La enfermedad de Huntington ( EH ), también conocida como corea de Huntington , es una enfermedad neurodegenerativa que en su mayoría se hereda . [7] Los primeros síntomas suelen ser problemas sutiles con el estado de ánimo o las capacidades mentales. [1] A menudo sigue una falta general de coordinación y una marcha inestable . [2] También es una enfermedad de los ganglios basales que causa un trastorno del movimiento hipercinético conocido como corea . [8] [9] A medida que avanza la enfermedad, los movimientos corporales involuntarios y descoordinados de la corea se vuelven más evidentes.[1] Las habilidades físicas empeoran gradualmente hasta que el movimiento coordinado se vuelve difícil y la persona no puede hablar. [1] [2] Las capacidades mentales generalmente se reducen a la demencia . [3] Los síntomas específicos varían un poco entre las personas. [1] Los síntomas generalmente comienzan entre los 30 y los 50 años de edad, pero pueden comenzar a cualquier edad. [4] [3] La enfermedad puede desarrollarse antes en cada generación sucesiva . [1] Aproximadamente el ocho por ciento de los casos comienzan antes de los 20 años y se conocen como EH juvenil , que generalmente se presenta con los síntomas de movimiento lento de la enfermedad de Parkinson en lugar de los de la corea. [3]
enfermedad de Huntington | |
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Otros nombres | Corea de Huntington |
Una imagen microscópica editada de una neurona espinosa mediana (amarilla) con un cuerpo de inclusión (naranja), que ocurre como parte del proceso de la enfermedad (ancho de la imagen 360 µm ) | |
Especialidad | Neurología |
Síntomas | Problemas con las habilidades motoras, incluida la coordinación y la marcha, el estado de ánimo y las habilidades mentales [1] [2] |
Complicaciones | Neumonía , enfermedad cardíaca , lesiones físicas por caídas, suicidio [3] |
Inicio habitual | 30-50 años [4] |
Duración | Largo plazo [4] |
Causas | Genético (heredado o mutación nueva) [4] |
Método de diagnóstico | Pruebas genéticas [5] |
Diagnóstico diferencial | Corea de Sydenham , corea hereditaria benigna , lupus , síndrome paraneoplásico , enfermedad de Wilson [6] |
Tratamiento | Cuidado de apoyo [2] |
Medicamento | Tetrabenazina [3] |
Pronóstico | 15-20 años desde la aparición de los síntomas [4] |
Frecuencia | 4-15 en 100.000 (ascendencia europea) [1] |
Por lo general, la EH se hereda de un padre afectado , que porta una mutación en el gen de la huntingtina (HTT). [4] Sin embargo, hasta el 10% de los casos se deben a una nueva mutación. [1] El gen de la huntingtina proporciona la información genética para la proteína huntingtina (Htt). [1] La expansión de repeticiones CAG de citosina - adenina - guanina (conocida como expansión de repetición de trinucleótidos ) en el gen que codifica la proteína huntingtina da como resultado una proteína mutante anormal (mHtt), que daña gradualmente las células cerebrales a través de varios mecanismos posibles . [7] [10] El diagnóstico se realiza mediante pruebas genéticas , que se pueden llevar a cabo en cualquier momento, independientemente de si hay síntomas presentes o no. [5] Este hecho suscita varios debates éticos: la edad a la que se considera que un individuo es lo suficientemente maduro para elegir la prueba; si los padres tienen derecho a que sus hijos sean examinados; y gestionar la confidencialidad y la divulgación de los resultados de las pruebas. [2]
No se conoce cura para la EH y se requiere atención a tiempo completo en las etapas posteriores. [2] Los tratamientos pueden aliviar algunos síntomas y, en algunos, mejorar la calidad de vida . [3] La mejor evidencia para el tratamiento de los problemas de movimiento es la tetrabenazina . [3] La EH afecta entre 4 y 15 de cada 100.000 personas de ascendencia europea. [1] [3] Es raro entre los japoneses, mientras que se desconoce la tasa de ocurrencia en África. [3] La enfermedad afecta por igual a hombres y mujeres. [3] Las complicaciones como la neumonía , las enfermedades cardíacas y las lesiones físicas por caídas reducen la esperanza de vida. [3] El suicidio es la causa de muerte en aproximadamente el 9% de los casos. [3] La muerte suele ocurrir entre 15 y 20 años después de que se detectó la enfermedad por primera vez. [4]
La primera descripción conocida de la enfermedad fue en 1841 por el médico estadounidense Charles Oscar Waters. [11] La condición fue descrita con más detalle en 1872 por el médico estadounidense George Huntington . [11] La base genética fue descubierta en 1993 por un esfuerzo de colaboración internacional dirigido por la Fundación de Enfermedades Hereditarias . [12] [13] Las organizaciones de investigación y apoyo comenzaron a formarse a fines de la década de 1960 para aumentar la conciencia pública, brindar apoyo a las personas y sus familias y promover la investigación. [14] [13] Las direcciones de la investigación incluyen determinar el mecanismo exacto de la enfermedad, mejorar los modelos animales para ayudar con la investigación, probar medicamentos para tratar los síntomas o retrasar la progresión de la enfermedad y estudiar procedimientos como la terapia de células madre con el objetivo de reemplazar neuronas dañadas o perdidas. [12]
Signos y síntomas
Los signos y síntomas de la enfermedad de Huntington suelen notarse entre los 30 y los 50 años, pero pueden comenzar a cualquier edad [4] y presentarse como una tríada de síntomas motores, cognitivos y psiquiátricos. [15] En el 50% de los casos, los síntomas psiquiátricos aparecen primero. [15] Su progresión se describe a menudo en etapas tempranas, etapas medias y etapas tardías con una fase prodrómica más temprana. [2] En las primeras etapas, ocurren cambios sutiles de personalidad, problemas de cognición y habilidades físicas, irritabilidad y cambios de humor, todos los cuales pueden pasar desapercibidos, [16] [17] y estos generalmente preceden a los síntomas motores. [18] Casi todas las personas con EH presentan eventualmente síntomas físicos similares, pero el inicio, la progresión y el alcance de los síntomas cognitivos y conductuales varían significativamente entre individuos. [19] [20]
Los síntomas físicos iniciales más característicos son movimientos espasmódicos, aleatorios e incontrolables llamados corea . [8] Muchas personas no son conscientes de sus movimientos involuntarios o no se ven impedidos por ellos. [1] La corea puede manifestarse inicialmente como inquietud general, pequeños movimientos involuntarios iniciados o incompletos, falta de coordinación o movimientos oculares sacádicos más lentos . [21] Estas anomalías motoras menores suelen preceder a los signos más obvios de disfunción motora por al menos tres años. [19] La clara aparición de síntomas como rigidez, movimientos retorcidos o posturas anormales aparecen a medida que avanza el trastorno. [21] Estos son signos de que el sistema del cerebro responsable del movimiento se ha visto afectado. [22] Las funciones psicomotoras se deterioran cada vez más, de modo que cualquier acción que requiera control muscular se ve afectada. Las consecuencias comunes son inestabilidad física, expresión facial anormal y dificultades para masticar, tragar y hablar . [21] Los trastornos del sueño y la pérdida de peso también son síntomas asociados. [23] Las dificultades para comer comúnmente causan pérdida de peso y pueden provocar desnutrición. [24] [25] La EH juvenil generalmente progresa a un ritmo más rápido con un mayor deterioro cognitivo, y la corea se presenta brevemente, si es que aparece; la variante de Westphal de lentitud de movimiento , rigidez y temblores es más típica en la EH juvenil, al igual que las convulsiones . [21] [23]
