La terapia de reemplazo hormonal ( TRH ), también conocida como terapia hormonal menopáusica o terapia hormonal posmenopáusica , es una forma de terapia hormonal que se usa para tratar los síntomas asociados con la menopausia femenina . [1] [2] Estos síntomas pueden incluir sofocos , atrofia vaginal , envejecimiento acelerado de la piel , sequedad vaginal , disminución de la masa muscular , disfunción sexual y pérdida de masa ósea . Están relacionados en gran parte con la disminución de los niveles de hormonas sexuales.que ocurren durante la menopausia. [1] [2]
Los principales medicamentos hormonales que se utilizan en la TRH para los síntomas de la menopausia son los estrógenos y los progestágenos , entre los que la progesterona es la principal hormona sexual femenina de origen natural y también un medicamento fabricado que se utiliza en la terapia hormonal de la menopausia. [1] Aunque ambos pueden tener beneficios sintomáticos, el progestágeno se agrega específicamente a los regímenes de estrógeno cuando el útero aún está presente. La terapia con estrógenos sin oposición promueve el engrosamiento del endometrio y puede aumentar el riesgo de cáncer , mientras que el progestágeno reduce este riesgo. [3] [4] A veces también se utilizan andrógenos como la testosterona . [5] La TRH está disponible a través de una variedad de rutas diferentes . [1] [2]
Los efectos a largo plazo de la TRH en la mayoría de los sistemas de órganos varían según la edad y el tiempo desde la última exposición fisiológica a las hormonas, y puede haber grandes diferencias en los regímenes individuales, factores que han dificultado el análisis de los efectos. [6] La Women's Health Initiative (WHI) es un estudio en curso de más de 27.000 mujeres que comenzó en 1991, y los análisis más recientes sugieren que, cuando se inicia dentro de los 10 años de la menopausia, la TRH reduce la mortalidad por todas las causas y los riesgos de enfermedad coronaria. , osteoporosis y demencia; después de 10 años, los efectos beneficiosos sobre la mortalidad y la enfermedad coronaria ya no son evidentes, aunque hay un menor riesgo de fracturas de cadera y vertebrales y un mayor riesgo de tromboembolismo venoso cuando se toma por vía oral. [7] [8]
El reemplazo hormonal "bioidéntico" es un desarrollo del siglo XXI y utiliza compuestos fabricados con "exactamente la misma estructura química y molecular que las hormonas que se producen en el cuerpo humano". [9] Se trata principalmente de esteroides derivados de plantas [10] y pueden ser un componente de preparados farmacéuticos registrados o compuestos hechos a medida , siendo estos últimos generalmente no recomendados por los organismos reguladores debido a su falta de estandarización y supervisión formal. [11] El reemplazo de hormonas bioidénticas tiene una investigación clínica inadecuada para determinar su seguridad y eficacia a partir de 2017. [12]
Las indicaciones de uso actuales de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) incluyen el tratamiento a corto plazo de los síntomas de la menopausia , como los sofocos vasomotores o la atrofia vaginal , y la prevención de la osteoporosis . [13]
Usos médicos
Los usos aprobados de la TRH en los Estados Unidos incluyen el tratamiento a corto plazo de los síntomas de la menopausia, como los sofocos y la atrofia vaginal, y la prevención de la osteoporosis. [13] El Colegio Americano de Obstetricia y Ginecología (ACOG) aprueba la TRH para el alivio sintomático de los síntomas de la menopausia, [14] y aboga por su uso después de los 65 años en escenarios apropiados. [15] La reunión anual de 2016 de la Sociedad Norteamericana de Menopausia (NAMS) mencionó que la TRH puede tener más beneficios que riesgos en mujeres antes de los 60 años. [16]
Una opinión experta de consenso publicada por The Endocrine Society declaró que cuando se toma durante la perimenopausia o los primeros años de la menopausia, la TRH conlleva menos riesgos que los publicados anteriormente y reduce la mortalidad por todas las causas en la mayoría de los escenarios. [17] La Asociación Estadounidense de Endocrinólogos Clínicos (AACE) también ha publicado declaraciones de posición que aprueban la TRH en escenarios apropiados. [12]
Las mujeres que reciben este tratamiento suelen ser post , peri o menopausia quirúrgica . La menopausia es el cese permanente de la menstruación como resultado de la pérdida de la actividad folicular ovárica, definida como el inicio de doce meses después del ciclo menstrual natural final. Este período de doce meses divide la menopausia en períodos de transición temprana y tardía conocidos como "perimenopausia" y "posmenopausia". [4] La menopausia prematura puede ocurrir si los ovarios se extirpan quirúrgicamente , como se puede hacer para tratar el cáncer de ovario o de útero .
Demográficamente, la gran mayoría de los datos disponibles se encuentran en mujeres estadounidenses posmenopáusicas con afecciones preexistentes concurrentes y una edad promedio de más de 60 años. [18]
Síntomas de la menopausia
La TRH se administra a menudo como un alivio a corto plazo de los síntomas de la menopausia durante la perimenopausia . [19] Los posibles síntomas de la menopausia incluyen: [1] [2]
- Sofocos - síntomas vasomotores
- Atrofia vulvovaginal : vaginitis atrófica y sequedad
- Dispareunia : relaciones sexuales dolorosas debido a atrofia vaginal y falta de lubricación
- Pérdida ósea : disminución de la densidad mineral ósea , que eventualmente puede provocar osteopenia , osteoporosis y fracturas asociadas.
- Disminución del deseo sexual.
- Defeminización : disminución de la distribución de la grasa femenina y envejecimiento acelerado de la piel [20] [21]
- Alteraciones del sueño y dolor articular.
Los más comunes son la pérdida del deseo sexual y la sequedad vaginal . [4] [22]
Cardiopatía
El efecto de la TRH en la menopausia parece ser divergente, con menor riesgo cuando se inicia dentro de los cinco años, pero sin impacto después de los diez. [23] [24] [25] Puede haber un aumento de la enfermedad cardíaca si la TRH se administra veinte años después de la menopausia. [26] Esta variabilidad ha llevado a algunas revisiones a sugerir una ausencia de efecto significativo sobre la morbilidad. [27] Además, no hay diferencia en la mortalidad a largo plazo por THS, independientemente de la edad. [6]
Una revisión Cochrane sugirió que las mujeres que comenzaron la THS menos de 10 años después de la menopausia tenían una menor mortalidad y enfermedad coronaria , sin ningún efecto fuerte sobre el riesgo de accidente cerebrovascular y embolia pulmonar . [23] Aquellos que comenzaron la terapia más de 10 años después de la menopausia mostraron poco efecto sobre la mortalidad y la enfermedad coronaria, pero un mayor riesgo de accidente cerebrovascular. Ambas terapias se asociaron con coágulos venosos y embolia pulmonar. [23]
La TRH con estrógeno y progesterona también mejora los niveles de colesterol . Con la menopausia, el HDL disminuye, mientras que el LDL , los triglicéridos y las lipoproteínas aumentan, patrones que se revierten con los estrógenos. Más allá de esto, la TRH mejora la contracción del corazón , el flujo sanguíneo coronario , el metabolismo del azúcar y disminuye la agregación plaquetaria y la formación de placa . La TRH puede promover el transporte inverso de colesterol mediante la inducción de transportadores ABC de colesterol . [28] La TRH también da como resultado una gran reducción de la lipoproteína a protrombótica . [29] Los estudios sobre enfermedades cardiovasculares con terapia con testosterona se han mezclado, y algunos sugieren ningún efecto o un efecto negativo leve, aunque otros han mostrado una mejora en marcadores sustitutos como el colesterol, los triglicéridos y el peso. [30] [31] La testosterona tiene un efecto positivo sobre la función y el tono del endotelio vascular con estudios observacionales que sugieren que las mujeres con niveles más bajos de testosterona pueden tener un mayor riesgo de enfermedad cardíaca. Los estudios disponibles están limitados por el tamaño pequeño de la muestra y el diseño del estudio. La globulina fijadora de hormonas sexuales baja, que ocurre con la menopausia, está asociada con un mayor índice de masa corporal y riesgo de diabetes tipo 2. [32]
