En los seres humanos, la implantación es la etapa de la reproducción humana en la que el embrión se adhiere a la pared del útero . En esta etapa del desarrollo prenatal , el concepto se llama blastocisto . Una vez que esta adhesión es exitosa, se considera que la hembra está embarazada y el embrión recibirá oxígeno y nutrientes de la madre para crecer.
En los seres humanos, es más probable que la implantación de un óvulo fertilizado ocurra alrededor de nueve días después de la ovulación ; sin embargo, esto puede oscilar entre seis y 12 días. [1]
Ventana de implantación
La fase de preparación para la recepción del endometrio del útero generalmente se denomina "ventana de implantación" y dura aproximadamente 4 días. La ventana de implantación ocurre alrededor de 6 días después del pico en los niveles de hormona luteinizante . Con cierta disparidad entre las fuentes, se ha dicho que ocurre desde 7 días después de la ovulación hasta 9 días después de la ovulación, [2] o días 6-10 después de la ovulación . [3] En promedio, ocurre durante el día 20 al 23 después del último período menstrual . [4]
La ventana de implantación se caracteriza por cambios en las células del endometrio, que ayudan en la absorción del líquido uterino. Estos cambios se conocen colectivamente como transformación de la membrana plasmática y acercan el blastocisto al endometrio y lo inmovilizan. Durante esta etapa, el blastocisto aún se puede eliminar al expulsarlo del útero. Los científicos han planteado la hipótesis de que las hormonas causan una hinchazón que llena la cavidad uterina aplanada justo antes de esta etapa, lo que también puede ayudar a presionar el blastocisto contra el endometrio. [5] La ventana de implantación también puede iniciarse con otras preparaciones en el endometrio del útero, tanto estructuralmente como en la composición de sus secreciones.
Adaptación del útero
Para permitir la implantación, el útero pasa por cambios para poder recibir el concepto.
Predecidualización
El endometrio aumenta de grosor, se vasculariza y sus glándulas se vuelven tortuosas y estimuladas en sus secreciones. Estos cambios alcanzan su máximo aproximadamente 7 días después de la ovulación .
Además, la superficie del endometrio produce una especie de células redondeadas, que cubren toda el área hacia la cavidad uterina. Esto sucede entre 9 y 10 días después de la ovulación. [6] Estas células se llaman células deciduales , lo que enfatiza que toda la capa de ellas se desprende en cada menstruación si no ocurre el embarazo, al igual que las hojas de los árboles de hoja caduca . Las glándulas uterinas, por otro lado, disminuyen su actividad y se degeneran alrededor de 8 a 9 días [6] después de la ovulación en ausencia de embarazo.
Las células deciduales se originan a partir de las células estromales que siempre están presentes en el endometrio. Sin embargo, las células deciduales forman una nueva capa, la decidua . El resto del endometrio, además, expresa diferencias entre los lados luminal y basal. Las células luminales forman la zona compacta del endometrio, en contraste con la zona esponjosa basalolateral , que consta de células estromales bastante esponjosas. [6]
Decidualización
La decidualización sucede a la predecidualización si se produce el embarazo. Esta es una expansión de la misma, desarrollando aún más las glándulas uterinas, la zona compacta y el epitelio de las células deciduales que la recubren. Las células deciduales se llenan de lípidos y glucógeno y adoptan la forma poliédrica característica de las células deciduales.
Desencadenar
Es probable que el propio blastocisto sea la principal contribución a este crecimiento y mantenimiento adicionales de la decidua. Una indicación de esto es que la decidualización ocurre en un grado más alto en los ciclos de concepción que en los ciclos de no concepción. [6] Además, se observan cambios similares cuando se dan estímulos que imitan la invasión natural del embrión. [6]
El embrión libera serina proteasas que hacen que la membrana de las células epiteliales se despolarice y active el canal de Na + epitelial. Esto desencadena un influjo de Ca2 + y la fosforilación de CREB. La fosforilación de CREB regula al alza la expresión de COX-2, lo que conduce a la liberación de prostaglandina E2 (PGE2) de las células epiteliales. La PGE2 actúa sobre las células del estroma activando las vías relacionadas con el AMPc en las células del estroma que conducen a la decidualización. [7]
Partes de decidua
La decidua se puede organizar en secciones separadas, aunque tienen la misma composición.
