cabeza por vino tinto
  • Intoxicación alimentaria escombroide
  • Reflejo fótico de estornudo

Referencias [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

  • Espectro de histamina MS
  • Histamina unida a proteínas en el AP