Coágulos de sangre
Los efectos de la terapia de reemplazo hormonal sobre la formación de coágulos sanguíneos venosos y el potencial de embolia pulmonar pueden variar con diferentes terapias con estrógenos y progestágenos, y con diferentes dosis o métodos de uso. [18] Las comparaciones entre las vías de administración sugieren que cuando se aplican estrógenos en la piel o la vagina, existe un menor riesgo de coágulos de sangre, [18] [33] mientras que cuando se usan por vía oral, el riesgo de coágulos de sangre y embolia pulmonar aumenta . [23] Las vías cutáneas y vaginales de la terapia hormonal no están sujetas al metabolismo de primer paso , por lo que carecen de los efectos anabólicos que la terapia oral tiene sobre la síntesis hepática de factores de coagulación dependientes de la vitamina K , lo que posiblemente explica por qué la terapia oral puede aumentar la formación de coágulos sanguíneos. [34]
Si bien una revisión de 2018 encontró que tomar progesterona y estrógeno juntos puede disminuir este riesgo, [33] otras revisiones informaron un mayor riesgo de coágulos sanguíneos y embolia pulmonar cuando se combinaron estrógeno y progestágeno, particularmente cuando el tratamiento se inició 10 años o más después de la menopausia y cuando las mujeres tenían más de 60 años. [18] [23]
El riesgo de tromboembolismo venoso puede reducirse con preparaciones bioidénticas, aunque la investigación al respecto es solo preliminar. [35]
Tipo | Ruta | Medicamentos | Odds ratio ( IC del 95% ) |
---|---|---|---|
Terapia hormonal menopáusica | Oral | Estradiol solo ≤ 1 mg / día > 1 mg / día | 1,27 (1,16-1,39) * 1,22 (1,09-1,37) * 1,35 (1,18-1,55) * |
Estrógenos conjugados solos ≤0,625 mg / día > 0,625 mg / día | 1,49 (1,39–1,60) * 1,40 (1,28–1,53) * 1,71 (1,51–1,93) * | ||
Estradiol / acetato de medroxiprogesterona | 1,44 (1,09–1,89) * | ||
Estradiol / didrogesterona ≤1 mg / día E2 > 1 mg / día E2 | 1,18 (0,98–1,42) 1,12 (0,90–1,40) 1,34 (0,94–1,90) | ||
Estradiol / noretisterona ≤1 mg / día E2 > 1 mg / día E2 | 1,68 (1,57–1,80) * 1,38 (1,23–1,56) * 1,84 (1,69–2,00) * | ||
Estradiol / norgestrel o estradiol / drospirenona | 1,42 (1,00–2,03) | ||
Estrógenos conjugados / acetato de medroxiprogesterona | 2,10 (1,92-2,31) * | ||
Estrógenos conjugados / norgestrel ≤0,625 mg / día CEE > 0,625 mg / día CEE | 1,73 (1,57–1,91) * 1,53 (1,36–1,72) * 2,38 (1,99–2,85) * | ||
Tibolona sola | 1,02 (0,90-1,15) | ||
Raloxifeno solo | 1,49 (1,24–1,79) * | ||
Transdérmico | Estradiol solo ≤50 μg / día > 50 μg / día | 0,96 (0,88–1,04) 0,94 (0,85–1,03) 1,05 (0,88–1,24) | |
Estradiol / progestágeno | 0,88 (0,73–1,01) | ||
Vaginal | Estradiol solo | 0,84 (0,73–0,97) | |
Estrógenos conjugados solos | 1,04 (0,76–1,43) | ||
Anticonceptivos combinados | Oral | Etinilestradiol / noretisterona | 2,56 (2,15–3,06) * |
Etinilestradiol / levonorgestrel | 2,38 (2,18-2,59) * | ||
Etinilestradiol / norgestimato | 2,53 (2,17–2,96) * | ||
Etinilestradiol / desogestrel | 4,28 (3,66–5,01) * | ||
Etinilestradiol / gestodeno | 3,64 (3,00–4,43) * | ||
Etinilestradiol / drospirenona | 4,12 (3,43–4,96) * | ||
Etinilestradiol / acetato de ciproterona | 4,27 (3,57–5,11) * | ||
Notas: (1) Estudios de casos y controles anidados (2015, 2019) basados en datos de las bases de datos QResearch y Clinical Practice Research Datalink (CPRD). (2) No se incluyó la progesterona bioidéntica , pero se sabe que no está asociada con ningún riesgo adicional en relación con el estrógeno solo. Notas al pie: * = Estadísticamente significativo ( p <0.01). Fuentes : Ver plantilla. |
Carrera
Múltiples estudios sugieren que la posibilidad de accidente cerebrovascular relacionado con la TRH está ausente si la terapia se inicia dentro de los cinco años de la menopausia, [36] y que la asociación está ausente o incluso es preventiva cuando se administra por vías no orales. [8] El riesgo de accidente cerebrovascular isquémico aumentó durante el tiempo de intervención en el WHI, sin efectos significativos después del cese del tratamiento [26] y sin diferencias en la mortalidad durante el seguimiento a largo plazo. [6] Cuando el estrógeno sintético oral o el tratamiento combinado de estrógeno-progestágeno se retrasa hasta 5 años después de la menopausia, los estudios de cohortes en mujeres suecas han sugerido una asociación con accidente cerebrovascular hemorrágico e isquémico . [36] Otra gran cohorte de mujeres danesas sugirió que la vía de administración específica era importante, encontrando que aunque el estrógeno oral aumentaba el riesgo de accidente cerebrovascular, la absorción a través de la piel no tenía ningún impacto y el estrógeno vaginal en realidad tenía un riesgo menor. [8]
Cáncer endometrial
En mujeres posmenopáusicas, la combinación continua de estrógeno más progestina disminuye la incidencia de cáncer de endometrio. [37] La duración de la terapia con progestágenos debe ser de al menos 14 días por ciclo para prevenir la enfermedad endometrial. [38]
El cáncer de endometrio se ha agrupado en dos formas en el contexto del reemplazo hormonal. El tipo 1 es el más común, puede asociarse con la terapia con estrógenos y suele ser de bajo grado. El tipo 2 no está relacionado con la estimulación estrogénica y suele ser de mayor grado y peor pronóstico. [39] La hiperplasia endometrial que conduce al cáncer de endometrio con la terapia con estrógenos se puede prevenir mediante la administración concomitante de progestágeno . [39] Se cree que el uso extensivo de estrógenos en dosis altas para el control de la natalidad en la década de 1970 resultó en un aumento significativo en la incidencia de cáncer de endometrio tipo 1. [40]
Paradójicamente, los progestágenos promueven el crecimiento de los fibromas uterinos y se puede realizar una ecografía pélvica antes de comenzar la TRH para asegurarse de que no haya lesiones uterinas o endometriales subyacentes. [39]
Los andrógenos no estimulan la proliferación endometrial en mujeres posmenopáusicas y parecen inhibir la proliferación inducida por los estrógenos hasta cierto punto. [41]
No hay pruebas suficientes de alta calidad para informar a las mujeres que consideran la terapia de reemplazo hormonal después del tratamiento para el cáncer de endometrio. [42]
Cáncer de mama
Los estudios sobre la asociación del cáncer de mama con el reemplazo hormonal son inconsistentes y varían según el tipo de reemplazo y el tiempo transcurrido desde la menopausia. Si bien algunas evaluaciones sugieren un mayor riesgo, en otras se reduce. [43] Se ha sugerido que esta inconsistencia de efecto implica una falta de impacto significativo de la TRH sobre el riesgo de cáncer de mama. [27]
Hay una tasa aumentada no estadísticamente significativa de cáncer de mama para la terapia de reemplazo hormonal con progesterona sintética. [6] El riesgo se puede reducir con la progesterona bioidéntica , [44] aunque el único estudio prospectivo que sugirió que esto no tuvo la potencia suficiente debido a la rareza del cáncer de mama en la población de control . Hasta la fecha no se han realizado ensayos controlados aleatorios . [43] El riesgo relativo de cáncer de mama también varía según el intervalo entre la menopausia y la THS y la vía de administración de la progestina sintética. [45] [46]