Las capacidades cognitivas se deterioran progresivamente y, por lo general, tienden a convertirse en demencia . [3] Especialmente afectadas son las funciones ejecutivas , que incluyen planificación, flexibilidad cognitiva, pensamiento abstracto , adquisición de reglas, inicio de acciones apropiadas e inhibición de acciones inapropiadas. [22] A medida que avanza la enfermedad, tienden a aparecer déficits de memoria . Las deficiencias reportadas van desde déficits de memoria a corto plazo hasta dificultades de memoria a largo plazo , incluyendo déficits en la memoria episódica (memoria de la propia vida), procedimental (memoria del cuerpo sobre cómo realizar una actividad) y memoria de trabajo . [22]
Los signos neuropsiquiátricos reportados son ansiedad , depresión , disminución de las emociones , egocentrismo , agresión y comportamiento compulsivo , el último de los cuales puede causar o empeorar adicciones , incluyendo alcoholismo , juego e hipersexualidad . [26] También se han observado dificultades para reconocer las expresiones negativas de otras personas. [22] La prevalencia de estos síntomas varía mucho entre los estudios, con tasas estimadas de prevalencia de trastornos psiquiátricos de por vida entre 33 y 76%. [26] Para muchos enfermos y sus familias, estos síntomas se encuentran entre los aspectos más angustiantes de la enfermedad, a menudo afectan el funcionamiento diario y constituyen un motivo de institucionalización . [26] Los cambios de comportamiento tempranos en la EH resultan en un mayor riesgo de suicidio. [8] A menudo, las personas tienen una conciencia reducida de las deficiencias corea, cognitivas y emocionales. [27]
La huntingtina mutante se expresa en todo el cuerpo y se asocia con anomalías en los tejidos periféricos que son causadas directamente por dicha expresión fuera del cerebro. Estas anomalías incluyen atrofia muscular , insuficiencia cardíaca , intolerancia a la glucosa , pérdida de peso , osteoporosis y atrofia testicular . [28]
Genética
Todo el mundo tiene dos copias del gen de la huntingtina ( HTT ), que codifica la proteína huntingtina (Htt). HTT también se llama gen HD y gen IT15 (interesante transcripción 15). Parte de este gen es una sección repetida llamada expansión de repetición de trinucleótidos , una repetición corta , que varía en longitud entre individuos y puede cambiar de longitud entre generaciones. Si la repetición está presente en un gen sano, una mutación dinámica puede aumentar el recuento de repeticiones y dar como resultado un gen defectuoso. Cuando la longitud de esta sección repetida alcanza un cierto umbral, produce una forma alterada de la proteína, llamada proteína huntingtina mutante (mHtt). Las diferentes funciones de estas proteínas son la causa de cambios patológicos, que a su vez provocan los síntomas de la enfermedad. La mutación de la enfermedad de Huntington es genéticamente dominante y casi completamente penetrante ; la mutación de cualquiera de los alelos HTT de una persona causa la enfermedad. No se hereda según el sexo, sino por la longitud de la sección repetida del gen, por lo que su gravedad puede verse influida por el sexo del padre afectado. [21]
Mutación genética
La EH es uno de varios trastornos por repetición de trinucleótidos que son causados por la longitud de una sección repetida de un gen que excede un rango normal. [21] El gen HTT se encuentra en el brazo corto del cromosoma 4 [21] en 4p16.3. HTT contiene una secuencia de tres bases de ADN, citosina-adenina-guanina (CAG), repetidas varias veces (es decir ... CAGCAGCAG ...), conocida como repetición de trinucleótidos. [21] CAG es el código genético de tres letras ( codón ) para el aminoácido glutamina , por lo que una serie de ellos da como resultado la producción de una cadena de glutamina conocida como tracto de poliglutamina (o tracto polyQ), y la parte repetida de el gen, la región polyQ . [29]
Repetir recuento | Clasificación | Estado de la enfermedad | Riesgo para la descendencia |
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<27 | Normal | No se verá afectado | Ninguno |
27–35 | Intermedio | No se verá afectado | Elevado, pero <50% |
36–39 | Penetrancia reducida | Puede o no verse afectado | 50% |
40+ | Penetrancia completa | Será afectado | 50% |
Generalmente, las personas tienen menos de 36 glutaminas repetidas en la región polyQ, lo que resulta en la producción de la proteína citoplasmática huntingtina. [21] Sin embargo, una secuencia de 36 o más glutaminas da como resultado la producción de una proteína con características diferentes. [21] Esta forma alterada, llamada huntingtina mutante (mHtt), aumenta la tasa de desintegración de ciertos tipos de neuronas . Las regiones del cerebro tienen diferentes cantidades y dependen de estos tipos de neuronas y se ven afectadas en consecuencia. [21] Generalmente, el número de repeticiones de CAG está relacionado con cuánto se ve afectado este proceso y representa aproximadamente el 60% de la variación de la edad de aparición de los síntomas. La variación restante se atribuye al entorno y a otros genes que modifican el mecanismo de la EH. [21] Aproximadamente de 36 a 39 repeticiones resultan en una forma de penetrancia reducida de la enfermedad, con un inicio mucho más tardío y una progresión más lenta de los síntomas. En algunos casos, el inicio puede ser tan tardío que los síntomas nunca se notan. [21] Con recuentos de repeticiones muy grandes (más de 60), el inicio de la EH puede ocurrir antes de los 20 años, lo que se conoce como EH juvenil. La EH juvenil es típicamente de la variante de Westphal que se caracteriza por lentitud de movimiento, rigidez y temblores. Esto representa aproximadamente el 7% de los portadores de HD. [30] [31]
Herencia
La enfermedad de Huntington tiene una herencia autosómica dominante , lo que significa que un individuo afectado generalmente hereda una copia del gen con una repetición de trinucleótidos expandida (el alelo mutante ) de un padre afectado. [21] Dado que la penetrancia de la mutación es muy alta, aquellos que tengan una copia mutada del gen tendrán la enfermedad. En este tipo de patrón de herencia, cada descendiente de un individuo afectado tiene un 50% de riesgo de heredar el alelo mutante, por lo que se ve afectado por el trastorno (ver figura). Esta probabilidad es independiente del sexo. [32]
Las repeticiones de CAG de trinucleótidos que suman más de 28 son inestables durante la replicación , y esta inestabilidad aumenta con el número de repeticiones presentes. [21] Esto generalmente conduce a nuevas expansiones a medida que pasan las generaciones ( mutaciones dinámicas ) en lugar de reproducir una copia exacta de la repetición del trinucleótido. [21] Esto hace que el número de repeticiones cambie en generaciones sucesivas, de modo que un padre no afectado con un número "intermedio" de repeticiones (28-35), o "penetrancia reducida" (36-40), puede transmitir una copia. del gen con un aumento en el número de repeticiones que produce la EH completamente penetrante. [21] Estos aumentos en el número de repeticiones (y, por lo tanto, una edad más temprana de aparición y gravedad de la enfermedad) en generaciones sucesivas se conoce como anticipación genética . [1] La inestabilidad es mayor en la espermatogénesis que en la ovogénesis ; [21] Los alelos heredados por la madre suelen tener una longitud de repetición similar, mientras que los heredados por el padre tienen una mayor probabilidad de aumentar de longitud. [21] [33] Rara vez la enfermedad de Huntington es causada por una nueva mutación , donde ninguno de los padres tiene más de 36 repeticiones CAG. [34]