- Decidua basalis: esta es la parte de la decidua que se encuentra basalolateral al embrión después de la implantación.
- Decidua capsularis - Decidua capsularis crece sobre el embrión en el lado luminal, encerrándolo en el endometrio. Rodea al embrión junto con decidua basalis.
- Decidua parietalis: el resto de decidua de la superficie uterina pertenece a la decidua parietalis.
Decidua durante el embarazo
Después de la implantación, la decidua permanece, al menos durante el primer trimestre. [6] Sin embargo, su momento más destacado es durante las primeras etapas del embarazo, durante la implantación. Su función como tejido circundante es reemplazada por la placenta definitiva . Sin embargo, algunos elementos de la decidualización permanecen durante todo el embarazo. [6]
Las capas de compacta y spongiosa todavía se pueden observar debajo de la decidua durante el embarazo. Las glándulas de la capa esponjosa continúan secretando durante el primer trimestre, cuando degeneran. Sin embargo, antes de esa desaparición, algunas glándulas secretan de manera desigual mucho. Este fenómeno de hipersecreción se denomina fenómeno Arias-Stella , [6] en honor al patólogo Javier Arias-Stella .
Pinopodes
Los pinopodos son pequeñas protuberancias en forma de dedos del endometrio. Aparecen entre el día 19 y el día 21 [6] de la edad gestacional . Esto corresponde a una edad de fertilización de aproximadamente cinco a siete días, que se corresponde bien con el momento de la implantación. Solo persisten durante dos o tres días. [6] El desarrollo de ellos se ve reforzado por la progesterona pero inhibido por los estrógenos .
Función en implantación
Los pinopodes endocitan el líquido uterino y las macromoléculas que contiene . Al hacerlo, el volumen del útero disminuye, acercando las paredes al embrioblasto que flota en él. Por tanto, el período de pinocitos activos también podría limitar la ventana de implantación. [6]
Función durante la implantación
Los pinopodos continúan absorbiendo líquido y eliminan la mayor parte durante las primeras etapas de la implantación.
Adaptación de secreciones
proteínas, glicoproteínas y péptidos secretada por las glándulas endometriales [6] |
Matriz asociada: |
Fibronectina |
Laminina |
Entactina |
Colágeno tipo IV |
sulfato de heparán |
Proteoglicano |
Integrinas |
- |
Otros: |
Mucinas |
Prolactina |
IGFBP -1 |
Proteína placentaria 14 (PP14) o glicodelina |
Endometrio asociado al embarazo alfa-2-globulina ( alfa-2-PEG ) |
proteína endometrial 15 |
Albúmina |
Beta-lipoproteína |
Relajante |
Factor de crecimiento de fibroblastos 1 |
Factor de crecimiento de fibroblastos 2 |
Proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A) |
Proteína de respuesta al estrés 27 (SRP-27) |
CA-125 |
Beta-endorfina |
Leu- encefalina |
Di amino oxidasa |
Activador de plasminógeno tisular |
Renina |
Anhidrasa carbónica dependiente de progesterona |
Lactoferrina |
No solo se transforma el revestimiento del útero, sino que además, cambia la secreción de sus glándulas epiteliales. Este cambio es inducido por niveles elevados de progesterona del cuerpo lúteo . El objetivo de las secreciones es el embrioblasto y tiene varias funciones en él.