El seguimiento más reciente de las participantes de la Iniciativa de Salud de la Mujer demostró una menor incidencia de cáncer de mama en las participantes después de la histerectomía que tomaban estrógeno equino solo, aunque el riesgo relativo aumentaba si se tomaba estrógeno con medroxiprogesterona. [47] El estrógeno generalmente solo se administra solo en el contexto de una histerectomía debido al efecto del estrógeno sin oposición en el útero. [48] [49]
La THS se ha asociado más fuertemente con el riesgo de cáncer de mama en mujeres con índices de masa corporal (IMC) más bajos. No se ha encontrado una asociación del cáncer de mama con un IMC de más de 25. [50] Algunos han sugerido que la ausencia de un efecto significativo en algunos de estos estudios podría deberse a la prescripción selectiva a mujeres con sobrepeso que tienen niveles de estrona basales más altos , oa los niveles séricos muy bajos de progesterona después de la administración oral conducen a una alta tasa de inactivación tumoral. [51]
La evaluación de la respuesta de la densidad del tejido mamario a la TRH mediante mamografía parece ayudar a evaluar el grado de riesgo de cáncer de mama asociado con la terapia; las mujeres con tejido mamario denso o mixto tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama que aquellas con tejido de baja densidad. [52]
La progesterona micronizada no parece estar asociada con el riesgo de cáncer de mama cuando se usa durante menos de 5 años, con datos limitados que sugieren un mayor riesgo cuando se usa durante más tiempo. [53]
Un análisis retrospectivo de riesgos proporcionales de Cox de Richard Napolitano respaldó el riesgo reducido de cáncer de mama con el uso de estrógeno equino conjugado solo, pero también sugirió que el estrógeno equino conjugado con acetato de medroxiprogesterona se asoció con una reducción del riesgo de cáncer de mama y que la terapia con hormonas bioidénticas no se asoció con un efecto estadísticamente significativo. [43] No se han realizado ensayos clínicos prospectivos aleatorizados que comparen las dos vías de administración con respecto al cáncer de mama. [54]
Para las mujeres que previamente han tenido cáncer de mama, se recomienda considerar en primer lugar otras opciones para los efectos de la menopausia, como los bifosfonatos o moduladores selectivos de receptores estrogénicos (SERM) para la osteoporosis, para reducir el colesterol agentes y aspirina para la enfermedad cardiovascular, y los estrógenos vaginales para locales síntomas. Los estudios observacionales de la TRH sistémica después del cáncer de mama son, en general, tranquilizadores. Si la THS es necesaria después del cáncer de mama, la terapia con estrógenos solos o la terapia con estrógenos con un progestágeno pueden ser opciones más seguras que la terapia sistémica combinada. [55] En las mujeres que son portadoras de la mutación BRCA1 o BRCA2 , la TRH no parece afectar el riesgo de cáncer de mama. [56] El número relativo de mujeres que utilizan THS que también se realizan mamografías de detección periódicas es mayor que el de las mujeres que no utilizan THS, un factor que se ha sugerido que contribuye a las diferentes tasas de detección de cáncer de mama en los dos grupos. [57]
Con la terapia con andrógenos, los estudios preclínicos han sugerido un efecto inhibidor sobre el tejido mamario, aunque la mayoría de los estudios epidemiológicos sugieren una asociación positiva. [58]
Terapia | <5 años | 5-14 años | 15+ años | |||
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Casos | RR ( IC del 95%) | Casos | RR ( IC del 95%) | Casos | RR ( IC del 95%) | |
Estrógeno solo | 1259 | 1,18 (1,10-1,26) | 4869 | 1,33 (1,28-1,37) | 2183 | 1,58 (1,51–1,67) |
Por estrógeno | ||||||
Estrógenos conjugados | 481 | 1,22 (1,09-1,35) | 1910 | 1,32 (1,25-1,39) | 1179 | 1,68 (1,57–1,80) |
Estradiol | 346 | 1,20 (1,05–1,36) | 1580 | 1,38 (1,30–1,46) | 435 | 1,78 (1,58-1,99) |
Estropipato (sulfato de estrona) | 9 | 1,45 (0,67–3,15) | 50 | 1,09 (0,79-1,51) | 28 | 1,53 (1,01–2,33) |
Estriol | 15 | 1,21 (0,68–2,14) | 44 | 1,24 (0,89–1,73) | 9 | 1,41 (0,67–2,93) |
Otros estrógenos | 15 | 0,98 (0,46–2,09) | 21 | 0,98 (0,58–1,66) | 5 | 0,77 (0,27–2,21) |
Por ruta | ||||||
Estrógenos orales | - | - | 3633 | 1,33 (1,27–1,38) | - | - |
Estrógenos transdérmicos | - | - | 919 | 1,35 (1,25-1,46) | - | - |
Estrógenos vaginales | - | - | 437 | 1,09 (0,97–1,23) | - | - |
Estrógeno y progestágeno | 2419 | 1,58 (1,51–1,67) | 8319 | 2.08 (2.02–2.15) | 1424 | 2,51 (2,34–2,68) |
Por progestágeno | ||||||
(Levo) norgestrel | 343 | 1,70 (1,49–1,94) | 1735 | 2,12 (1,99–2,25) | 219 | 2,69 (2,27–3,18) |
Acetato de noretisterona | 650 | 1,61 (1,46–1,77) | 2642 | 2,20 (2,09-2,32) | 420 | 2,97 (2,60–3,39) |
Acetato de medroxiprogesterona | 714 | 1,64 (1,50–1,79) | 2012 | 2,07 (1,96–2,19) | 411 | 2,71 (2,39–3,07) |
Didrogesterona | sesenta y cinco | 1,21 (0,90–1,61) | 162 | 1,41 (1,17–1,71) | 26 | 2,23 (1,32–3,76) |
Progesterona | 11 | 0,91 (0,47–1,78) | 38 | 2,05 (1,38–3,06) | 1 | - |
Promegestona | 12 | 1,68 (0,85–3,31) | 19 | 2,06 (1,19-3,56) | 0 | - |
Acetato de nomegestrol | 8 | 1,60 (0,70–3,64) | 14 | 1,38 (0,75-2,53) | 0 | - |
Otros progestágenos | 12 | 1,70 (0,86–3,38) | 19 | 1,79 (1,05–3,05) | 0 | - |
Por frecuencia de progestágeno | ||||||
Continuo | - | - | 3948 | 2,30 (2,21–2,40) | - | - |
Intermitente | - | - | 3467 | 1,93 (1,84–2,01) | - | - |
Progestágeno solo | 98 | 1,37 (1,08–1,74) | 107 | 1,39 (1,11–1,75) | 30 | 2,10 (1,35–3,27) |
Por progestágeno | ||||||
Acetato de medroxiprogesterona | 28 | 1,68 (1,06–2,66) | 18 | 1,16 (0,68–1,98) | 7 | 3,42 (1,26–9,30) |
Acetato de noretisterona | 13 | 1,58 (0,77–3,24) | 24 | 1,55 (0,88–2,74) | 6 | 3,33 (0,81-13,8) |
Didrogesterona | 3 | 2,30 (0,49-10,9) | 11 | 3,31 (1,39–7,84) | 0 | - |
Otros progestágenos | 8 | 2,83 (1,04–7,68) | 5 | 1,47 (0,47–4,56) | 1 | - |
Diverso | ||||||
Tibolona | - | - | 680 | 1,57 (1,43–1,72) | - | - |
Notas: Metanálisis de la evidencia epidemiológica mundial sobre la terapia hormonal menopáusica y el riesgo de cáncer de mama por el Grupo Colaborativo sobre Factores Hormonales en el Cáncer de Mama (CGHFBC). Riesgos relativos completamente ajustados para las usuarias actuales versus las que nunca han usado la terapia hormonal para la menopausia. Fuente : Ver plantilla. |
Estudio | Terapia | Razón de riesgo ( IC del 95% ) |
---|---|---|
E3N-EPIC: Fournier et al. (2005) | Estrógeno solo | 1,1 (0,8-1,6) |
Estrógeno más progesterona Estrógeno transdérmico Estrógeno oral | 0,9 (0,7-1,2) 0,9 (0,7-1,2) Sin eventos | |
Estrógeno más progestina Estrógeno transdérmico Estrógeno oral | 1,4 (1,2–1,7) 1,4 (1,2–1,7) 1,5 (1,1–1,9) | |
E3N-EPIC: Fournier et al. (2008) | Estrógeno oral solo | 1,32 (0,76–2,29) |
El estrógeno oral más progestágeno progesterona Dydrogesterone medrogestona clormadinona acetato de ciproterona acetato promegestona Nomegestrol acetato de acetato de noretisterona acetato de medroxiprogesterona | No analizado a 0,77 (0,36–1,62) 2,74 (1,42–5,29) 2,02 (1,00–4,06) 2,57 (1,81–3,65) 1,62 (0,94–2,82) 1,10 (0,55–2,21) 2,11 (1,56–2,86) 1,48 (1,02–2,16 ) | |
Estrógeno transdérmico solo | 1,28 (0,98–1,69) | |
Transdérmica estrógeno más progestógeno progesterona Dydrogesterone medrogestona clormadinona acetato de ciproterona acetato promegestona Nomegestrol acetato de acetato de noretisterona acetato de medroxiprogesterona | 1,08 (0,89–1,31) 1,18 (0,95–1,48) 2,03 (1,39–2,97) 1,48 (1,05–2,09) No analizado a 1,52 (1,19–1,96) 1,60 (1,28–2,01) No analizado a No analizado a | |
E3N-EPIC: Fournier et al. (2014) | Estrógeno solo | 1,17 (0,99–1,38) |
Estrógeno más progesterona o didrogesterona | 1,22 (1,11-1,35) | |
Estrógeno más progestina | 1,87 (1,71-2,04) | |
CECILE: Cordina-Duverger et al. (2013) | Estrógeno solo | 1,19 (0,69-2,04) |