En las raras situaciones en las que ambos padres tienen un gen de EH expandido, el riesgo aumenta al 75%, y cuando cualquiera de los padres tiene dos copias expandidas, el riesgo es del 100% (todos los niños se verán afectados). Los individuos con ambos genes afectados son raros. Durante algún tiempo, se pensó que la EH era la única enfermedad para la que la posesión de un segundo gen mutado no afectaba los síntomas ni la progresión, [35] pero desde entonces se ha descubierto que puede afectar el fenotipo y la velocidad de progresión. [21] [36]
Mecanismos
La proteína huntingtina interactúa con más de 100 otras proteínas y parece tener múltiples funciones. [37] El comportamiento de la proteína mutada (mHtt) no se comprende completamente, pero es tóxico para ciertos tipos de células, particularmente las células del cerebro . El daño temprano es más evidente en los ganglios basales subcorticales , inicialmente en el cuerpo estriado , pero a medida que avanza la enfermedad, también se ven afectadas otras áreas del cerebro, incluidas las regiones de la corteza cerebral . Los primeros síntomas son atribuibles a las funciones del cuerpo estriado y sus conexiones corticales, a saber, el control del movimiento, el estado de ánimo y la función cognitiva superior. [21] La metilación del ADN también parece cambiar en la EH. [38]
Función Huntingtin
Htt se expresa en todas las células, con las concentraciones más altas en el cerebro y los testículos , y cantidades moderadas en el hígado , el corazón y los pulmones . Sus funciones no están claras, pero interactúa con proteínas involucradas en la transcripción, la señalización celular y el transporte intracelular . [39] En animales genéticamente modificados para exhibir HD, se han identificado varias funciones de Htt. [40] En estos animales, Htt es importante para el desarrollo embrionario, ya que su ausencia está relacionada con la muerte embrionaria. Se cree que la caspasa , una enzima que desempeña un papel en la catalización de la apoptosis , es activada por el gen mutado al dañar el sistema ubiquitina-proteasa. También actúa como un agente antiapoptótico que previene la muerte celular programada y controla la producción del factor neurotrófico derivado del cerebro , una proteína que protege las neuronas y regula su creación durante la neurogénesis . Htt también facilita el transporte vesicular sináptico y la transmisión sináptica , y controla la transcripción de genes neuronales. [40] Si se aumenta la expresión de Htt, se mejora la supervivencia de las células cerebrales y se reducen los efectos de mHtt, mientras que cuando se reduce la expresión de Htt, las características resultantes se ven más en presencia de mHtt. [40] En consecuencia, se cree que la enfermedad no es causada por una producción inadecuada de Htt, sino por una ganancia de función tóxica de mHtt en el cuerpo. [21]
Cambios celulares
La acción tóxica de mHtt puede manifestarse y producir la patología de la EH a través de múltiples cambios celulares. [41] [42] En su forma mutante (poliglutamina expandida), la proteína es más propensa a la escisión que crea fragmentos más cortos que contienen la expansión poliglutamina. [41] Estos fragmentos de proteína tienen una propensión a sufrir un plegamiento incorrecto y agregación, produciendo agregados fibrilares en los que las cadenas β de poliglutamina no nativas de múltiples proteínas se unen mediante enlaces de hidrógeno. [10] Estos agregados comparten la misma arquitectura fundamental de amiloide cruzado beta que se observa en otras enfermedades por depósito de proteínas . Con el tiempo, los agregados se acumulan para formar cuerpos de inclusión dentro de las células, lo que finalmente interfiere con la función neuronal. [41] [10] Las inclusiones neuronales producen interferencia indirecta. Se han encontrado cuerpos de inclusión tanto en el núcleo celular como en el citoplasma . [41] Los cuerpos de inclusión en las células del cerebro son uno de los primeros cambios patológicos, y algunos experimentos han encontrado que pueden ser tóxicos para la célula, pero otros experimentos han demostrado que pueden formarse como parte del mecanismo de defensa del cuerpo y ayudar proteger las células. [41]
Se han identificado varias vías por las que mHtt puede causar la muerte celular. Estos incluyen efectos sobre las proteínas chaperonas , que ayudan a plegar las proteínas y eliminar las mal plegadas; interacciones con caspasas , que desempeñan un papel en el proceso de eliminación de células ; los efectos tóxicos de la glutamina en las células nerviosas ; deterioro de la producción de energía dentro de las células; y efectos sobre la expresión de genes. [10] [43]
Se ha descubierto que la proteína huntingtina mutante juega un papel clave en la disfunción mitocondrial . [39] El deterioro del transporte de electrones mitocondrial puede resultar en niveles más altos de estrés oxidativo y liberación de especies reactivas de oxígeno . [44]
Se sabe que la glutamina es excitotóxica cuando está presente en grandes cantidades, y las excitotoxinas dañan numerosas estructuras celulares. La glutamina no se encuentra en cantidades excesivamente altas en la EH, pero las interacciones de la proteína huntingtina alterada con numerosas proteínas en las neuronas conducen a una mayor vulnerabilidad a la glutamina. Se cree que el aumento de la vulnerabilidad da como resultado efectos excitotóxicos de los niveles normales de glutamina. [10]
Cambios macroscópicos
Inicialmente, el daño al cerebro es regionalmente específico y el cuerpo estriado dorsal en los ganglios basales subcorticales se ve afectado principalmente, seguido más tarde por la afectación cortical en todas las áreas. [45] [46] Otras áreas de los ganglios basales afectados incluyen la sustancia negra ; la afectación cortical incluye las capas corticales 3, 5 y 6 ; también es evidente la afectación del hipocampo , las células de Purkinje en el cerebelo , los núcleos tuberales laterales del hipotálamo y partes del tálamo . [21] Estas áreas se ven afectadas de acuerdo con su estructura y los tipos de neuronas que contienen, reduciendo su tamaño a medida que pierden células. [21] Las neuronas espinosas del medio estriado son las más vulnerables, en particular las que tienen proyecciones hacia el globo pálido externo , mientras que las interneuronas y las células espinosas que se proyectan hacia el globo pálido interno se ven menos afectadas. [21] [47] La EH también causa un aumento anormal de los astrocitos y la activación de las células inmunitarias del cerebro, la microglía . [48]
Los ganglios basales juegan un papel clave en el control del movimiento y la conducta. Sus funciones no se comprenden completamente, pero las teorías proponen que son parte del sistema ejecutivo cognitivo [22] y del circuito motor. [49] Los ganglios basales normalmente inhiben una gran cantidad de circuitos que generan movimientos específicos. Para iniciar un movimiento en particular, la corteza cerebral envía una señal a los ganglios basales que hace que se libere la inhibición. El daño a los ganglios basales puede causar que la liberación o el restablecimiento de las inhibiciones sea errático y descontrolado, lo que da como resultado un comienzo incómodo del movimiento o que los movimientos se inicien involuntariamente, o que un movimiento se detenga antes o después de su finalización prevista. El daño acumulado en esta área causa los movimientos erráticos característicos asociados con la EH conocidos como corea, una discinesia . [49] Debido a la incapacidad de los ganglios basales para inhibir los movimientos, las personas afectadas por él inevitablemente experimentan una capacidad reducida para producir el habla y tragar alimentos y líquidos (disfagia). [50]
Desregulación transcripcional