Alimento
El embrioblasto permanece aproximadamente 72 horas [6] en la cavidad uterina antes de la implantación. En ese tiempo, no puede recibir alimento directamente de la sangre de la madre y debe depender de los nutrientes secretados en la cavidad uterina, por ejemplo, hierro [6] y vitaminas liposolubles. [6]
Crecimiento e implantación
Además de la nutrición, el endometrio secreta varias proteínas dependientes de esteroides , [6] importantes para el crecimiento y la implantación. También se secretan colesterol [6] y esteroides [6] . La implantación se facilita aún más mediante la síntesis de sustancias de la matriz , moléculas de adhesión y receptores de superficie para las sustancias de la matriz.
Mecanismo
La implantación se inicia cuando el blastocisto entra en contacto con la pared uterina.
Zona de eclosión
Para poder realizar la implantación, el blastocisto primero necesita deshacerse de su zona pelúcida . Este proceso se puede llamar "eclosión".
Factores
Los factores líticos en la cavidad uterina, así como los factores del propio blastocisto, son esenciales para este proceso. Los mecanismos de este último están indicados por el hecho de que la zona pelúcida permanece intacta si se coloca un óvulo no fertilizado en el útero en las mismas condiciones. [6] Una sustancia probablemente involucrada es la plasmina . El plasminógeno , el precursor de la plasmina, se encuentra en la cavidad uterina y los factores de blastocisto contribuyen a su conversión en plasmina activa. Esta hipótesis está respaldada por los efectos líticos in vitro de la plasmina. [6] Además, los inhibidores de plasmina también inhiben la eclosión de toda la zona en experimentos con ratas. [6]
Aposición
La primera conexión suelta entre el blastocisto y el endometrio se llama aposición. [6]
Localización
En el endometrio, la aposición suele realizarse donde hay una pequeña cripta en él, quizás porque aumenta el área de contacto con el blastocisto más bien esférico.
En el blastocisto, por otro lado, ocurre en una ubicación donde ha habido suficiente lisis de la zona pelúcida como para haber creado una ruptura que permita el contacto directo entre el trofoblasto subyacente y la decidua del endometrio. [6] Sin embargo, en última instancia, la masa celular interna , dentro de la capa del trofoblasto , se alinea más cerca de la decidua. Sin embargo, la aposición sobre el blastocisto no depende de si está en el mismo lado del blastocisto que la masa celular interna. Más bien, la masa celular interna gira dentro del trofoblasto para alinearse con la aposición. [6] En resumen, toda la superficie del blastocisto tiene el potencial de formar la aposición a la decidua.
Mecanismo molecular
La identidad de las moléculas en el trofoblasto y el epitelio endometrial que median la interacción inicial entre los dos permanece sin identificar. Sin embargo, varios grupos de investigación han propuesto que está involucrado MUC1 , un miembro de la familia Mucin de proteínas glicosiladas. [8] MUC1 es una glicoproteína transmembrana expresada en la superficie apical de las células epiteliales endometriales durante la ventana de implantación en humanos y se ha demostrado que se expresa de manera diferencial entre sujetos fértiles e infértiles durante este tiempo. [8] MUC1 muestra restos de carbohidratos en su dominio extracelular que son ligandos de L-selectina , una proteína expresada en la superficie de las células del trofoblasto. [9] Un modelo de implantación in vitro desarrollado por Genbacev et al., Proporcionó evidencia para apoyar la hipótesis de que la L-selectina media la aposición del blastocisto al epitelio uterino al interactuar con sus ligandos. [10]
Adhesión
La adhesión es una unión mucho más fuerte al endometrio que la aposición suelta.
Los trofoblastos se adhieren penetrando el endometrio, con protuberancias de células trofoblásticas.