Estrógeno más progestágeno Progesterona Progestinas Derivados de progesterona Derivados de testosterona | 1,33 (0,92–1,92) 0,80 (0,44–1,43) 1,72 (1,11–2,65) 1,57 (0,99–2,49) 3,35 (1,07–10,4) | |
Notas al pie: a = No analizado, menos de 5 casos. Fuentes : Ver plantilla. |
Estudio | Terapia | Razón de riesgo ( IC del 95% ) |
---|---|---|
E3N-EPIC: Fournier et al. (2005) a | Estrógeno transdérmico más progesterona <2 años 2-4 años ≥4 años | 0,9 (0,6–1,4) 0,7 (0,4–1,2) 1,2 (0,7–2,0) |
Estrógeno transdérmico más progestina <2 años 2-4 años ≥4 años | 1,6 (1,3–2,0) 1,4 (1,0–1,8) 1,2 (0,8–1,7) | |
Estrógeno oral más progestina <2 años 2-4 años ≥4 años | 1,2 (0,9–1,8) 1,6 (1,1–2,3) 1,9 (1,2–3,2) | |
E3N-EPIC: Fournier et al. (2008) | Estrógeno más progesterona <2 años 2-4 años 4-6 años ≥6 años | 0,71 (0,44–1,14) 0,95 (0,67–1,36) 1,26 (0,87–1,82) 1,22 (0,89–1,67) |
Estrógeno más didrogesterona <2 años 2-4 años 4-6 años ≥6 años | 0,84 (0,51–1,38) 1,16 (0,79–1,71) 1,28 (0,83–1,99) 1,32 (0,93–1,86) | |
Estrógeno más otros progestágenos <2 años 2-4 años 4-6 años ≥6 años | 1,36 (1,07–1,72) 1,59 (1,30–1,94) 1,79 (1,44–2,23) 1,95 (1,62–2,35) | |
E3N-EPIC: Fournier et al. (2014) | Estrógenos más progesterona o didrogesterona <5 años ≥5 años | 1,13 (0,99-1,29) 1,31 (1,15-1,48) |
Estrógeno más otros progestágenos <5 años ≥5 años | 1,70 (1,50–1,91) 2,02 (1,81–2,26) | |
Notas al pie: a = No se analizó el estrógeno oral más progesterona porque hubo un número bajo de mujeres que usaron esta terapia. Fuentes : Ver plantilla. |
Cáncer de ovarios
La TRH se asocia con un mayor riesgo de cáncer de ovario , y las mujeres que utilizan TRH tienen aproximadamente un caso adicional de cáncer de ovario por cada 1.000 usuarias. [59] Este riesgo disminuye cuando la terapia con progestágenos se administra de forma concomitante, a diferencia de los estrógenos solos, y también disminuye con el aumento del tiempo desde la interrupción de la TRH. [60] Con respecto al subtipo específico , puede haber un riesgo más alto de cáncer seroso , pero no una asociación con cáncer de células claras , endometrioide o ovario mucinoso . [60] En general, se cree que la terapia hormonal en sobrevivientes de cáncer de ovario después de la extirpación quirúrgica de los ovarios mejora las tasas de supervivencia. [61]
Otras neoplasias malignas
Cáncer colonrectal
En la WHI, las mujeres que tomaron una terapia combinada de estrógeno y progesterona tenían un riesgo menor de desarrollar cáncer colorrectal . Sin embargo, los cánceres que tenían tenían más probabilidades de haberse diseminado a los ganglios linfáticos o sitios distantes que el cáncer colorrectal en mujeres que no tomaban hormonas. [62] En los sobrevivientes de cáncer colorrectal, se cree que el uso de THS conduce a un menor riesgo de recurrencia y mortalidad general. [63]
Cáncer de cuello uterino
Parece haber un riesgo significativamente menor de cáncer de células escamosas del cuello uterino en mujeres posmenopáusicas tratadas con THS y un aumento débil de adenocarcinoma. Ningún estudio ha informado de efectos nocivos de la TRH sobre el resultado oncológico del uso de TRH en supervivientes de cáncer de cuello uterino. [64]
Función sexual
La TRH puede ayudar con la falta de deseo sexual y la disfunción sexual que puede ocurrir con la menopausia. Las encuestas epidemiológicas de mujeres entre 40 y 69 años sugieren que el 75% de las mujeres permanecen sexualmente activas después de la menopausia. [4] Con el aumento de la esperanza de vida, las mujeres de hoy viven un tercio o más de sus vidas en un estado posmenopáusico, un período durante el cual la sexualidad saludable puede ser parte integral de su calidad de vida . [sesenta y cinco]
La disminución de la libido y la disfunción sexual son problemas comunes en mujeres posmenopáusicas, una entidad referida al trastorno del deseo sexual hipoactivo (HSDD); sus signos y síntomas pueden mejorarse con la TRH. [5] [66] Durante este período se producen varios cambios hormonales, incluida una disminución del estrógeno y un aumento de la hormona estimulante del folículo . Para la mayoría de las mujeres, la mayoría de los cambios se producen durante las etapas posmenopáusicas y perimenopáusicas tardías. [4] También se producen disminuciones en la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) y la inhibina (A y B). La testosterona está presente en las mujeres en un nivel más bajo que en los hombres, alcanzando su punto máximo a los 30 años y disminuyendo gradualmente con la edad; hay menos variación durante la transición menopáusica en relación con el estrógeno y la progesterona. [4]
Una declaración de posición de consenso global ha advertido que el reemplazo de testosterona posmenopáusica a niveles que se aproximan a los niveles premenopáusicos puede ser un tratamiento eficaz para el HSDD. Sin embargo, la información de seguridad para el tratamiento con testosterona no está disponible después de 2 años de terapia continua y no se recomienda una dosis por encima de los niveles fisiológicos. [31] Se ha descubierto que los parches de testosterona restauran el deseo sexual en mujeres posmenopáusicas. [67] No hay datos suficientes para evaluar el impacto del reemplazo de testosterona en las enfermedades cardíacas, el cáncer de mama, y la mayoría de los ensayos incluyeron mujeres que tomaban estrógeno y progesterona concomitantes y la terapia con testosterona en sí misma fue de duración relativamente corta. En el contexto de estos datos limitados, la terapia con testosterona no se ha asociado con eventos adversos. [31]
No todas las mujeres responden, especialmente aquellas con dificultades sexuales preexistentes. [22] El reemplazo de estrógenos puede restaurar las células vaginales, los niveles de pH y el flujo sanguíneo a la vagina, todos los cuales tienden a deteriorarse al inicio de la menopausia. El dolor o la incomodidad con las relaciones sexuales parece ser el componente más sensible al estrógeno. [22] También se ha demostrado que tiene efectos positivos en el tracto urinario. [22] El estrógeno también puede reducir la atrofia vaginal y aumentar la excitación sexual , la frecuencia y el orgasmo . [22]
La eficacia del reemplazo hormonal puede disminuir en algunas mujeres después de un uso prolongado. [22] Varios estudios también han encontrado que los efectos combinados de la terapia de reemplazo de estrógenos / andrógenos pueden aumentar la libido y la excitación sobre el estrógeno solo. [22] La tibolona , un esteroide sintético con propiedades estrogénicas, androgénicas y progestágenas que está disponible en Europa, tiene la capacidad de mejorar el estado de ánimo, la libido y la sintomatología física. En varios estudios controlados con placebo, se han observado mejoras en los síntomas vasomotores, la respuesta emocional, los trastornos del sueño, los síntomas físicos y el deseo sexual, aunque también conlleva un perfil de riesgo similar al de la TRH convencional. [5]
Trastornos neurodegenerativos
Para la prevención, la WHI sugirió que la TRH puede aumentar el riesgo de demencia si se inicia después de los 65 años, pero tiene un resultado neutral o es neuroprotectora para las personas entre 50 y 55 años. [26] Otros estudios en la perimenopausia han demostrado que la TRH se asocia constantemente con un menor riesgo de Alzheimer. [68] [69] Con la enfermedad de Parkinson, existe un mecanismo consistente en las ciencias básicas que sugiere un efecto protector, aunque los estudios clínicos y epidemiológicos muestran que no han demostrado una asociación [70] [71] o resultados no concluyentes. [68] [72] Sin embargo, un estudio danés sugirió un mayor riesgo de Parkinson con la TRH, aunque esto solo fue estadísticamente significativo en los esquemas de dosificación cíclicos. [73]