La proteína de unión a CREB (CBP), un corregulador transcripcional, es esencial para la función celular porque, como coactivador en un número significativo de promotores, activa la transcripción de genes para vías de supervivencia. [51] Además, los aminoácidos que forman CBP incluyen una tira de 18 glutaminas. Por lo tanto, las glutaminas en CBP interactúan directamente con el mayor número de glutamina en la cadena HTT y la CBP se aleja de su ubicación típica junto al núcleo. [52] Específicamente, CBP contiene un dominio acetiltransferasa al que HTT se une a través de su dominio que contiene poliglutamina. [53] También se ha encontrado que los cerebros de las autopsias de quienes tenían la enfermedad de Huntington tienen cantidades increíblemente reducidas de CBP. [52] Además, cuando la CBP se sobreexpresa, la muerte inducida por poliglutamina disminuye, lo que demuestra aún más que la CBP desempeña un papel importante en la enfermedad de Huntington y las neuronas en general. [43]
Diagnóstico
El diagnóstico del inicio de la EH se puede realizar tras la aparición de síntomas físicos específicos de la enfermedad. [21] Las pruebas genéticas se pueden utilizar para confirmar un diagnóstico físico si no existen antecedentes familiares de EH. Incluso antes de la aparición de los síntomas, las pruebas genéticas pueden confirmar si un individuo o embrión porta una copia expandida de la repetición de trinucleótidos (CAG) en el gen HTT que causa la enfermedad. El asesoramiento genético está disponible para brindar asesoramiento y orientación durante todo el procedimiento de prueba y sobre las implicaciones de un diagnóstico confirmado. Estas implicaciones incluyen el impacto en la psicología, carrera, decisiones de planificación familiar, parientes y relaciones de un individuo. A pesar de la disponibilidad de pruebas presintomáticas, solo el 5% de las personas en riesgo de heredar la EH eligen hacerlo. [21]
Clínico
Un examen físico , a veces combinado con un examen psicológico , puede determinar si la enfermedad ha comenzado. [21] Los movimientos involuntarios excesivos de cualquier parte del cuerpo suelen ser el motivo de consulta médica. Si son bruscos y tienen distribución y distribución aleatoria, sugieren un diagnóstico de EH. Los síntomas cognitivos o conductuales rara vez son los primeros síntomas diagnosticados; por lo general, solo se reconocen en retrospectiva o cuando se desarrollan más. El grado de progresión de la enfermedad se puede medir utilizando la escala unificada de calificación de la enfermedad de Huntington, que proporciona un sistema de calificación general basado en evaluaciones motoras, conductuales, cognitivas y funcionales. [55] [56] Las imágenes médicas , como una tomografía computarizada o una resonancia magnética , pueden mostrar atrofia de los núcleos caudados al comienzo de la enfermedad, como se ve en la ilustración de la derecha, pero estos cambios no son, por sí mismos, un diagnóstico de HD. La atrofia cerebral se puede observar en las etapas avanzadas de la enfermedad. Las técnicas de neuroimagen funcional , como la resonancia magnética funcional (fMRI) y la tomografía por emisión de positrones (PET), pueden mostrar cambios en la actividad cerebral antes de la aparición de los síntomas físicos, pero son herramientas experimentales y no se utilizan clínicamente. [21]
Pruebas genéticas predictivas
Debido a que la EH sigue un patrón de herencia autosómico dominante, existe una fuerte motivación para que las personas que están en riesgo de heredarlo busquen un diagnóstico. La prueba genética para la EH consiste en un análisis de sangre, que cuenta el número de repeticiones de CAG en cada uno de los alelos HTT . [57] Los límites se dan como sigue:
- A 40 o más repeticiones CAG, existe un alelo de penetrancia total (FPA). [58] Una " prueba positiva " o "resultado positivo" generalmente se refiere a este caso. Un resultado positivo no se considera un diagnóstico, ya que puede obtenerse décadas antes de que comiencen los síntomas. Sin embargo, una prueba negativa significa que el individuo no es portador de la copia expandida del gen y no desarrollará la EH. [21] La prueba le dirá a una persona que originalmente tenía un 50% de probabilidad de heredar la enfermedad si su riesgo aumenta al 100% o se elimina. Las personas que dan positivo en la prueba de la enfermedad desarrollarán la EH en algún momento de su vida, siempre que vivan lo suficiente para que aparezca la enfermedad. [21]
- Con 36 a 39 repeticiones, el alelo de penetrancia reducido o incompleto (RPA) puede causar síntomas, generalmente más tarde en la vida adulta. [58] El riesgo máximo es del 60% de que una persona con RPA presente síntomas a los 65 años y del 70% a los 75. [58]
- Con 27 a 35 repeticiones, el alelo intermedio (IA), o el alelo normal grande, no se asocia con la enfermedad sintomática en el individuo examinado, pero puede expandirse sobre la herencia para dar síntomas en la descendencia. [58]
- Con 26 repeticiones o menos, el resultado no está asociado con la EH. [58]
La prueba antes de la aparición de los síntomas es un evento que cambia la vida y una decisión muy personal. [21] La razón principal que se da para elegir la prueba de HD es ayudar en las decisiones profesionales y familiares. [21] Antes de 1993, no se disponía de ninguna prueba para que las personas supieran si portaban el gen de Huntington. En ese momento, las encuestas indicaron que entre el 50% y el 70% de las personas en riesgo habrían estado interesadas en someterse a pruebas, pero dado que se han ofrecido pruebas predictivas, muchos menos optan por hacerse la prueba. [59] Más del 95% de las personas en riesgo de heredar la EH no continúan con la prueba, principalmente porque no tiene tratamiento. [21] Un tema clave es la ansiedad que experimenta un individuo por no saber si eventualmente desarrollará la EH, en comparación con el impacto de un resultado positivo. [21] Independientemente del resultado, los niveles de estrés son más bajos dos años después de la prueba, pero el riesgo de suicidio aumenta después de un resultado positivo. [21] Las personas que no hayan heredado el trastorno pueden experimentar la culpa del sobreviviente por los miembros de la familia afectados. [21] Otros factores que se tienen en cuenta al considerar las pruebas incluyen la posibilidad de discriminación y las implicaciones de un resultado positivo, lo que generalmente significa que un padre tiene un gen afectado y que los hermanos del individuo corren el riesgo de heredarlo. [21] En un estudio, se encontró discriminación genética en el 46% de las personas en riesgo de contraer la enfermedad de Huntington. Ocurrió en tasas más altas dentro de las relaciones personales que en las relaciones laborales o de seguros de salud. [60] El asesoramiento genético en la EH puede proporcionar información, asesoramiento y apoyo para la toma de decisiones inicial y luego, si se elige, a lo largo de todas las etapas del proceso de prueba. [61] Debido a las implicaciones de esta prueba, los pacientes que deseen someterse a una prueba deben completar tres sesiones de asesoramiento que brinden información sobre la enfermedad de Huntington. [62]
El asesoramiento y las directrices sobre el uso de pruebas genéticas para la EH se han convertido en modelos para otros trastornos genéticos, como la ataxia cerebelosa autosómica dominante . [21] [63] [64] Las pruebas presintomáticas para la EH también han influido en las pruebas para otras enfermedades con variantes genéticas como la poliquistosis renal , la enfermedad de Alzheimer familiar y el cáncer de mama . [63] La Red Europea de Calidad de Genética Molecular ha publicado un plan anual de evaluación externa de la calidad para las pruebas genéticas moleculares de esta enfermedad y ha desarrollado directrices de mejores prácticas para las pruebas genéticas de la EH para ayudar en las pruebas y la notificación de los resultados. [sesenta y cinco]