Esta actividad de adherencia es por microvellosidades que se encuentran en el trofoblasto. El trofoblasto tiene conexiones de fibra de unión, laminina, colágeno tipo IV e integrinas que ayudan en este proceso de adhesión [11]
MUC16 es una mucina transmembrana expresada en la superficie apical del epitelio uterino. Esta mucina evita que el blastocisto se implante en un lugar no deseado del epitelio. Por tanto, MUC16 inhibe la adhesión célula a célula. “La eliminación de esta mucina durante la formación de los úterodomos (proyecciones bulbosas de la superficie apical del epitelio que se encuentran a menudo durante el período de implantación) facilita la adhesión del trofoblasto in vitro”. [12]
Comunicación
Existe una comunicación masiva entre el blastocisto y el endometrio en esta etapa. El blastocisto envía señales al endometrio para que se adapte más a su presencia, por ejemplo, mediante cambios en el citoesqueleto de las células deciduales. Esto, a su vez, desaloja las células deciduales de su conexión con la lámina basal subyacente , lo que permite al blastocisto realizar la invasión subsiguiente. [6]
Esta comunicación se transmite por interacciones receptor - ligando , tanto de matriz de integrina como de proteoglicano.
Receptores de proteoglicanos
Otro sistema ligando-receptor involucrado en la adhesión son los receptores de proteoglicanos, que se encuentran en la superficie de la decidua del útero. Sus homólogos, los proteoglicanos, se encuentran alrededor de las células trofoblásticas del blastocisto. Este sistema ligando-receptor también está presente justo en la ventana de implantación. [6]
Invasión
La invasión es un establecimiento aún mayor del blastocisto en el endometrio.
Sincitiotrofoblastos
Las protuberancias de las células del trofoblasto que se adhieren al endometrio continúan proliferando y penetrando en el endometrio. A medida que estas células del trofoblasto penetran, se diferencian para convertirse en un nuevo tipo de células, sincitiotrofoblasto . El prefijo syn- se refiere a la transformación que ocurre cuando los límites entre estas células desaparecen para formar una sola masa de muchos núcleos celulares ( un sincitio ). El resto de los trofoblastos, que rodean la masa celular interna, se denominan en lo sucesivo citotrofoblastos . El sincitiotrofoblasto no se determina como un tipo de célula, sino que es un tejido multinucleado [13].
La invasión continúa con los sincitiotrofoblastos que alcanzan la membrana basal debajo de las células deciduales, la penetran e invaden aún más el estroma uterino. Finalmente, todo el embrión está incrustado en el endometrio. Finalmente, los sincitiotrofoblastos entran en contacto con la sangre materna y forman vellosidades coriónicas . Este es el inicio de la formación de la placenta .
La penetración del trofoblasto en el endometrio se demuestra a través de la metaloproteinasa MMP-2 y MMP-9 [14]. El sincitiotrofoblasto invade el útero intentando alcanzar el suministro de sangre materna, para establecer la base del flujo sanguíneo fetal [15].
Trofoblastos extravellosos
Los trofoblastos extravellosos son células de las vellosidades invasoras que migran al miometrio del útero materno. Estas células remodelan las arterias espirales para mejorar y asegurar el flujo sanguíneo materno al embrión en crecimiento. También hay evidencia de que este proceso ocurre con las venas uterinas, estabilizándolas para mejorar el drenaje de la sangre fetal y los desechos metabólicos. [16] También se ha documentado que los trofoblastos migran a la madre y se han encontrado en varios tejidos. Debido a esto, los trofoblastos han sido implicados en un fenómeno conocido como “Microquimerismo feto-materno” donde las células fetales establecen líneas celulares en los tejidos maternos. [17]
Secreciones
El blastocisto secreta factores para una multitud de propósitos durante la invasión. Secreta varios factores autocrinos , dirigiéndose a sí mismo y estimulándolo para que invada aún más el endometrio. [6] Además, las secreciones aflojan las células deciduales entre sí, evitan que el embrión sea rechazado por la madre, desencadenan la decidualización final y previenen la menstruación.