En cuanto al tratamiento, los ensayos aleatorizados han demostrado que la TRH mejora los procesos ejecutivos y de atención fuera del contexto de la demencia en mujeres posmenopáusicas, tanto en las asintomáticas como en las que presentan un deterioro cognitivo leve. [74] [75] [76] El reemplazo de estrógenos parece mejorar los síntomas motores y las actividades de la vida diaria en mujeres posmenopáusicas con Parkinson, con una mejora significativa de las puntuaciones de la UPDRS . [77] Los ensayos clínicos también han demostrado que el reemplazo de testosterona se asocia con pequeñas mejoras estadísticamente significativas en el aprendizaje verbal y la memoria en mujeres posmenopáusicas. [78] No se ha encontrado que la DHEA mejore el rendimiento cognitivo después de la menopausia. [32] Los estudios preclínicos indican que el estrógeno y la testosterona endógenos son neuroprotectores y pueden prevenir el depósito de amiloide en el cerebro. [79] [80]
Músculo y hueso
Hay una gran disminución del riesgo de fractura de cadera durante el tratamiento; esto persiste después de interrumpir la THS, aunque en menor grado. [26] [81] También ayuda a la formación de colágeno , que a su vez mejora el disco intervertebral y la fuerza ósea. [82]
La terapia de reemplazo hormonal en forma de estrógeno y andrógeno puede ser eficaz para revertir los efectos del envejecimiento en los músculos. [83] La testosterona más baja se asocia con una densidad ósea más baja y la testosterona libre más alta se asocia con tasas más bajas de fractura de cadera en las mujeres mayores. [32] La terapia con testosterona, que puede usarse para disminuir la función sexual, también puede aumentar la densidad mineral ósea y la masa muscular. [31]
Efectos secundarios
Los efectos secundarios de la TRH ocurren con frecuencia variable e incluyen: [84]
Común
- Dolor de cabeza
- Dolor de estómago , calambres de estómago o hinchazón
- Diarrea
- Cambios en el apetito y el peso
- Cambios en el deseo sexual o el rendimiento.
- Nerviosismo
- Manchas marrones o negras en la piel.
- Acné
- Hinchazón de las manos, los pies o la parte inferior de las piernas debido a la retención de líquidos.
- Cambios en el flujo menstrual
- Sensibilidad, agrandamiento o secreción de los senos
- Dificultad repentina para usar lentes de contacto.
Poco común
- Visión doble
- Dolor abdominal severo
- Coloración amarillenta de la piel o los ojos
- Depresión severa
- Sangrado inusual
- Pérdida de apetito
- Erupción cutanea
- Lasitud
- Fiebre
- Orina de color oscuro
- Taburete de color claro
- Corea [85]
Contraindicaciones
Las siguientes son contraindicaciones absolutas y relativas de la TRH: [86]
Contraindicaciones absolutas
- Sangrado vaginal no diagnosticado
- Enfermedad hepática grave
- El embarazo
- Enfermedad severa de las arterias coronarias
- Cáncer de mama , útero u ovario agresivo
Contraindicaciones relativas
- migraña dolores de cabeza
- Historia de cáncer de mama
- Historia de cáncer de ovario
- Trombosis venosa
- Historia de los fibromas uterinos
- Hiperplasia ductal atípica de la mama
- Enfermedad activa de la vesícula biliar ( colangitis , colecistitis )
- Cáncer de endometrio bien diferenciado y temprano : una vez que se completa el tratamiento para la neoplasia maligna, ya no es una contraindicación absoluta.
Historia e investigacion
La extracción de CEE de la orina de yeguas preñadas condujo a la comercialización en 1942 de Premarin , una de las primeras formas de estrógeno que se introdujeron. [87] [88] Desde ese momento hasta mediados de la década de 1970, el estrógeno se administró sin un progestágeno suplementario. A partir de 1975, los estudios comenzaron a mostrar que sin un progestágeno, la terapia de estrógeno sin oposición con Premarin resultó en un riesgo 8 veces mayor de cáncer de endometrio , lo que eventualmente hizo que las ventas de Premarin cayeran en picado. [87] A principios de la década de 1980 se reconoció que la adición de un progestágeno al estrógeno reducía este riesgo para el endometrio. [87] Esto condujo al desarrollo de una terapia combinada de estrógeno-progestágeno, más comúnmente con una combinación de estrógeno equino conjugado (Premarin) y medroxiprogesterona (Provera). [87]
Ensayos
Los ensayos de la Women's Health Initiative se llevaron a cabo entre 1991 y 2006 y fueron los primeros ensayos clínicos grandes, doble ciego y controlados con placebo de THS en mujeres sanas. [87] Sus resultados fueron tanto positivos como negativos, lo que sugiere que durante el tiempo de la terapia hormonal en sí, hay un aumento en el cáncer de mama invasivo , accidentes cerebrovasculares y coágulos pulmonares . Otros riesgos incluyen un aumento del cáncer de endometrio , enfermedad de la vesícula biliar e incontinencia urinaria , mientras que los beneficios incluyen disminución de las fracturas de cadera , disminución de la incidencia de diabetes y mejora de los síntomas vasomotores . También existe un mayor riesgo de demencia con la TRH en mujeres mayores de 65 años, aunque a edades más tempranas parece ser neuroprotectora. Después del cese de la TRH, WHI continuó observando a sus participantes y encontró que la mayoría de estos riesgos y beneficios se disiparon, aunque persistió cierta elevación en el riesgo de cáncer de mama. [26] Otros estudios también han sugerido un mayor riesgo de cáncer de ovario . [60]
El brazo de la WHI que recibe terapia combinada de estrógeno y progestina fue cerrado prematuramente en 2002 por su Comité de Monitoreo de Datos (DMC) debido a los riesgos para la salud percibidos, aunque esto ocurrió un año completo después de que los datos que sugirieran un mayor riesgo se pusieran de manifiesto. En 2004, el DMC también cerró el brazo de la WHI en el que las pacientes post-histerectomía estaban siendo tratadas con estrógeno solo. La práctica médica clínica cambió en base a dos estudios paralelos de la Iniciativa de Salud de la Mujer (WHI) sobre la TRH. Los estudios anteriores fueron más pequeños y muchos fueron de mujeres que tomaron terapia hormonal de forma electiva. Una parte de los estudios paralelos siguió a más de 16.000 mujeres durante un promedio de 5,2 años, la mitad de las cuales tomó placebo , mientras que la otra mitad tomó una combinación de CEE y MPA (Prempro). Este ensayo WHI de estrógeno más progestina se detuvo prematuramente en 2002 porque los resultados preliminares sugirieron que los riesgos de los CEE y las progestinas combinadas excedían sus beneficios. El primer informe sobre el estudio WHI de estrógeno más progestina detenido se publicó en julio de 2002. [89]
Los datos iniciales de la WHI en 2002 sugirieron que la mortalidad sería menor cuando la THS se inició antes, entre los 50 y los 59 años, pero más alta cuando se inició después de los 60 años. En los pacientes mayores, hubo un aumento aparente de la incidencia de cáncer de mama , ataques cardíacos , venas trombosis y accidente cerebrovascular , aunque una incidencia reducida de cáncer colorrectal y fractura ósea . En ese momento, la WHI recomendó que las mujeres con menopausia no quirúrgica tomaran la dosis más baja posible de THS durante el menor tiempo posible para minimizar los riesgos asociados. [89] Algunos de los hallazgos de WHI se encontraron nuevamente en un estudio nacional más grande realizado en el Reino Unido , conocido como Million Women Study (MWS). Como resultado de estos hallazgos, el número de mujeres que tomaban THS se redujo drásticamente. [90] En 2012, el Grupo de Trabajo Preventivo de los Estados Unidos (USPSTF) concluyó que los efectos dañinos de la terapia combinada de estrógeno y progestina probablemente excedieron sus beneficios de prevención de enfermedades crónicas. [91] [92]