Diagnostico de preimplantación genética
Los embriones producidos mediante fertilización in vitro pueden someterse a pruebas genéticas para la EH mediante un diagnóstico genético previo al implante . Esta técnica, en la que se extraen una o dos células de un embrión típicamente de 4 a 8 células y luego se analizan para detectar la anomalía genética, se puede utilizar para garantizar que los embriones afectados con genes de la EH no se implanten, de modo que ninguna descendencia herede la enfermedad. enfermedad. Algunas formas de diagnóstico genético preimplantacional (pruebas de no divulgación o de exclusión) permiten que las personas en riesgo tengan descendencia libre de EH sin revelar su propio genotipo paterno, sin dar información sobre si ellos mismos están destinados a desarrollar EH. En las pruebas de exclusión, el ADN del embrión se compara con el de los padres y abuelos para evitar la herencia de la región cromosómica que contiene el gen de la EH del abuelo afectado. En las pruebas de no divulgación, solo los embriones libres de enfermedad se reemplazan en el útero, mientras que el genotipo de los padres y, por lo tanto, el riesgo de padecer EH de los padres nunca se revelan. [66] [67]
Pruebas prenatales
También es posible obtener un diagnóstico prenatal de un embrión o feto en el útero, utilizando material genético fetal adquirido mediante muestreo de vellosidades coriónicas . Se puede realizar una amniocentesis si el embarazo está más avanzado, dentro de las 14 a 18 semanas. Este procedimiento examina el líquido amniótico que rodea al bebé en busca de indicadores de la mutación de la EH. [68] Esto también puede combinarse con las pruebas de exclusión para evitar la divulgación del genotipo de los padres. Las pruebas prenatales se pueden realizar cuando los padres han sido diagnosticados con EH, cuando se han sometido a pruebas genéticas que muestran la expansión del gen HTT o cuando tienen un 50% de probabilidades de heredar la enfermedad. Se puede asesorar a los padres sobre sus opciones, que incluyen la interrupción del embarazo , y sobre las dificultades de un niño con el gen identificado. [69] [70]
Además, en los embarazos de riesgo debido a una pareja masculina afectada, se puede realizar un diagnóstico prenatal no invasivo analizando el ADN fetal libre de células en una muestra de sangre extraída de la madre (mediante venopunción ) entre las seis y las 12 semanas de embarazo. [58] No tiene ningún riesgo de aborto espontáneo relacionado con el procedimiento. [58]
Diagnóstico diferencial
Aproximadamente el 99% de los diagnósticos de EH basados en los síntomas típicos y los antecedentes familiares de la enfermedad se confirman mediante pruebas genéticas para tener la repetición del trinucleótido expandido que causa la EH. La mayoría de los restantes se denominan síndromes similares a HD (HDL) . [21] [71] Se desconoce la causa de la mayoría de las enfermedades de HDL, pero aquellas con causas conocidas se deben a mutaciones en el gen de la proteína priónica (HDL1), el gen de la junctofilina 3 (HDL2), un gen desconocido de herencia recesiva (HDL3, solo encontrado en dos familias y poco entendido), y el gen que codifica la proteína de unión a la caja TATA ( SCA17, a veces llamada HDL4 ). Otras enfermedades autosómicas dominantes que pueden diagnosticarse erróneamente como EH son la atrofia dentatorubral-palidoluisiana y la neuroferritinopatía . Además, algunos trastornos autosómicos recesivos se asemejan a casos esporádicos de EH. Estos incluyen acantocitosis de corea y neurodegeneración asociada a pantotenato quinasa . Un trastorno ligado al cromosoma X de este tipo es el síndrome de McLeod . [71]
Gestión
Hay tratamientos disponibles para reducir la gravedad de algunos de los síntomas de la EH. [72] Para muchos de estos tratamientos, la evidencia para confirmar su efectividad en el tratamiento específico de los síntomas de la EH es incompleta. [21] [73] A medida que avanza la enfermedad, la capacidad de cuidarse a sí mismo disminuye y la prestación de cuidados multidisciplinarios cuidadosamente administrada se vuelve cada vez más necesaria. [21] Aunque relativamente pocos estudios de ejercicios y terapias han demostrado ser útiles para rehabilitar los síntomas cognitivos de la EH, algunas pruebas muestran la utilidad de la fisioterapia , la terapia ocupacional y la terapia del habla . [21]
Terapia
La pérdida de peso y los problemas para comer debido a la disfagia y otras descoordinaciones musculares son comunes, lo que hace que el manejo de la nutrición sea cada vez más importante a medida que avanza la enfermedad. [21] Se pueden agregar agentes espesantes a los líquidos, ya que los líquidos más espesos son más fáciles y seguros de tragar. [21] También puede ser útil recordarle a la persona afectada que coma despacio y que se lleve trozos más pequeños de comida a la boca para evitar la asfixia. [21] Si comer se vuelve demasiado peligroso o incómodo, está disponible la opción de utilizar una gastrostomía endoscópica percutánea . Esta sonda de alimentación, conectada permanentemente a través del abdomen hasta el estómago , reduce el riesgo de aspirar alimentos y proporciona un mejor manejo nutricional. [74] Se recomienda la evaluación y el tratamiento por parte de patólogos del habla y el lenguaje con experiencia en la enfermedad de Huntington. [21]
Las personas con la enfermedad de Huntington pueden consultar a un fisioterapeuta para conocer formas no invasivas y no basadas en medicamentos para controlar los síntomas físicos. Los fisioterapeutas pueden implementar la evaluación y prevención del riesgo de caídas, así como también ejercicios de fortalecimiento, estiramiento y cardiovasculares. Se pueden recetar ayudas para caminar según corresponda. Los fisioterapeutas también prescriben ejercicios de respiración y técnicas de limpieza de las vías respiratorias con el desarrollo de problemas respiratorios. [75] La Red Europea de EH ha elaborado directrices de consenso sobre fisioterapia en la enfermedad de Huntington . [75] Los objetivos de las intervenciones de rehabilitación temprana son la prevención de la pérdida de función. La participación en programas de rehabilitación durante la etapa temprana a media de la enfermedad puede ser beneficiosa, ya que se traduce en un mantenimiento a largo plazo del rendimiento motor y funcional. La rehabilitación durante la etapa tardía tiene como objetivo compensar las pérdidas motoras y funcionales. [76] Para un manejo independiente a largo plazo, el terapeuta puede desarrollar programas de ejercicios en el hogar para las personas adecuadas. [77]
Además, un número cada vez mayor de personas con EH está recurriendo a los cuidados paliativos, cuyo objetivo es mejorar la calidad de vida mediante el tratamiento de los síntomas y el estrés de enfermedades graves, además de sus otros tratamientos. [78]
Medicamentos
La tetrabenazina se aprobó en 2000 para el tratamiento de la corea en la enfermedad de Huntington en la UE y en 2008 en los EE. UU. [79] Otros fármacos que ayudan a reducir la corea son los antipsicóticos y las benzodiazepinas . [17] Los compuestos como la amantadina o la remacemida todavía están bajo investigación, pero han mostrado resultados preliminares positivos. [21] La hipocinesia y la rigidez, especialmente en casos juveniles, se pueden tratar con fármacos antiparkinsonianos y la hipercinesia mioclónica se puede tratar con ácido valproico . [17] Evidencia provisional ha encontrado que el ácido etil eicosapentaenoico mejora los síntomas motores al año. [80] En 2017, la FDA aprobó la deutetrabenazina, una forma más pesada de tetrabenazina para el tratamiento de la corea en la EH. [81] Se comercializa como Austedo y es el primer fármaco de molécula pequeña en recibir la aprobación de la FDA de EE. UU. [82]