Autocrino
La gonadotropina coriónica humana es un factor de crecimiento autocrino del blastocisto. [6] El factor de crecimiento similar a la insulina 2 , [6] por otro lado, estimula su invasividad.
Desalojar
Los sincitiotrofoblastos desplazan las células deciduales a su paso, tanto por la degradación de las moléculas de adhesión celular que unen las células deciduales como por la degradación de la matriz extracelular entre ellas.
Las moléculas de adhesión celular se degradan por la secreción de sincitiotrofoblasto del factor de necrosis tumoral alfa . Esto inhibe la expresión de cadherinas y beta-catenina . [6] Las cadherinas son moléculas de adhesión celular y la beta-catenina ayuda a anclarlas a la membrana celular. La expresión inhibida de estas moléculas afloja así la conexión entre las células deciduales, permitiendo que los sincitotrofoblastos y todo el embrión con ellos invadan el endometrio.
La matriz extracelular es degradada por serina endopeptidasas y metaloproteinasas . Ejemplos de tales metaloproteinasas son colagenasas , gelatinasas y estromelisinas . [6] Estas colagenasas digieren colágeno de tipo I , colágeno de tipo II , colágeno de tipo III , colágeno de tipo VII y colágeno de tipo X. [6] Las gelatinasas existen en dos formas; uno que digiere colágeno tipo IV y uno que digiere gelatina . [6]
Inmunosupresor
El embrión se diferencia de las células de la madre y sería rechazado como parásito por el sistema inmunológico de la madre si no secretara agentes inmunosupresores . Tales agentes son factor activador de plaquetas , la gonadotropina coriónica humana , factor de embarazo temprano , el factor inmunosupresor , la prostaglandina E 2, la interleucina 1 alfa, interleuquina 6 , interferón alfa, factor inhibidor de leucemia y factor estimulante de colonias .
Decidualización
Los factores del blastocisto también desencadenan la formación final de células deciduales en su forma adecuada. Por el contrario, algunas células deciduales en las proximidades del blastocisto se degeneran y le proporcionan nutrientes. [6]
Prevención de la menstruación.
La gonadotropina coriónica humana (hCG) no solo actúa como inmunosupresor, [6] sino que también "notifica" al cuerpo de la madre que está embarazada , previniendo la menstruación al mantener la función del cuerpo lúteo .
Otros factores
Otros factores secretados por el blastocisto son;
- Factor de liberación de histamina derivado de embriones
- Activador tisular del plasminógeno y sus inhibidores
- Estradiol
- β1- integrinas
- Factor de crecimiento de fibroblastos
- CYTL1 [18]
- Transformación del factor de crecimiento alfa
- inhibina
- Factor de preimplantación
Falla
Se considera que el fracaso de la implantación se debe a una receptividad uterina inadecuada en dos tercios de los casos y a problemas con el embrión mismo en el otro tercio. [19]
La receptividad uterina inadecuada puede ser causada por citocinas anormales y señales hormonales, así como por alteraciones epigenéticas . [20] El fracaso recurrente de la implantación es una causa de infertilidad femenina . Por lo tanto, las tasas de embarazo se pueden mejorar optimizando la receptividad endometrial para la implantación. [20] La evaluación de los marcadores de implantación puede ayudar a predecir el resultado del embarazo y detectar una deficiencia oculta de la implantación. [20]
El soporte lúteo es la administración de medicamentos, generalmente progestágenos , con el fin de aumentar la tasa de éxito de la implantación y la embriogénesis temprana , complementando así la función del cuerpo lúteo .
En mujeres con más de 3 fracasos de implantación en reproducción asistida , una revisión de varios estudios controlados aleatorizados pequeños estimó que el uso de heparina adjunta de bajo peso molecular (HBPM) mejora la tasa de nacidos vivos en aproximadamente un 80%. [21]
Ver también
- Diapausa embrionaria
- Blastocisto
Referencias
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Otras lecturas
- "Implantación del blastocisto ..."
- "Implantación"