En 2002, cuando se publicó el primer estudio de seguimiento de WHI, con THS en mujeres posmenopáusicas, tanto los grupos de mayor edad como los más jóvenes tenían una incidencia ligeramente mayor de cáncer de mama , y tanto el ataque cardíaco como el accidente cerebrovascular aumentaron en las pacientes mayores, aunque no en las más jóvenes. Participantes. El cáncer de mama aumentó en mujeres tratadas con estrógeno y progestina, pero no con estrógeno y progesterona o estrógeno solo. El tratamiento con estrógenos sin oposición (es decir, un estrógeno solo sin progestágeno) está contraindicado si el útero todavía está presente, debido a su efecto proliferativo sobre el endometrio . La WHI también encontró una menor incidencia de cáncer colorrectal cuando se usaban juntos estrógeno y un progestágeno, y lo más importante, una menor incidencia de fracturas óseas. En última instancia, el estudio encontró resultados dispares para la mortalidad por todas las causas con la TRH, y encontró que era más baja cuando la TRH se iniciaba entre los 50 y los 59 años, pero más alta cuando se iniciaba después de los 60 años. Los autores del estudio recomendaron que las mujeres con menopausia no quirúrgica tome la dosis más baja posible de hormonas durante el menor tiempo posible para minimizar el riesgo. [89]
Los datos publicados por la WHI sugirieron que el estrógeno suplementario aumentaba el riesgo de tromboembolismo venoso y cáncer de mama, pero protegía contra la osteoporosis y el cáncer colorrectal , mientras que el impacto sobre las enfermedades cardiovasculares era mixto. [93] Estos resultados fueron posteriormente respaldados en ensayos del Reino Unido, pero no en estudios más recientes de Francia y China. El polimorfismo genético parece estar asociado con la variabilidad interindividual en la respuesta metabólica a la TRH en mujeres posmenopáusicas. [94] [95]
Resultado clínico | Efecto hipotético sobre el riesgo | Estrógeno y progestágeno ( CE 0,625 mg / día por vía oral + MPA 2,5 mg / día por vía oral) (n = 16.608, con útero, 5,2 a 5,6 años de seguimiento) | Estrógeno solo ( CE 0,625 mg / día VO) (n = 10,739, sin útero, 6,8 a 7,1 años de seguimiento) | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
HORA | IC del 95% | Arkansas | HORA | IC del 95% | Arkansas | ||
Enfermedad coronaria | Disminuido | 1,24 | 1,00-1,54 | +6 / 10,000 PY | 0,95 | 0,79-1,15 | −3 / 10,000 PY |
Carrera | Disminuido | 1,31 | 1.02–1.68 | +8 / 10.000 PY | 1,37 | 1.09–1.73 | +12 / 10,000 PY |
Embolia pulmonar | Aumentado | 2.13 | 1.45-3.11 | +10 / 10,000 PY | 1,37 | 0,90–2,07 | +4 / 10,000 PY |
Tromboembolismo venoso | Aumentado | 2,06 | 1,57–2,70 | +18 / 10,000 PY | 1,32 | 0,99–1,75 | +8 / 10.000 PY |
Cáncer de mama | Aumentado | 1,24 | 1.02–1.50 | +8 / 10.000 PY | 0,80 | 0,62–1,04 | −6 / 10,000 PY |
Cáncer colonrectal | Disminuido | 0,56 | 0,38-0,81 | −7 / 10,000 PY | 1.08 | 0,75-1,55 | +1 / 10,000 PY |
Cáncer endometrial | - | 0,81 | 0,48–1,36 | −1 / 10,000 PY | - | - | - |
Fracturas de cadera | Disminuido | 0,67 | 0,47–0,96 | −5 / 10,000 PY | 0,65 | 0,45-0,94 | −7 / 10,000 PY |
Fracturas totales | Disminuido | 0,76 | 0,69-0,83 | −47 / 10,000 PY | 0,71 | 0,64-0,80 | −53 / 10.000 PY |
Mortalidad total | Disminuido | 0,98 | 0,82–1,18 | −1 / 10,000 PY | 1.04 | 0,91–1,12 | +3 / 10,000 PY |
Índice global | - | 1,15 | 1.03–1.28 | +19 / 10,000 PY | 1.01 | 1.09–1.12 | +2 / 10,000 PY |
Diabetes | - | 0,79 | 0,67-0,93 | 0,88 | 0,77–1,01 | ||
Enfermedad de la vesícula | Aumentado | 1,59 | 1,28–1,97 | 1,67 | 1.35–2.06 | ||
Incontinencia de esfuerzo | - | 1,87 | 1,61–2,18 | 2.15 | 1,77–2,82 | ||
Incontinencia de urgencia | - | 1,15 | 0,99–1,34 | 1,32 | 1.10–1.58 | ||
Enfermedad de las arterias periféricas | - | 0,89 | 0,63-1,25 | 1,32 | 0,99–1,77 | ||
Probable demencia | Disminuido | 2,05 | 1.21–3.48 | 1,49 | 0,83–2,66 | ||
Abreviaturas: CE = estrógenos conjugados . MPA = acetato de medroxiprogesterona . po = por oral . HR = índice de riesgo . AR = riesgo atribuible . PYs = persona-años . IC = intervalo de confianza . Notas: Los tamaños de muestra (n) incluyen a los receptores de placebo , que eran aproximadamente la mitad de los pacientes. El "índice global" se define para cada mujer como el tiempo hasta el diagnóstico más temprano de enfermedad coronaria , accidente cerebrovascular , embolia pulmonar , cáncer de mama , cáncer colorrectal , cáncer de endometrio (solo grupo de estrógeno más progestágeno), fracturas de cadera y muerte por otras causas. Fuentes: Ver plantilla. |
La WHI informó aumentos estadísticamente significativos en las tasas de cáncer de mama , enfermedades coronarias , accidentes cerebrovasculares y émbolos pulmonares . El estudio también encontró disminuciones estadísticamente significativas en las tasas de fractura de cadera y cáncer colorrectal . "Un año después de que se detuviera el estudio en 2002, se publicó un artículo que indica que el estrógeno más progestina también aumenta los riesgos de demencia". [96] La conclusión del estudio fue que la combinación de TRH presentaba riesgos que superaban sus beneficios medidos. Los resultados se informaron casi universalmente como riesgos y problemas asociados con la TRH en general, más que con Prempro, la combinación patentada específica de CEE y MPA estudiada.
Después de que se informara el aumento de la coagulación encontrado en los primeros resultados de WHI en 2002, el número de recetas de Prempro surtidas se redujo a casi la mitad. Después de los resultados de WHI, un gran porcentaje de usuarias de THS optó por no participar, lo que fue seguido rápidamente por una fuerte caída en las tasas de cáncer de mama. La disminución de las tasas de cáncer de mama ha continuado en los años siguientes. [97] Un número desconocido de mujeres comenzó a tomar alternativas a Prempro, como las hormonas bioidénticas compuestas, aunque los investigadores han afirmado que las hormonas compuestas no son significativamente diferentes de la terapia hormonal convencional. [98]
La otra parte de los estudios paralelos incluyó a mujeres que se sometieron a una histerectomía y, por lo tanto, recibieron progestágeno placebo o CEE solo. Este grupo no mostró los riesgos demostrados en el estudio de combinación de hormonas, y el estudio de estrógeno solo no se detuvo en 2002. Sin embargo, en febrero de 2004 también se detuvo. Si bien hubo una disminución del 23% en la incidencia de cáncer de mama en las participantes del estudio de estrógeno solo, los riesgos de accidente cerebrovascular y embolia pulmonar aumentaron levemente, predominantemente en pacientes que comenzaron la TRH después de los 60 años. [99]
Varios otros estudios grandes y metanálisis han informado una reducción de la mortalidad por THS en mujeres menores de 60 años o dentro de los 10 años posteriores a la menopausia, y un efecto discutible o inexistente sobre la mortalidad en mujeres mayores de 60 años. [100] [101] [102] [ 103] [17] [104]
Aunque la investigación hasta ahora ha sido sustancial, se necesita más investigación para comprender completamente las diferencias en el efecto de los diferentes tipos de TRH y los períodos de tiempo desde la menopausia. [105] [106] [82]
Formas disponibles
Hay cinco hormonas esteroides humanas principales: estrógenos, progestágenos, andrógenos , mineralocorticoides y glucocorticoides . Los estrógenos y progestágenos son los dos más utilizados en la menopausia. Están disponibles en una amplia variedad de formulaciones aprobadas y no aprobadas por la FDA. [9]
En mujeres con útero intacto , los estrógenos casi siempre se administran en combinación con progestágenos, ya que la terapia con estrógenos sin oposición a largo plazo se asocia con un riesgo notablemente mayor de hiperplasia endometrial y cáncer de endometrio . [1] [2] Por el contrario, en mujeres que se han sometido a una histerectomía o que no tienen útero, no se requiere un progestágeno y el estrógeno se puede usar solo. Hay muchas formulaciones combinadas que incluyen tanto estrógeno como progestágeno.