Los síntomas psiquiátricos se pueden tratar con medicamentos similares a los que se usan en la población general. [21] [73] Se han recomendado los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y la mirtazapina para la depresión, mientras que los antipsicóticos atípicos se recomiendan para la psicosis y los problemas de conducta. [73] Se recomienda el aporte neuropsiquiátrico especializado ya que las personas pueden requerir un tratamiento a largo plazo con múltiples medicamentos en combinación. [21]
Educación
Las familias de los individuos y la sociedad en general que han heredado o están en riesgo de heredar la EH tienen generaciones de experiencia con la EH, pero pueden desconocer los avances recientes en la comprensión de la enfermedad y la disponibilidad de pruebas genéticas. La asesoría genética beneficia a estas personas al actualizar sus conocimientos, buscar disipar cualquier creencia infundada que puedan tener y ayudarlos a considerar sus opciones y planes futuros. El Programa de educación del paciente para la enfermedad de Huntington se creó para ayudar a educar a los miembros de la familia, los cuidadores y las personas diagnosticadas con la enfermedad de Huntington. [83] También se cubre información sobre las opciones de planificación familiar, la gestión de la atención y otras consideraciones. [21] [84]
Pronóstico
La duración de la repetición de trinucleótidos representa el 60% de la variación de la edad de aparición de los síntomas y su velocidad de progresión. Una repetición más prolongada da como resultado una edad de inicio más temprana y una progresión más rápida de los síntomas. [21] [85] Los individuos con más de sesenta repeticiones a menudo desarrollan la enfermedad antes de los 20 años, mientras que aquellos con menos de 40 repeticiones pueden permanecer asintomáticos. [86] La variación restante se debe a factores ambientales y otros genes que influyen en el mecanismo de la enfermedad. [21]
La esperanza de vida en la EH suele rondar los 20 años tras la aparición de los síntomas visibles. [21] La mayoría de las complicaciones potencialmente mortales son el resultado de la coordinación muscular y, en menor medida, de los cambios de comportamiento inducidos por el deterioro de la función cognitiva. El mayor riesgo es la neumonía , que causa la muerte en un tercio de las personas con EH. A medida que se deteriora la capacidad para sincronizar los movimientos, la dificultad para limpiar los pulmones y un mayor riesgo de aspirar alimentos o bebidas aumentan el riesgo de contraer neumonía. El segundo mayor riesgo es la enfermedad cardíaca , que causa casi una cuarta parte de las muertes de personas con EH. [21] El suicidio es la tercera causa de muerte, con un 7,3% de las personas con EH que se quitan la vida y hasta un 27% lo intenta. No está claro hasta qué punto los pensamientos suicidas están influenciados por los síntomas conductuales, ya que significan los deseos de quienes los padecen de evitar las últimas etapas de la enfermedad. [87] [88] [89] Otros riesgos asociados incluyen asfixia, lesiones físicas por caídas y desnutrición. [21]
Epidemiología
La aparición tardía de la enfermedad de Huntington significa que generalmente no afecta la reproducción. [21] La prevalencia mundial de la EH es de 5 a 10 casos por 100.000 personas, [90] [91] pero varía enormemente geográficamente como resultado de la etnia, la migración local y los patrones de inmigración pasados. [21] La prevalencia es similar para hombres y mujeres. La tasa de aparición es más alta en los pueblos de ascendencia europea occidental, con un promedio de alrededor de siete por cada 100.000 personas, y es más baja en el resto del mundo; por ejemplo, uno por millón de personas de ascendencia asiática y africana. Un estudio epidemiológico de 2013 sobre la prevalencia de la enfermedad de Huntington en el Reino Unido entre 1990 y 2010 encontró que la prevalencia promedio para el Reino Unido fue de 12,3 por 100.000. [21] [92] Además, algunas áreas localizadas tienen una prevalencia mucho más alta que su promedio regional. [21] Una de las incidencias más altas se da en las poblaciones aisladas de la región del lago de Maracaibo en Venezuela , donde la EH afecta hasta 700 por cada 100.000 personas. [21] [93] Se han encontrado otras áreas de alta localización en Tasmania y regiones específicas de Escocia , Gales y Suecia . [89] El aumento de la prevalencia en algunos casos se produce debido a un efecto fundador local , una migración histórica de portadores a un área de aislamiento geográfico . [89] [94] Algunos de estos portadores se remontan a cientos de años mediante estudios genealógicos . [89] Los haplotipos genéticos también pueden dar pistas sobre las variaciones geográficas de la prevalencia. [89] [95] Islandia , por el contrario, tiene una prevalencia bastante baja de 1 por 100.000, a pesar del hecho de que los islandeses como pueblo descienden de las primeras tribus germánicas de Escandinavia que también dieron origen a los suecos ; todos los casos, con la excepción de uno que se remonta a casi dos siglos, derivado de la descendencia de una pareja que vivió a principios del siglo XIX. [96] Finlandia también tiene una baja incidencia de solo 2,2 por cada 100.000 personas. [97]
Hasta el descubrimiento de una prueba genética, las estadísticas solo podían incluir el diagnóstico clínico basado en síntomas físicos y antecedentes familiares de EH, excluyendo a aquellos que murieron por otras causas antes del diagnóstico. Estos casos ahora se pueden incluir en las estadísticas; y, a medida que la prueba esté más disponible, es probable que aumenten las estimaciones de la prevalencia e incidencia del trastorno. [89] [98]
Historia
Aunque la EH ha sido reconocida como un trastorno desde al menos la Edad Media , la causa se desconocía hasta hace relativamente poco tiempo. Huntington recibió diferentes nombres a lo largo de esta historia a medida que cambiaba la comprensión de la enfermedad. Originalmente llamada simplemente 'corea' por los movimientos espasmódicos similares a los de una danza asociados con la enfermedad, la EH también se ha llamado "corea hereditaria" y "corea progresiva crónica". [100] La primera mención definitiva de la EH fue en una carta de Charles Oscar Waters , publicada en la primera edición de Robley Dunglison 's Practice of Medicine en 1842. Waters describió "una forma de corea, vulgarmente llamada magrums", incluyendo descripciones precisas de la corea, su progresión y la fuerte herencia de la enfermedad. [101] En 1846 Charles Gorman observó cómo parecía ocurrir una mayor prevalencia en regiones localizadas. [101] Independientemente de Gorman y Waters, ambos estudiantes de Dunglison en el Jefferson Medical College en Filadelfia, [102] Johan Christian Lund también produjo una descripción temprana en 1860. [101] Señaló específicamente que en Setesdalen , un valle montañoso aislado en Noruega , la alta prevalencia de demencia se asoció con un patrón de trastornos del movimiento espasmódico que se daban en familias. [103]
La primera descripción completa de la enfermedad fue realizada por George Huntington en 1872. Al examinar el historial médico combinado de varias generaciones de una familia que presentaba síntomas similares, se dio cuenta de que sus afecciones debían estar relacionadas; presentó su definición detallada y precisa de la enfermedad como su primer artículo. Huntington describió el patrón exacto de herencia de la enfermedad autosómica dominante años antes del redescubrimiento por parte de los científicos de la herencia mendeliana .
De su naturaleza hereditaria. Cuando uno o ambos padres han mostrado manifestaciones de la enfermedad ... uno o más de los hijos sufren casi invariablemente la enfermedad ... Pero si por casualidad estos hijos pasan por la vida sin ella, el hilo se rompe y los nietos y los bisnietos de los agitadores originales pueden estar seguros de que están libres de la enfermedad. [99] [104]
Sir William Osler estaba interesado en el trastorno y la corea en general, y quedó impresionado con el artículo de Huntington, afirmando: "En la historia de la medicina, hay pocos casos en los que una enfermedad haya sido descrita con mayor precisión, más gráfica o más brevemente". [101] [105] El continuo interés de Osler en la EH, combinado con su influencia en el campo de la medicina, ayudó a difundir rápidamente la conciencia y el conocimiento del trastorno en toda la comunidad médica. [101] Científicos europeos mostraron un gran interés, incluidos Louis Théophile Joseph Landouzy , Désiré-Magloire Bourneville , Camillo Golgi y Joseph Jules Dejerine , y hasta finales de siglo, gran parte de la investigación sobre la EH era de origen europeo. [101] A fines del siglo XIX, se habían publicado investigaciones e informes sobre la EH en muchos países y la enfermedad se reconoció como una afección mundial. [101]
Durante el redescubrimiento de la herencia mendeliana a principios del siglo XX, la EH se usó tentativamente como un ejemplo de herencia autosómica dominante. [101] El biólogo inglés William Bateson utilizó el árbol genealógico de las familias afectadas para establecer que la EH tenía un patrón de herencia autosómico dominante. [102] El fuerte patrón de herencia llevó a varios investigadores, incluido Smith Ely Jelliffe , a intentar rastrear y conectar a los miembros de la familia de estudios anteriores. [101] Jelliffe recopiló información de todo Nueva York y publicó varios artículos sobre la genealogía de la EH en Nueva Inglaterra . [106] La investigación de Jelliffe despertó el interés de su amigo de la universidad, Charles Davenport , quien encargó a Elizabeth Muncey que produjera el primer estudio de campo en la costa este de los Estados Unidos de familias con EH y que construyera sus genealogías. [107] Davenport utilizó esta información para documentar la edad variable de aparición y el rango de síntomas de la EH; Afirmó que la mayoría de los casos de EH en los EE. UU. se remonta a un puñado de personas. [107] Esta investigación fue enriquecida aún más en 1932 por PR Vessie , quien popularizó la idea de que tres hermanos que salieron de Inglaterra en 1630 con destino a Boston eran los progenitores de la EH en los Estados Unidos. [108] La afirmación de que se habían establecido los primeros progenitores y el sesgo eugenésico del trabajo de Muncey, Davenport y Vessie contribuyó a malentendidos y prejuicios sobre la EH. [102] Muncey y Davenport también popularizaron la idea de que, en el pasado, se pensaba que algunos enfermos de EH estaban poseídos por espíritus o víctimas de brujería y, en ocasiones, la sociedad los rechazaba o exiliaba . [109] [110] Esta idea no ha sido probada. Los investigadores han encontrado pruebas contrarias; por ejemplo, la comunidad de la familia estudiada por George Huntington acomodó abiertamente a quienes presentaban síntomas de la EH. [102] [109]
La búsqueda de la causa de esta afección se incrementó considerablemente en 1968, cuando Milton Wexler , un psicoanalista radicado en Los Ángeles , California , creó la Hereditary Disease Foundation (HDF) , cuya esposa Leonore Sabin había sido diagnosticada a principios de ese año con la enfermedad de Huntington. . [111] Los tres hermanos de la esposa de Wexler también padecían esta enfermedad.
La fundación participó en el reclutamiento de más de 100 científicos en el Proyecto Colaborativo de la Enfermedad de Huntington entre Estados Unidos y Venezuela, que durante un período de 10 años a partir de 1979, trabajó para localizar la causa genética. [112] Esto se logró en 1983 cuando se localizó aproximadamente un gen causal, [94] y en 1993, el gen se localizó con precisión en el cromosoma 4 (4p16.3). [113] El estudio se había centrado en las poblaciones de dos pueblos venezolanos aislados , Barranquitas y Lagunetas, donde había una prevalencia inusualmente alta de la enfermedad. Involucró a más de 18,000 personas, en su mayoría de una sola familia extendida, y resultó en hacer de la EH el primer locus de enfermedad autosómica encontrado usando análisis de ligamiento genético . [113] [114] Entre otras innovaciones, el proyecto desarrolló métodos de marcado de ADN que fueron un paso importante para hacer posible el Proyecto Genoma Humano . [112]
Al mismo tiempo, se estaban realizando descubrimientos clave sobre los mecanismos del trastorno, incluidos los del grupo de investigación de Anita Harding sobre los efectos de la longitud del gen. [115]
Modelar la enfermedad en varios tipos de animales, como el ratón transgénico desarrollado en 1996, permitió experimentos a mayor escala. Como estos animales tienen un metabolismo más rápido y una esperanza de vida mucho más corta que la de los humanos, los resultados de los experimentos se reciben antes, lo que acelera la investigación. El descubrimiento de 1997 de que los fragmentos de mHtt se doblaban mal condujo al descubrimiento de las inclusiones nucleares que causan. Estos avances han llevado a una investigación cada vez más extensa sobre las proteínas involucradas con la enfermedad, los posibles tratamientos farmacológicos, los métodos de atención y el gen en sí. [101] [116]
La condición antes se llamaba corea de Huntington, pero este término ha sido reemplazado por la enfermedad de Huntington porque no todos los pacientes desarrollan corea y debido a la importancia de los problemas cognitivos y conductuales. [117]
sociedad y Cultura
Ética
Las pruebas genéticas para la enfermedad de Huntington han planteado varias cuestiones éticas. Los problemas de las pruebas genéticas incluyen definir qué tan maduro debe ser un individuo antes de ser considerado elegible para las pruebas, garantizar la confidencialidad de los resultados y si las empresas deben poder utilizar los resultados de las pruebas para tomar decisiones sobre empleo, seguros de vida u otros asuntos financieros. Hubo controversia cuando Charles Davenport propuso en 1910 que la esterilización obligatoria y el control de la inmigración se usaran para personas con ciertas enfermedades, incluida la EH, como parte del movimiento eugenésico . [118] La fertilización in vitro tiene algunos problemas con respecto al uso de embriones. Algunas investigaciones sobre la EH tienen problemas éticos debido al uso de pruebas en animales y células madre embrionarias . [119] [120]
El desarrollo de una prueba de diagnóstico precisa para la enfermedad de Huntington ha causado preocupaciones sociales, legales y éticas sobre el acceso y uso de los resultados de una persona. [121] [122] Muchas directrices y procedimientos de prueba tienen procedimientos estrictos de divulgación y confidencialidad que permiten a las personas decidir cuándo y cómo recibir sus resultados y también a quién se ponen a disposición. [21] Las instituciones financieras y las empresas se enfrentan a la cuestión de si utilizar los resultados de las pruebas genéticas al evaluar a una persona, por ejemplo, para un seguro de vida o un empleo. Las compañías de seguros del Reino Unido acordaron con el Departamento de Salud y Atención Social que hasta 2017 los clientes no tendrían que revelarles las pruebas de genética predictiva, pero este acuerdo excluía explícitamente la prueba aprobada por el gobierno para Huntington al escribir pólizas con un valor superior a GB £. 500.000 . [123] [124] Al igual que con otras afecciones genéticas intratables de inicio tardío, es éticamente cuestionable realizar pruebas presintomáticas en un niño o adolescente, ya que no habría ningún beneficio médico para ese individuo. Existe consenso para evaluar solo a personas que se consideran cognitivamente maduras, aunque existe un contraargumento de que los padres tienen derecho a tomar la decisión en nombre de sus hijos. Con la falta de un tratamiento eficaz, realizar pruebas a una persona menor de edad que no se considera competente se considera poco ético en la mayoría de los casos. [42] [125] [126]
Existen preocupaciones éticas relacionadas con las pruebas genéticas prenatales o el diagnóstico genético previo al implante para garantizar que un niño no nazca con una enfermedad determinada. [127] Por ejemplo, las pruebas prenatales plantean el problema del aborto selectivo, una opción considerada inaceptable por algunos. [127] Como es una enfermedad dominante, existen dificultades en situaciones en las que un padre no quiere conocer su propio diagnóstico. Esto requeriría que partes del proceso se mantengan en secreto para los padres. [127]
Organizaciones de apoyo
En 1968, después de experimentar la EH en la familia de su esposa, el Dr. Milton Wexler se inspiró para iniciar la Fundación de Enfermedades Hereditarias (HDF), con el objetivo de curar enfermedades genéticas coordinando y apoyando la investigación. [13] La fundación y la hija de Wexler, Nancy Wexler , fueron partes clave del equipo de investigación en Venezuela que descubrió el gen de la EH. [13]
Aproximadamente al mismo tiempo que se formó la HDF, Marjorie Guthrie ayudó a fundar el Comité para Combatir la Enfermedad de Huntington (ahora Sociedad Estadounidense de la Enfermedad de Huntington ), después de que su esposo Woody Guthrie muriera por complicaciones de la EH. [14]
Desde entonces, se han formado organizaciones de apoyo e investigación en muchos países de todo el mundo y han ayudado a aumentar la conciencia pública sobre la EH. Algunos de ellos colaboran en organizaciones paraguas, como la Asociación Internacional de Huntington y la red europea de HD . [128] Muchas organizaciones de apoyo celebran un evento anual de concienciación sobre la EH, algunas de las cuales han sido respaldadas por sus respectivos gobiernos. Por ejemplo, el 6 de junio es designado "Día Nacional de Concientización sobre la Enfermedad de Huntington" por el Senado de los Estados Unidos . [129]
El mayor financiador de la investigación sobre la enfermedad de Huntington a nivel mundial [130] es la Fundación Cure Huntington's Disease Initiative Foundation (CHDI), una fundación biomédica estadounidense sin fines de lucro que tiene como objetivo "descubrir y desarrollar rápidamente medicamentos que retrasen o retrasen la enfermedad de Huntington". [131] CHDI se conocía anteriormente como High Q Foundation. En 2006, gastó $ 50 millones en la investigación de la enfermedad de Huntington. [130] CHDI colabora con muchos laboratorios académicos y comerciales a nivel mundial y se dedica a la supervisión y gestión de proyectos de investigación, así como a la financiación. [132] Existen muchas organizaciones para apoyar e informar a los afectados por la EH, incluida la Asociación de Enfermedad de Huntington en el Reino Unido.
Direcciones de investigación
La investigación sobre el mecanismo de la EH se centra en identificar el funcionamiento de Htt, cómo mhtt se diferencia o interfiere con él y la patología cerebral que produce la enfermedad. [133] La investigación se lleva a cabo utilizando métodos in vitro , modelos animales y voluntarios humanos. Los modelos animales son fundamentales para comprender los mecanismos fundamentales que causan la enfermedad y para apoyar las primeras etapas del desarrollo de fármacos . [116] Los animales con lesión cerebral inducida químicamente presentan síntomas similares a los de la EH y se utilizaron inicialmente, pero no imitaban las características progresivas de la enfermedad. [134] La identificación del gen causante ha permitido el desarrollo de muchos modelos animales transgénicos , incluidos gusanos nematodos , moscas de la fruta Drosophila , ratones, ratas, ovejas, cerdos y monos que expresan huntingtina mutante y desarrollan neurodegeneración progresiva y síntomas similares a la EH. [116]
Se están realizando investigaciones sobre muchos enfoques diferentes para prevenir la enfermedad de Huntington o retrasar su progresión. [133] Las estrategias de modificación de la enfermedad se pueden agrupar ampliamente en tres categorías: reducir el nivel de la proteína huntingtina mutante (incluido el empalme y el silenciamiento de genes ); enfoques destinados a mejorar la supervivencia neuronal mediante la reducción del daño causado por la proteína a vías y mecanismos celulares específicos (incluida la homeostasis de las proteínas y la inhibición de la histona desacetilasa ); y estrategias para reemplazar las neuronas perdidas. Además, se están desarrollando nuevas terapias para mejorar el funcionamiento del cerebro; estos buscan producir terapias sintomáticas en lugar de modificadores de la enfermedad, e incluyen inhibidores de la fosfodiesterasa . [135] [136]
En 2020, la Fundación CHDI comenzó una colaboración de investigación computacional de moléculas pequeñas con OpenEye Scientific que se enfoca en tratamientos de moléculas pequeñas, utilizando una plataforma de diseño molecular de OpenEye conocida como Orion . [131]
Reducir la producción de huntingtina
El silenciamiento de genes tiene como objetivo reducir la producción de la proteína mutante, ya que la EH es causada por un solo gen dominante que codifica una proteína tóxica. Los experimentos de silenciamiento de genes en modelos de ratón han demostrado que cuando se reduce la expresión de mhtt, los síntomas mejoran. [137] Se ha demostrado la seguridad de la interferencia de ARN y los métodos de silenciamiento génico de oligonucleótidos específicos de alelo (ASO) en ratones y en el cerebro de macacos de primates más grandes. [138] [139] El silenciamiento específico de alelos intenta silenciar el http mutante mientras deja intacto el Htt de tipo salvaje. Una forma de lograr esto es identificar polimorfismos presentes en un solo alelo y producir fármacos silenciadores de genes que se dirigen a polimorfismos solo en el alelo mutante. [140] El primer ensayo de silenciamiento génico en humanos con EH comenzó en 2015, probando la seguridad de IONIS-HTTRx, producido por Ionis Pharmaceuticals y dirigido por el Instituto de Neurología de la UCL . [141] [142] La huntingtina mutante se detectó y cuantificó por primera vez en el líquido cefalorraquídeo de portadores de mutaciones de la enfermedad de Huntington en 2015 mediante un nuevo inmunoensayo de "recuento de una sola molécula" , [143] que proporciona una forma directa de evaluar si la huntingtina los tratamientos reductores están logrando el efecto deseado. [144] [145] Un ensayo de fase 3 de este compuesto, rebautizado como tominersen y patrocinado por Roche Pharmaceuticals , comenzó en 2019, pero se detuvo en 2021 después de que la junta de monitoreo de seguridad concluyó que el balance riesgo-beneficio era desfavorable. [146] En 2019 comenzó un ensayo de terapia génica reductora de huntingtina dirigido por Uniqure, y se han anunciado varios ensayos de compuestos moduladores de empalme reductores de huntingtina administrados por vía oral. [147] Se están estudiando técnicas de empalme de genes para intentar reparar un genoma con el gen erróneo que causa la EH, utilizando herramientas como CRISPR / Cas9 . [136]
Aumento del aclaramiento de la huntingtina
Otra estrategia para reducir el nivel de huntingtina mutante es aumentar la velocidad a la que las células pueden eliminarla. [148] Como mHtt (y muchos otros agregados de proteínas ) se degradan por autofagia , el aumento de la tasa de autofagia tiene el potencial de reducir los niveles de mHtt y, por lo tanto, mejorar la enfermedad. [149] Se han probado inductores farmacológicos y genéticos de la autofagia en una variedad de modelos de la enfermedad de Huntington; se ha demostrado que muchos reducen los niveles de mHtt y disminuyen la toxicidad. [148]
Mejorando la supervivencia celular
Entre los enfoques destinados a mejorar la supervivencia celular en presencia de huntingtina mutante se encuentran la corrección de la regulación transcripcional utilizando inhibidores de histona desacetilasa , modulando la agregación de huntingtina, mejorando el metabolismo y la función mitocondrial y restaurando la función de las sinapsis . [137]
Reemplazo neuronal
La terapia con células madre se usa para reemplazar las neuronas dañadas mediante el trasplante de células madre en las regiones afectadas del cerebro. Los experimentos han arrojado resultados mixtos utilizando esta técnica en modelos animales y ensayos clínicos preliminares en humanos . [150] Cualquiera que sea su potencial terapéutico futuro, las células madre ya son una herramienta valiosa para estudiar la enfermedad de Huntington en el laboratorio. [151]
Ensayos clínicos
En 2020, hubo 197 ensayos clínicos relacionados con diversas terapias y biomarcadores para la enfermedad de Huntington que se enumeraron como en curso, reclutamiento o recién completados. [152]
Los compuestos ensayados que no han podido prevenir o ralentizar la progresión de la enfermedad de Huntington incluyen remacemida , coenzima Q10 , riluzol , creatina , minociclina , etil-EPA , fenilbutirato y dimebon . [153]
Ver también
- Portal de medicina
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enlaces externos
- Enfermedad de Huntington en Curlie
- Proyecto HOPES - Proyecto de información sobre HD de la Universidad de Stanford
- HDBuzz : noticias de investigación sobre la EH escritas por científicos en lenguaje sencillo
- EH Drug Works : noticias sobre tratamientos actuales y ensayos planificados
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Recursos externos |
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