Los tipos específicos de reemplazo hormonal incluyen: [1] [2]
- Estrógenos : estrógenos bioidénticos como estradiol y estriol , estrógenos de origen animal como estrógenos conjugados (CEE) y estrógenos sintéticos como etinilestradiol.
- Progestágenos : progesterona bioidéntica y progestágenos (progestágenos sintéticos) como acetato de medroxiprogesterona (MPA), noretisterona y didrogesterona
- Andrógenos : testosterona bioidéntica y dehidroepiandrosterona (DHEA) y esteroides anabólicos sintéticos como metiltestosterona y decanoato de nandrolona [107] [108]
La tibolona , un medicamento sintético disponible en Europa pero no en los Estados Unidos, es más eficaz que el placebo pero menos eficaz que la terapia hormonal combinada en mujeres posmenopáusicas. Puede tener un menor riesgo de cáncer de mama y colorrectal, aunque, a la inversa, puede estar asociado con sangrado vaginal, cáncer de endometrio y aumentar el riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres mayores de 60 años. [109] [110]
El estrógeno vaginal puede mejorar la atrofia y la sequedad locales , con menos efectos sistémicos que los estrógenos administrados por otras vías. [111] A veces, se puede agregar un andrógeno, generalmente testosterona, para tratar la disminución de la libido . [112] [113]
Continuo versus cíclico
La dosis a menudo se varía cíclicamente para imitar más de cerca el ciclo hormonal ovárico, con estrógenos tomados diariamente y progestágenos tomados durante aproximadamente dos semanas cada mes o cada dos meses, un programa denominado "cíclico" o "secuencialmente combinado". Alternativamente, se puede administrar THS "continua combinada" con una dosis hormonal diaria constante. [114] La THS combinada continua se relaciona con una hyerplasia endometrial menos compleja que la cíclica. [115] El impacto sobre la densidad mamaria parece ser similar en ambos tiempos de régimen. [116]
Ruta / formulario | Estrógeno | Bajo | Estándar | Elevado | |||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Oral | Estradiol | 0,5-1 mg / día | 1-2 mg / día | 2-4 mg / día | |||
Valerato de estradiol | 0,5-1 mg / día | 1-2 mg / día | 2-4 mg / día | ||||
Acetato de estradiol | 0,45 a 0,9 mg / día | 0,9-1,8 mg / día | 1.8-3.6 mg / día | ||||
Estrógenos conjugados | 0,3–0,45 mg / día | 0,625 mg / día | 0,9-1,25 mg / día | ||||
Estrógenos esterificados | 0,3–0,45 mg / día | 0,625 mg / día | 0,9-1,25 mg / día | ||||
Estropipato | 0,75 mg / día | 1,5 mg / día | 3 mg / día | ||||
Estriol | 1-2 mg / día | 2-4 mg / día | 4 a 8 mg / día | ||||
Etinilestradiol a | 2,5 μg / día | 5-15 μg / día | - | ||||
Aerosol nasal | Estradiol | 150 μg / día | 300 μg / día | 600 μg / día | |||
Parche transdérmico | Estradiol | 25 μg / día b | 50 μg / día b | 100 μg / día b | |||
Gel transdérmico | Estradiol | 0,5 mg / día | 1 a 1,5 mg / día | 2-3 mg / día | |||
Vaginal | Estradiol | 25 μg / día | - | - | |||
Estriol | 30 μg / día | 0,5 mg 2 veces / semana | 0,5 mg / día | ||||
Inyección IM o SC | Valerato de estradiol | - | - | 4 mg 1x / 4 semanas | |||
Cipionato de estradiol | 1 mg 1 vez / 3 a 4 semanas | 3 mg 1 vez / 3 a 4 semanas | 5 mg 1 vez / 3 a 4 semanas | ||||
Benzoato de estradiol | 0,5 mg 1 vez por semana | 1 mg 1x / semana | 1,5 mg 1x / semana | ||||
Implante SC | Estradiol | 25 mg 1x / 6 meses | 50 mg 1x / 6 meses | 100 mg 1x / 6 meses | |||
Notas al pie: a = Ya no se usa ni se recomienda debido a problemas de salud. b = Como parche único aplicado una o dos veces por semana (usado durante 3-4 días o 7 días), dependiendo de la formulación. Nota: Las dosis no son necesariamente equivalentes. Fuentes: Ver plantilla. |
Ruta de administración
Los medicamentos utilizados en la TRH menopáusica están disponibles en numerosas formulaciones diferentes para su uso mediante una variedad de diferentes vías de administración : [1] [2]
- Administración oral : tabletas , cápsulas
- Administración transdérmica : parches , geles , cremas
- Administración vaginal : tabletas, cremas, supositorios , anillos
- Inyección intramuscular o subcutánea : soluciones en viales o ampollas
- Implante subcutáneo : gránulos insertados quirúrgicamente que se colocan en el tejido graso.
- Con menos frecuencia , administración sublingual , bucal , intranasal y rectal , así como dispositivos intrauterinos
Se alega que las formas de administración de fármacos desarrolladas más recientemente tienen un efecto local aumentado en dosis más bajas, menos efectos secundarios y niveles hormonales en suero constantes en lugar de cíclicos. [1] [2] El estrógeno transdérmico y transvaginal, en particular, evita el metabolismo de primer paso a través del hígado. Esto, a su vez, evita un aumento de los factores de coagulación y la acumulación de metabolitos antiestrogénicos, lo que da como resultado menos efectos secundarios adversos, particularmente con respecto a las enfermedades cardiovasculares y los accidentes cerebrovasculares. [117]
Terapia con hormonas bioidénticas
La terapia con hormonas bioidénticas (BHT) es el uso de hormonas que son químicamente idénticas a las producidas en el cuerpo. Aunque los defensores de ventajas de reclamación BHT más de la terapia hormonal no bioidénticas o convencional, la FDA no reconoce el término 'hormonas bioidénticas', indicando que no hay evidencia científica de que estas hormonas son idénticos a sus naturalmente homólogos ocurren. [11] [118] Sin embargo, existen productos aprobados por la FDA que contienen hormonas clasificadas como 'bioidénticas'. [12] [9]
Las hormonas bioidénticas se pueden usar en preparaciones farmacéuticas o compuestas , y los organismos reguladores generalmente no recomiendan estas últimas debido a su falta de estandarización y supervisión regulatoria. [11] La mayoría de las clasificaciones de hormonas bioidénticas no tienen en cuenta la fabricación, el origen o el método de entrega de los productos, por lo que describen tanto los productos compuestos no aprobados por la FDA como los productos farmacéuticos aprobados por la FDA como "bioidénticos". [9] La Sociedad Británica de Menopausia ha emitido una declaración de consenso respaldando la distinción entre formas "compuestas" (cBHRT), descritas como no reguladas, hechas a medida por farmacias especializadas y sujetas a una fuerte comercialización y formas de grado farmacéutico "reguladas" (rBHRT), que se someten a una supervisión formal por parte de entidades como la FDA y forman la base de la mayoría de los ensayos clínicos. [54] Algunos médicos que recomiendan la THS bioidéntica compuesta también utilizan pruebas hormonales en suero o saliva para monitorear la respuesta a la terapia, una práctica no respaldada por las guías clínicas actuales en los Estados Unidos y Europa. [119]
Las hormonas bioidénticas en los productos farmacéuticos pueden tener datos clínicos muy limitados, sin ensayos prospectivos controlados aleatorios hasta la fecha que las comparen con sus contrapartes derivadas de animales. Algunos datos preclínicos han sugerido una disminución del riesgo de tromboembolismo venoso , enfermedad cardiovascular y cáncer de mama . [11] A partir de 2012, las directrices de la menopausia Sociedad Americana del Norte , la Sociedad de Endocrinología , la Sociedad Internacional de Menopausia y la menopausia Europea y Sociedad andropausia respaldó la reducción del riesgo de productos farmacéuticos bioidénticas para aquellos con un mayor riesgo de coagulación. [11] [120]
Un análisis retrospectivo de riesgos proporcionales de Cox ha sugerido que, a diferencia de estudios anteriores, el estrógeno equino conjugado y el acetato de medroxiprogesterona se asocian con una reducción del riesgo de cáncer de mama, mientras que la terapia con hormonas bioidénticas se asocia con un riesgo ligeramente mayor. [43]
Compuesto
La FDA y la industria médica en los Estados Unidos generalmente desaconsejan la formulación de compuestos para la TRH debido a la falta de regulación y dosificación estandarizada. [11] [118] El Congreso de los Estados Unidos otorgó a la FDA una supervisión explícita pero limitada de los medicamentos compuestos en una enmienda de 1997 a la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos (FDCA), pero se han encontrado con obstáculos en esta función desde entonces. Después de 64 muertes de pacientes y 750 pacientes dañados por un brote de meningitis en 2012 debido a inyecciones de esteroides contaminados, el Congreso aprobó la Ley de Seguridad y Calidad de Medicamentos de 2013 , que autorizó la creación por parte de la FDA de un registro voluntario para las instalaciones que fabricaban medicamentos compuestos y reforzó las regulaciones de la FDCA para composición tradicional. [121] La DQSA y su refuerzo de la disposición §503A de la FDCA solidifica la autoridad de la FDA para hacer cumplir la regulación de la FDCA contra los componentes de la terapia con hormonas bioidénticas. [122]
En el Reino Unido, por otro lado, la composición es una actividad regulada. La Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios regula la composición realizada bajo una licencia de Fabricación Especial y el Consejo General de Farmacéuticos regula la composición realizada dentro de una farmacia. Toda la testosterona prescrita en el Reino Unido es bioidéntica y su uso está respaldado por el Servicio Nacional de Salud . También existe una autorización de comercialización para los productos de testosterona masculina. La directriz 1.4.8 del National Institute for Health and Care Excellence establece: "considerar la suplementación con testosterona para las mujeres menopáusicas con bajo deseo sexual si la TRH por sí sola no es eficaz". La nota a pie de página agrega: "en el momento de la publicación (noviembre de 2015), la testosterona no tenía una autorización de comercialización en el Reino Unido para esta indicación en mujeres. La progesterona bioidéntica se usa en el tratamiento de FIV y para mujeres embarazadas que tienen riesgo de parto prematuro. . "
Sociedad y percepción pública
Controversia de Wyeth
Wyeth , ahora una subsidiaria de Pfizer , era una compañía farmacéutica que comercializaba los productos HRT Premarin (CEE) y Prempro (CEE + MPA). [123] [124] En 2009, el litigio que involucró a Wyeth resultó en la publicación de 1.500 documentos que revelaron prácticas relacionadas con la promoción de estos medicamentos. [123] [124] [125] Los documentos mostraban que Wyeth encargó decenas de reseñas y comentarios escritos por fantasmas que se publicaron en revistas médicas para promover los beneficios no probados de sus productos de TRH, restar importancia a sus daños y riesgos, y lanzar terapias competitivas en un luz negativa. [123] [124] [125] A partir de mediados de la década de 1990 y durante más de una década, Wyeth siguió una agresiva estrategia de "plan de publicación" para promover sus productos de TRH mediante el uso de publicaciones escritas por escrito. [125] Trabajó principalmente con DesignWrite, una empresa de redacción médica. [125] Entre 1998 y 2005, Wyeth publicó 26 artículos que promocionaban sus productos de TRH en revistas científicas. [123]
Estas publicaciones favorables enfatizaron los beneficios y minimizaron los riesgos de sus productos de TRH, especialmente el "concepto erróneo" de la asociación de sus productos con el cáncer de mama. [125] Las publicaciones defendidos "beneficios" no compatibles cardiovasculares de sus productos, minimizaron riesgos tales como cáncer de mama, y promovidos fuera de la etiqueta y los usos no probados como prevención de la demencia, la enfermedad de Parkinson , problemas de la visión , y las arrugas . [124] Además, Wyeth enfatizó los mensajes negativos contra el raloxifeno SERM para la osteoporosis, instruyó a los escritores a enfatizar el hecho de que "las terapias alternativas han aumentado en uso desde la WHI aunque hay poca evidencia de que sean efectivas o seguras ..." , cuestionó la calidad y la equivalencia terapéutica de los productos genéricos de Europa central y oriental aprobados, y se esforzó por difundir la noción de que los riesgos únicos de los CEE y MPA eran un efecto de clase de todas las formas de THS menopáusica: "En general, estos datos indican que el beneficio / El análisis de riesgo que se informó en la Women's Health Initiative se puede generalizar a todos los productos de terapia de reemplazo hormonal posmenopáusico ". [124]
Tras la publicación de los datos de WHI en 2002, los precios de las acciones de la industria farmacéutica se desplomaron y un gran número de mujeres dejaron de usar THS. [126] Las existencias de Wyeth, que suministraron Premarin y Prempro que se utilizaron en los ensayos de WHI, disminuyeron en más del 50% y nunca se recuperaron por completo. [126] Algunos de sus artículos en respuesta promovieron temas como los siguientes: "la WHI tenía fallas; la WHI fue un ensayo controvertido; la población estudiada en la WHI era inapropiada o no era representativa de la población general de mujeres menopáusicas; resultados de los ensayos clínicos no deben orientar el tratamiento de las personas; los estudios observacionales son tan buenos o mejores que los ensayos clínicos aleatorizados; los estudios en animales pueden orientar la toma de decisiones clínicas; los riesgos asociados con la terapia hormonal se han exagerado; los beneficios de la terapia hormonal han sido o será probado, y los estudios recientes son una aberración ". [87] Se observaron hallazgos similares en un análisis de 2010 de 114 editoriales, reseñas, directrices y cartas de cinco autores pagados por la industria. [87] Estas publicaciones promovieron temas positivos y desafiaron y criticaron juicios desfavorables como el WHI y MWS. [87] En 2009, Pfizer adquirió Wyeth en un acuerdo valorado en 68.000 millones de dólares. [127] [128] Pfizer, una empresa que produce Provera y Depo-Provera (MPA) y también se ha dedicado a la escritura fantasma médica, continúa comercializando Premarin y Prempro, que siguen siendo los medicamentos más vendidos. [87] [125]
Según Fugh-Berman (2010), "Hoy, a pesar de los datos científicos definitivos que indican lo contrario, muchos ginecólogos todavía creen que los beneficios de la [TRH] superan los riesgos en las mujeres asintomáticas. Esta percepción no basada en la evidencia puede ser el resultado de décadas de influencia corporativa cuidadosamente orquestada en la literatura médica ". [124] Hasta el 50% de los médicos han expresado su escepticismo sobre ensayos grandes como el WHI y HERS. [129] Las percepciones positivas de muchos médicos sobre la TRH, a pesar de los grandes ensayos que muestran riesgos que potencialmente superan cualquier beneficio, pueden deberse a los esfuerzos de compañías farmacéuticas como Wyeth. [125] [87]
Popularidad
La década de 1990 mostró una caída dramática en las tasas de prescripción, aunque más recientemente han comenzado a aumentar nuevamente. [117] [130] La terapia transdérmica, en parte debido a la falta de aumento de la tromboembolia venosa, es ahora a menudo la primera opción para la TRH en el Reino Unido . El estrógeno equino conjugado, en cambio, tiene un riesgo de trombosis potencialmente mayor y ahora no se usa comúnmente en el Reino Unido, reemplazado por compuestos basados en estradiol con menor riesgo de trombosis. Las combinaciones de progestágenos orales, como el acetato de medroxiprogesterona, han cambiado a dihidrogesterona, debido a la falta de asociación de este último con el coágulo venoso. [131]
Notas
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enlaces externos
- Tratamiento de la menopausia , Hormone Health Network, The Endocrine Society
- Salud sexual y menopausia en línea , The North American Menopause Society
- Menopausia , Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU.