La insulina ( / ɪ n . Sj ʊ . L ɪ n / , [5] [6] de América insula , 'isla') es una hormona peptídica producida por las células beta de los islotes pancreáticos ; se considera que es la principal hormona anabólica del cuerpo. [7] Regula el metabolismo de carbohidratos , grasas y proteínas al promover la absorción de glucosa de la sangre encélulas de hígado , grasa y músculo esquelético . [8] En estos tejidos, la glucosa absorbida se convierte en glucógeno a través de la glucogénesis o en grasas ( triglicéridos ) a través de la lipogénesis o, en el caso del hígado, en ambos. [8] La producción y secreción de glucosa por el hígado es fuertemente inhibida por altas concentraciones de insulina en la sangre. [9] La insulina circulante también afecta la síntesis de proteínas en una amplia variedad de tejidos. Por lo tanto, es una hormona anabólica que promueve la conversión de pequeñas moléculas en la sangre en moléculas grandes dentro de las células. Los niveles bajos de insulina en la sangre tienen el efecto contrario al promover un catabolismo generalizado , especialmente de la grasa corporal de reserva .
EN S | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | INS , IDDM, IDDM1, IDDM2, ILPR, IRDN, MODY10, insulina, PNDM4 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 176730 MGI : 96573 HomoloGene : 173 GeneCards : INS | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 11: 2,16 - 2,16 Mb | Crónicas 7: 142,68 - 142,74 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Las células beta son sensibles a los niveles de azúcar en sangre, de modo que secretan insulina a la sangre en respuesta a un nivel alto de glucosa; e inhiben la secreción de insulina cuando los niveles de glucosa son bajos. [10] La insulina mejora la absorción y el metabolismo de la glucosa en las células, reduciendo así el nivel de azúcar en sangre. Sus células alfa vecinas , al tomar sus señales de las células beta, [10] secretan glucagón en la sangre de manera opuesta: mayor secreción cuando la glucosa en sangre es baja y menor secreción cuando las concentraciones de glucosa son altas. El glucagón aumenta el nivel de glucosa en sangre al estimular la glucogenólisis y la gluconeogénesis en el hígado. [8] [10] La secreción de insulina y glucagón en la sangre en respuesta a la concentración de glucosa en sangre es el mecanismo principal de la homeostasis de la glucosa . [10]
La actividad de la insulina disminuida o ausente da como resultado diabetes mellitus, una condición de nivel alto de azúcar en sangre (hiperglucemia). Hay dos tipos de enfermedades. En la diabetes mellitus tipo 1 , las células beta son destruidas por una reacción autoinmune, por lo que la insulina ya no puede sintetizarse o secretarse a la sangre. [11] En la diabetes mellitus tipo 2 , la destrucción de las células beta es menos pronunciada que en la diabetes tipo 1 y no se debe a un proceso autoinmune. En cambio, hay una acumulación de amiloide en los islotes pancreáticos, lo que probablemente altera su anatomía y fisiología. [10] La patogenia de la diabetes tipo 2 no se comprende bien, pero se sabe que están involucradas una población reducida de células beta de los islotes, una función secretora reducida de las células beta de los islotes que sobreviven y la resistencia a la insulina de los tejidos periféricos. [7] La diabetes tipo 2 se caracteriza por una mayor secreción de glucagón que no se ve afectada ni responde a la concentración de glucosa en sangre. Pero la insulina todavía se secreta en la sangre en respuesta a la glucosa en sangre. [10] Como resultado, la glucosa se acumula en la sangre.
La proteína de la insulina humana está compuesta por 51 aminoácidos y tiene una masa molecular de 5808 Da . Es un hetero dímero de una cadena A y una cadena B, que están unidos entre sí por enlaces disulfuro . La estructura de la insulina varía ligeramente entre especies de animales. La insulina de origen animal difiere algo en efectividad (en los efectos del metabolismo de los carbohidratos ) de la insulina humana debido a estas variaciones. La insulina porcina está especialmente cerca de la versión humana y se usó ampliamente para tratar a los diabéticos tipo 1 antes de que la insulina humana pudiera producirse en grandes cantidades mediante tecnologías de ADN recombinante . [12] [13] [14] [15]
La insulina fue la primera hormona peptídica descubierta. [16] Frederick Banting y Charles Herbert Best , que trabajaban en el laboratorio de JJR Macleod en la Universidad de Toronto , fueron los primeros en aislar la insulina del páncreas del perro en 1921. Frederick Sanger secuenció la estructura de aminoácidos en 1951, lo que convirtió a la insulina en la primera proteína para ser completamente secuenciada. [17] La estructura cristalina de la insulina en estado sólido fue determinada por Dorothy Hodgkin en 1969. La insulina es también la primera proteína que se sintetiza químicamente y se produce mediante tecnología de ADN recombinante . [18] Está en la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS , los medicamentos más importantes necesarios en un sistema de salud básico . [19]
Evolución y distribución de especies
La insulina puede haberse originado hace más de mil millones de años. [20] Los orígenes moleculares de la insulina se remontan al menos a los eucariotas unicelulares más simples . [21] Además de los animales, también se sabe que existen proteínas similares a la insulina en los reinos de los hongos y protistas. [20]
La insulina es producida por las células beta de los islotes pancreáticos en la mayoría de los vertebrados y por el cuerpo de Brockmann en algunos peces teleósteos . [22] Los caracoles cono Conus geographus y Conus tulipa , caracoles marinos venenosos que cazan peces pequeños, utilizan formas modificadas de insulina en sus cócteles venenosos. La toxina de la insulina, más cercana en estructura a la insulina nativa de los peces que a la de los caracoles, ralentiza a los peces presa al reducir sus niveles de glucosa en sangre. [23] [24]
Gene
El precursor de la insulina, la preproinsulina, está codificado por el gen INS , que se encuentra en el cromosoma 11p15.5. [25] [26] En algunos mamíferos, como ratas y ratones, hay dos genes de insulina, uno de los cuales es el homólogo de la mayoría de los genes de mamíferos ( Ins2 ), y el otro es una copia retropuesta que incluye la secuencia promotora pero al que le falta un intrón ( Ins1 ). Ambos genes de insulina de roedores son funcionales. [27] [28]
Alelos
Se han identificado una variedad de alelos mutantes con cambios en la región codificante. Un gen de lectura completa , INS-IGF2, se superpone con este gen en la región 5 'y con el gen IGF2 en la región 3'. [25]
Regulación
En las células β pancreáticas , la glucosa es el principal estímulo fisiológico para la regulación de la síntesis de insulina. La insulina se regula principalmente a través de los factores de transcripción PDX1 , NeuroD1 y MafA . [29] [30] [31] [32]
Durante un estado de glucosa baja, PDX1 (proteína 1 de la homeobox pancreática y duodenal) se localiza en la periferia nuclear como resultado de la interacción con HDAC1 y 2 , [33] lo que da como resultado una regulación a la baja de la secreción de insulina. [34] Un aumento en los niveles de glucosa en sangre causa la fosforilación de PDX1 , lo que lo lleva a sufrir una translocación nuclear y unirse al elemento A3 dentro del promotor de la insulina. [35] Tras la translocación, interactúa con los coactivadores HAT p300 y SETD7 . PDX1 afecta las modificaciones de las histonas a través de la acetilación y desacetilación, así como la metilación . También se dice que suprime el glucagón . [36]
NeuroD1 , también conocido como β2, regula la exocitosis de insulina en las células β pancreáticas al inducir directamente la expresión de genes implicados en la exocitosis. [37] Se localiza en el citosol , pero en respuesta a la glucosa alta se glicosila por OGT y / o fosforila por ERK , lo que causa translocación al núcleo. En el núcleo, β2 se heterodimeriza con E47 , se une al elemento E1 del promotor de insulina y recluta al coactivador p300 que acetila β2. También es capaz de interactuar con otros factores de transcripción en la activación del gen de la insulina. [37]
La MafA es degradada por proteasomas cuando los niveles de glucosa en sangre son bajos. Los niveles elevados de glucosa hacen que una proteína desconocida esté glicosilada . Esta proteína funciona como un factor de transcripción para MafA de una manera desconocida y MafA se transporta fuera de la célula. MafA luego se transloca de nuevo al núcleo donde se une al elemento C1 del promotor de la insulina. [38] [39]
Estos factores de transcripción funcionan de forma sinérgica y en una disposición compleja. El aumento de glucosa en sangre puede destruir después de un tiempo la capacidad de unión de estas proteínas y, por lo tanto, reducir la cantidad de insulina secretada, causando diabetes . La disminución de las actividades de unión puede estar mediada por el estrés oxidativo inducido por la glucosa y se dice que los antioxidantes previenen la disminución de la secreción de insulina en las células β pancreáticas glucotóxicas . Las moléculas de señalización de estrés y las especies reactivas de oxígeno inhiben el gen de la insulina al interferir con los cofactores que se unen a los factores de transcripción y los propios factores de transcripción. [40]
Varias secuencias reguladoras en la región promotora del gen de la insulina humana se unen a factores de transcripción . En general, las cajas A se unen a los factores Pdx1 , las cajas E se unen a NeuroD , las cajas C se unen a MafA y los elementos de respuesta de cAMP a CREB . También hay silenciadores que inhiben la transcripción.
Secuencia reguladora | factores de transcripción vinculantes |
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ILPR | Par1 |
A5 | Pdx1 |
elemento regulador negativo (NRE) [42] | receptor de glucocorticoides , Oct1 |
Z (superposición NRE y C2) | ISF |
C2 | Pax4 , MafA (?) |
E2 | USF1 / USF2 |
A3 | Pdx1 |
CREB RE | CREB , CREM |
A2 | - |
Enlace potenciador de CAAT (CEB) (parcialmente superpuesto A2 y C1) | - |
C1 | - |
E1 | E2A , NeuroD1 , HEB |
A1 | Pdx1 |
G1 | - |
Estructura
Contrariamente a la creencia inicial de que las hormonas serían generalmente moléculas químicas pequeñas, como la primera hormona peptídica conocida de su estructura, se descubrió que la insulina era bastante grande. [16] Una sola proteína (monómero) de la insulina humana está compuesta por 51 aminoácidos y tiene una masa molecular de 5808 Da . La fórmula molecular de la insulina humana es C 257 H 383 N 65 O 77 S 6 . [43] Es una combinación de dos cadenas de péptidos ( dímero ) llamadas cadena A y cadena B, que están unidas por dos enlaces disulfuro . La cadena A se compone de 21 aminoácidos, mientras que la cadena B consta de 30 residuos. Los enlaces disulfuro de enlace (intercadena) se forman en los residuos de cisteína entre las posiciones A7-B7 y A20-B19. Hay un enlace disulfuro adicional (intracadena) dentro de la cadena A entre los residuos de cisteína en las posiciones A6 y A11. La cadena A exhibe dos regiones α-helicoidales en A1-A8 y A12-A19 que son antiparalelas; mientras que la cadena B tiene una hélice α central (que cubre los residuos B9-B19) flanqueada por el enlace disulfuro en ambos lados y dos láminas β (que cubren B7-B10 y B20-B23). [16] [44]
La secuencia de aminoácidos de la insulina está fuertemente conservada y varía solo ligeramente entre especies. La insulina bovina se diferencia de la humana en solo tres residuos de aminoácidos y la insulina porcina en uno. Incluso la insulina de algunas especies de peces es lo suficientemente similar a la humana como para ser clínicamente efectiva en humanos. La insulina en algunos invertebrados es bastante similar en secuencia a la insulina humana y tiene efectos fisiológicos similares. La fuerte homología observada en la secuencia de insulina de diversas especies sugiere que se ha conservado a lo largo de gran parte de la historia evolutiva de los animales. El péptido C de la proinsulina , sin embargo, difiere mucho más entre especies; también es una hormona, pero secundaria. [44]
La insulina se produce y se almacena en el cuerpo como un hexámero (una unidad de seis moléculas de insulina), mientras que la forma activa es el monómero. El hexámero tiene un tamaño de aproximadamente 36000 Da. Las seis moléculas están unidas entre sí como tres unidades diméricas para formar una molécula simétrica. Una característica importante es la presencia de átomos de zinc (Zn 2+ ) en el eje de simetría, que están rodeados por tres moléculas de agua y tres residuos de histamina en la posición B10. [16] [44]
El hexámero es una forma inactiva con estabilidad a largo plazo, que sirve como una forma de mantener protegida la insulina altamente reactiva, pero fácilmente disponible. La conversión de hexámero-monómero es uno de los aspectos centrales de las formulaciones de insulina para inyección. El hexámero es mucho más estable que el monómero, lo que es deseable por razones prácticas; sin embargo, el monómero es un fármaco de reacción mucho más rápida porque la velocidad de difusión está inversamente relacionada con el tamaño de las partículas. Un medicamento de reacción rápida significa que las inyecciones de insulina no tienen que preceder a las comidas por horas, lo que a su vez les da a las personas con diabetes más flexibilidad en sus horarios diarios. [45] La insulina puede agregarse y formar láminas beta interdigitadas fibrilares . Esto puede causar amiloidosis inyectable y evita el almacenamiento de insulina durante períodos prolongados. [46]
Síntesis, efectos fisiológicos y degradación.
Síntesis
La insulina se produce en el páncreas y el cuerpo de Brockmann (en algunos peces) y se libera cuando se detecta alguno de varios estímulos. Estos estímulos incluyen el aumento de las concentraciones plasmáticas de aminoácidos y glucosa resultante de la digestión de los alimentos. [47] Los carbohidratos pueden ser polímeros de azúcares simples o los propios azúcares simples. Si los carbohidratos incluyen glucosa, esa glucosa se absorberá en el torrente sanguíneo y el nivel de glucosa en sangre comenzará a aumentar. En las células diana, la insulina inicia una transducción de señales , que tiene el efecto de aumentar la absorción y el almacenamiento de glucosa . Finalmente, la insulina se degrada, poniendo fin a la respuesta.
En los mamíferos, la insulina se sintetiza en el páncreas dentro de las células beta. De uno a tres millones de islotes pancreáticos forman la parte endocrina del páncreas, que es principalmente una glándula exocrina . La porción endocrina representa solo el 2% de la masa total del páncreas. Dentro de los islotes pancreáticos, las células beta constituyen 65 a 80% de todas las células. [ cita requerida ]
La insulina consta de dos cadenas polipeptídicas, las cadenas A y B, unidas entre sí por enlaces disulfuro. Sin embargo, primero se sintetiza como un único polipéptido llamado preproinsulina en las células beta. La preproinsulina contiene un péptido señal de 24 residuos que dirige la cadena polipeptídica naciente al retículo endoplásmico rugoso (RER). El péptido señal se escinde cuando el polipéptido se transloca al lumen del RER, formando proinsulina . [48] En el RER, la proinsulina se pliega en la conformación correcta y se forman 3 enlaces disulfuro. Aproximadamente 5 a 10 min después de su ensamblaje en el retículo endoplásmico, la proinsulina se transporta a la red trans-Golgi (TGN) donde se forman los gránulos inmaduros. El transporte al TGN puede tardar unos 30 minutos. [ cita requerida ]
La proinsulina se somete a maduración en insulina activa a través de la acción de endopeptidasas celulares conocidos como convertasas de prohormonas ( PC1 y PC2 ), así como la exoproteasa carboxipeptidasa E . [49] Las endopeptidasas se escinden en 2 posiciones, liberando un fragmento llamado péptido C y dejando 2 cadenas peptídicas, las cadenas B y A, unidas por 2 enlaces disulfuro. Los sitios de escisión están ubicados cada uno después de un par de residuos básicos (lisina-64 y arginina-65, y arginina-31 y -32). Después de la escisión del péptido C, estos 2 pares de residuos básicos son eliminados por la carboxipeptidasa. [50] El péptido C es la porción central de la proinsulina, y la secuencia primaria de la proinsulina va en el orden "BCA" (las cadenas B y A se identificaron sobre la base de la masa y el péptido C se descubrió más tarde). [ cita requerida ]
La insulina madura resultante se empaqueta dentro de gránulos maduros esperando que las señales metabólicas (como leucina, arginina, glucosa y manosa) y la estimulación del nervio vago sean exocitadas de la célula a la circulación. [51]
La producción endógena de insulina se regula en varios pasos a lo largo de la vía de síntesis:
- En la transcripción del gen de la insulina
- En estabilidad de ARNm
- En la traducción del ARNm
- En las modificaciones postraduccionales
Se ha demostrado que la insulina y sus proteínas relacionadas se producen dentro del cerebro, y los niveles reducidos de estas proteínas están relacionados con la enfermedad de Alzheimer. [52] [53] [54]
La liberación de insulina también es estimulada por la estimulación del receptor beta-2 e inhibida por la estimulación del receptor alfa-1. Además, el cortisol, el glucagón y la hormona del crecimiento antagonizan las acciones de la insulina en momentos de estrés. La insulina también inhibe la liberación de ácidos grasos por la lipasa sensible a hormonas en el tejido adiposo. [8]
Lanzamiento
Las células beta de los islotes de Langerhans liberan insulina en dos fases. La liberación de la primera fase se activa rápidamente en respuesta al aumento de los niveles de glucosa en sangre y dura unos 10 minutos. La segunda fase es una liberación lenta y sostenida de vesículas recién formadas que se desencadena independientemente del azúcar y alcanza su punto máximo en 2 a 3 horas. La liberación reducida de insulina en la primera fase puede ser el defecto detectable más temprano de las células beta que predice la aparición de la diabetes tipo 2 . [55] La liberación de la primera fase y la sensibilidad a la insulina son predictores independientes de diabetes. [56]
La descripción del lanzamiento de la primera fase es la siguiente:
- La glucosa ingresa a las células β a través de los transportadores de glucosa , GLUT2 . Estos transportadores de glucosa tienen una afinidad relativamente baja por la glucosa, lo que garantiza que la velocidad de entrada de glucosa en las células β sea proporcional a la concentración de glucosa extracelular (dentro del rango fisiológico). A niveles bajos de azúcar en sangre, muy poca glucosa ingresa a las células β; a concentraciones elevadas de glucosa en sangre, entran grandes cantidades de glucosa en estas células. [57]
- La glucosa que ingresa a la célula β es fosforilada a glucosa-6-fosfato (G-6-P) por la glucoquinasa ( hexoquinasa IV ) que no es inhibida por G-6-P de la misma manera que las hexoquinasas en otros tejidos (hexoquinasa I - III) se ven afectados por este producto. Esto significa que la concentración intracelular de G-6-P permanece proporcional a la concentración de azúcar en sangre. [10] [57]
- La glucosa-6-fosfato ingresa a la vía glucolítica y luego, a través de la reacción de la piruvato deshidrogenasa , al ciclo de Krebs , donde se producen múltiples moléculas de ATP de alta energía mediante la oxidación de acetil CoA (el sustrato del ciclo de Krebs), lo que lleva a un aumento en la relación ATP: ADP dentro de la célula. [58]
- Una relación ATP: ADP intracelular aumentada cierra el canal de potasio SUR1 / Kir6.2 sensible al ATP (ver receptor de sulfonilurea ). Esto evita que los iones de potasio (K + ) abandonen la célula mediante la difusión facilitada, lo que conduce a una acumulación de iones de potasio intracelulares. Como resultado, el interior de la célula se vuelve menos negativo con respecto al exterior, lo que conduce a la despolarización de la membrana de la superficie celular.
- Tras la despolarización , los canales de iones de calcio (Ca 2+ ) activados por voltaje se abren, lo que permite que los iones de calcio se muevan hacia la célula mediante una difusión facilitada.
- La concentración de iones de calcio citosólico también puede incrementarse mediante la liberación de calcio de los depósitos intracelulares mediante la activación de los receptores de rianodina. [59]
- La concentración de iones calcio en el citosol de las células beta también puede aumentarse, o adicionalmente, mediante la activación de la fosfolipasa C resultante de la unión de un ligando extracelular (hormona o neurotransmisor) a un receptor de membrana acoplado a proteína G. La fosfolipasa C escinde el fosfolípido de la membrana, fosfatidil inositol 4,5-bisfosfato , en inositol 1,4,5-trifosfato y diacilglicerol . Luego, el 1,4,5-trifosfato de inositol (IP3) se une a las proteínas receptoras en la membrana plasmática del retículo endoplásmico (RE). Esto permite la liberación de iones Ca 2+ del RE a través de canales controlados por IP3, lo que aumenta la concentración citosólica de iones calcio independientemente de los efectos de una concentración alta de glucosa en sangre. La estimulación parasimpática de los islotes pancreáticos opera a través de esta vía para aumentar la secreción de insulina en la sangre. [60]
- La cantidad significativamente mayor de iones de calcio en el citoplasma de las células provoca la liberación a la sangre de insulina sintetizada previamente, que se ha almacenado en vesículas secretoras intracelulares .
Este es el mecanismo principal para la liberación de insulina. Otras sustancias que se sabe que estimulan la liberación de insulina incluyen los aminoácidos arginina y leucina, liberación parasimpática de acetilcolina (que actúa a través de la vía de la fosfolipasa C), sulfonilurea , colecistoquinina (CCK, también a través de la fosfolipasa C), [61] y las incretinas de origen gastrointestinal , tales como péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP).
La liberación de insulina es fuertemente inhibida por la norepinefrina (noradrenalina), lo que conduce a un aumento de los niveles de glucosa en sangre durante el estrés. Parece que la liberación de catecolaminas por el sistema nervioso simpático tiene influencias contradictorias sobre la liberación de insulina por las células beta, porque la liberación de insulina es inhibida por los receptores adrenérgicos α 2 [62] y estimulada por los receptores adrenérgicos β 2 . [63] El efecto neto de la noradrenalina de los nervios simpáticos y la epinefrina de las glándulas suprarrenales sobre la liberación de insulina es la inhibición debido al dominio de los receptores adrenérgicos α. [64]
Cuando el nivel de glucosa desciende al valor fisiológico habitual, la liberación de insulina de las células β se ralentiza o se detiene. Si el nivel de glucosa en sangre desciende por debajo de este, especialmente a niveles peligrosamente bajos, la liberación de hormonas hiperglucémicas (principalmente glucagón del islote de células alfa de Langerhans) fuerza la liberación de glucosa a la sangre desde las reservas de glucógeno hepático, complementada por gluconeogénesis si el glucógeno las tiendas se agotan. Al aumentar la glucosa en sangre, las hormonas hiperglucémicas previenen o corrigen la hipoglucemia potencialmente mortal.
En la prueba de tolerancia a la glucosa se puede observar evidencia de una liberación de insulina deficiente en la primera fase , demostrada por un nivel de glucosa en sangre sustancialmente elevado 30 minutos después de la ingestión de una carga de glucosa (75 o 100 g de glucosa), seguido de una disminución lenta los siguientes 100 minutos, para permanecer por encima de 120 mg / 100 ml después de dos horas después del inicio de la prueba. En una persona normal, el nivel de glucosa en sangre se corrige (e incluso puede corregirse ligeramente en exceso) al final de la prueba. Un pico de insulina es una 'primera respuesta' al aumento de la glucosa en sangre, esta respuesta es individual y específica de la dosis, aunque siempre se asumió anteriormente que era solo específica del tipo de alimento.
Oscilaciones
Incluso durante la digestión, en general, una o dos horas después de una comida, la liberación de insulina del páncreas no es continua, sino que oscila con un período de 3 a 6 minutos, pasando de generar una concentración de insulina en sangre superior a aproximadamente 800 p mol / l. a menos de 100 pmol / l (en ratas). [65] Se cree que esto evita la regulación a la baja de los receptores de insulina en las células diana y ayuda al hígado a extraer la insulina de la sangre. [65] Es importante considerar esta oscilación cuando se administran medicamentos estimulantes de la insulina, ya que es la concentración sanguínea oscilante de liberación de insulina, lo que idealmente debería lograrse, no una concentración alta constante. [65] Esto se puede lograr administrando insulina rítmicamente a la vena porta , mediante suministro activado por luz o mediante el trasplante de células de los islotes al hígado. [65] [66] [67]
Nivel de insulina en sangre
El nivel de insulina en sangre se puede medir en unidades internacionales , como µIU / mL o en concentración molar , como pmol / L, donde 1 µIU / mL equivale a 6,945 pmol / L. [68] Un nivel en sangre típico entre comidas es de 8 a 11 μIU / ml (57 a 79 pmol / L). [69]
Transducción de señales
Los efectos de la insulina se inician por su unión a un receptor, el receptor de insulina (IR) , presente en la membrana celular. La molécula receptora contiene subunidades α y β. Se unen dos moléculas para formar lo que se conoce como homodímero. La insulina se une a las subunidades α del homodímero, que se enfrenta al lado extracelular de las células. Las subunidades β tienen actividad de la enzima tirosina quinasa que se desencadena por la unión de la insulina. Esta actividad provoca la autofosforilación de las subunidades β y posteriormente la fosforilación de proteínas dentro de la célula conocidas como sustratos del receptor de insulina (IRS). La fosforilación del IRS activa una cascada de transducción de señales que conduce a la activación de otras quinasas, así como factores de transcripción que median los efectos intracelulares de la insulina. [70]
La cascada que conduce a la inserción de transportadores de glucosa GLUT4 en las membranas celulares de las células musculares y grasas, y a la síntesis de glucógeno en el hígado y tejido muscular, así como a la conversión de glucosa en triglicéridos en hígado, tejido adiposo y mamario lactante. tejido de la glándula, opera a través de la activación, por IRS-1, de la fosfoinositol 3 quinasa ( PI3K ). Esta enzima convierte un fosfolípido en la membrana celular llamado fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2), en fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP3), que, a su vez, activa la proteína quinasa B (PKB). La PKB activada facilita la fusión de los endosomas que contienen GLUT4 con la membrana celular, lo que da como resultado un aumento de los transportadores de GLUT4 en la membrana plasmática. [71] PKB también fosforila la glucógeno sintasa quinasa (GSK), inactivando así esta enzima. [72] Esto significa que su sustrato, la glucógeno sintasa (GS), no puede fosforilarse y permanece desfosforilada y, por lo tanto, activa. La enzima activa, glucógeno sintasa (GS), cataliza el paso limitante de la velocidad en la síntesis de glucógeno a partir de glucosa. Desfosforilaciones similares afectan a las enzimas que controlan la tasa de glucólisis que conducen a la síntesis de grasas a través de malonil-CoA en los tejidos que pueden generar triglicéridos , y también a las enzimas que controlan la tasa de gluconeogénesis en el hígado. El efecto global de estas desfosforilaciones enzimáticas finales es que, en los tejidos que pueden llevar a cabo estas reacciones, se estimula la síntesis de glucógeno y grasa a partir de glucosa, y se inhibe la producción de glucosa por el hígado a través de la glucogenólisis y la gluconeogénesis . [73] También se inhibe la descomposición de los triglicéridos por el tejido adiposo en ácidos grasos libres y glicerol . [73]
Una vez que se ha producido la señal intracelular resultante de la unión de la insulina a su receptor, es necesaria la terminación de la señalización. Como se menciona a continuación en la sección sobre degradación, la endocitosis y la degradación del receptor unido a la insulina es un mecanismo principal para finalizar la señalización. [51] Además, la vía de señalización también se termina por la desfosforilación de los residuos de tirosina en las diversas vías de señalización por las tirosina fosfatasas. También se sabe que las serina / treonina quinasas reducen la actividad de la insulina.
La estructura de la insulina del receptor de insulina complejo se ha determinado utilizando las técnicas de cristalografía de rayos X . [74]
Efectos fisiológicos
Las acciones de la insulina a nivel global del metabolismo humano incluyen:
- Aumento de la ingesta celular de determinadas sustancias, principalmente glucosa en el tejido muscular y adiposo (aproximadamente dos tercios de las células corporales) [75]
- Aumento de la replicación del ADN y la síntesis de proteínas mediante el control de la absorción de aminoácidos.
- Modificación de la actividad de numerosas enzimas .
Las acciones de la insulina (indirecta y directa) sobre las células incluyen:
- Estimula la absorción de glucosa: la insulina disminuye la concentración de glucosa en sangre al inducir la ingesta de glucosa por parte de las células. Esto es posible porque la insulina provoca la inserción del transportador GLUT4 en las membranas celulares de los tejidos musculares y grasos, lo que permite que la glucosa ingrese a la célula. [70]
- Aumento de la síntesis de grasas : la insulina obliga a las células grasas a absorber glucosa en sangre, que se convierte en triglicéridos ; la disminución de la insulina provoca lo contrario. [75]
- Mayor esterificación de ácidos grasos: obliga al tejido adiposo a producir grasas neutras (es decir, triglicéridos ) a partir de ácidos grasos; la disminución de la insulina provoca lo contrario. [75]
- Disminución de la lipólisis : fuerza la reducción en la conversión de los depósitos de lípidos de las células grasas en ácidos grasos sanguíneos y glicerol; la disminución de la insulina provoca lo contrario. [75]
- Inducir la síntesis de glucógeno: cuando los niveles de glucosa son altos, la insulina induce la formación de glucógeno mediante la activación de la enzima hexoquinasa, que agrega un grupo fosfato en la glucosa, lo que da como resultado una molécula que no puede salir de la célula. Al mismo tiempo, la insulina inhibe la enzima glucosa-6-fosfatasa, que elimina el grupo fosfato. Estas dos enzimas son clave para la formación de glucógeno. Además, la insulina activa las enzimas fosfofructoquinasa y glucógeno sintasa que son responsables de la síntesis de glucógeno. [76]
- Disminución de la gluconeogénesis y glucogenólisis : disminuye la producción de glucosa a partir de sustratos no carbohidratos, principalmente en el hígado (la gran mayoría de la insulina endógena que llega al hígado nunca sale del hígado); la disminución de la insulina provoca la producción de glucosa en el hígado a partir de diversos sustratos. [75]
- Disminución de la proteólisis : disminución de la descomposición de proteínas [75]
- Disminución de la autofagia : disminución del nivel de degradación de los orgánulos dañados. Los niveles posprandiales inhiben la autofagia por completo. [77]
- Mayor absorción de aminoácidos: obliga a las células a absorber los aminoácidos circulantes; la disminución de la insulina inhibe la absorción. [75]
- Tono de los músculos arteriales: obliga a los músculos de la pared arterial a relajarse, lo que aumenta el flujo sanguíneo, especialmente en las microarterias; la disminución de la insulina reduce el flujo al permitir que estos músculos se contraigan. [78]
- Aumento de la secreción de ácido clorhídrico por las células parietales del estómago. [ cita requerida ]
- Mayor absorción de potasio: obliga a las células que sintetizan glucógeno (una sustancia muy esponjosa y "húmeda" que aumenta el contenido de agua intracelular y los iones de K + que la acompañan ) [79] a absorber potasio de los fluidos extracelulares; la falta de insulina inhibe la absorción. El aumento de la absorción celular de potasio por parte de la insulina reduce los niveles de potasio en el plasma sanguíneo. Esto posiblemente ocurre a través de la translocación inducida por insulina de la Na + / K + -ATPasa a la superficie de las células del músculo esquelético. [80] [81]
- Disminución de la excreción renal de sodio. [82]
La insulina también influye en otras funciones corporales, como la distensibilidad vascular y la cognición . Una vez que la insulina ingresa al cerebro humano, mejora el aprendizaje y la memoria y beneficia la memoria verbal en particular. [83] Mejorar la señalización de la insulina cerebral mediante la administración de insulina intranasal también mejora la respuesta termorreguladora y glucorreguladora aguda a la ingesta de alimentos, lo que sugiere que la insulina del sistema nervioso central contribuye a la coordinación de una amplia variedad de procesos homeostáticos o reguladores en el cuerpo humano. [84] La insulina también tiene efectos estimulantes sobre la hormona liberadora de gonadotropina del hipotálamo , lo que favorece la fertilidad . [85]
Degradación
Una vez que una molécula de insulina se ha acoplado al receptor y ha efectuado su acción, puede ser liberada de nuevo al ambiente extracelular o puede ser degradada por la célula. Los dos sitios principales para el aclaramiento de insulina son el hígado y el riñón. El hígado elimina la mayor parte de la insulina durante el tránsito de primer paso, mientras que el riñón elimina la mayor parte de la insulina en la circulación sistémica. La degradación normalmente implica endocitosis del complejo insulina-receptor, seguida de la acción de la enzima que degrada la insulina . Se estima que una molécula de insulina producida de forma endógena por las células beta se degrada en aproximadamente una hora después de su liberación inicial a la circulación ( vida media de la insulina ~ 4 a 6 minutos). [86] [87]
Regulador del metabolismo endocannabinoide
La insulina es un importante regulador del metabolismo endocannabinoide (CE) y se ha demostrado que el tratamiento con insulina reduce las CE intracelulares , el 2-araquidonilglicerol (2-AG) y la anandamida (AEA), que se corresponden con cambios de expresión sensibles a la insulina en las enzimas del metabolismo de las CE. . En los adipocitos resistentes a la insulina , los patrones de expresión de la enzima inducida por insulina se alteran de una manera consistente con la síntesis de CE elevada y la degradación de CE reducida. Los hallazgos sugieren que los adipocitos resistentes a la insulina no regulan el metabolismo de las CE y disminuyen los niveles de CE intracelulares en respuesta a la estimulación de la insulina, por lo que los individuos obesos resistentes a la insulina exhiben concentraciones aumentadas de CE. [88] [89] Esta desregulación contribuye a una acumulación excesiva de grasa visceral y una reducción de la liberación de adiponectina del tejido adiposo abdominal, y además a la aparición de varios factores de riesgo cardiometabólicos que se asocian con la obesidad y la diabetes tipo 2 . [90]
Hipoglucemia
La hipoglucemia , también conocida como "nivel bajo de azúcar en sangre", se produce cuando el azúcar en sangre desciende por debajo de los niveles normales. [91] Esto puede resultar en una variedad de síntomas que incluyen torpeza, dificultad para hablar, confusión, pérdida del conocimiento , convulsiones o la muerte. [91] También puede haber una sensación de hambre, sudoración, temblores y debilidad. [91] Los síntomas suelen aparecer rápidamente. [91]
La causa más común de hipoglucemia son los medicamentos que se usan para tratar la diabetes mellitus , como la insulina y las sulfonilureas . [92] [93] El riesgo es mayor en los diabéticos que han comido menos de lo habitual, han hecho más ejercicio de lo habitual o han bebido alcohol . [91] Otras causas de hipoglucemia incluyen insuficiencia renal , ciertos tumores , como insulinoma , enfermedad hepática , hipotiroidismo , inanición , error innato del metabolismo , infecciones graves , hipoglucemia reactiva y varios fármacos, incluido el alcohol. [91] [93] La hipoglucemia puede ocurrir en bebés por lo demás sanos que no han comido durante algunas horas. [94]
Enfermedades y síndromes
Hay varias condiciones en las que la alteración de la insulina es patológica:
- Diabetes mellitus : término general que se refiere a todos los estados caracterizados por hiperglucemia. Puede ser de los siguientes tipos: [95]
- Tipo 1 : destrucción mediada por autoinmunidad de las células β productoras de insulina en el páncreas, lo que resulta en una deficiencia absoluta de insulina.
- Tipo 2 : producción inadecuada de insulina por las células β o resistencia a la insulina o ambas por razones que no se comprenden completamente.
- existe correlación con la dieta , con el sedentarismo, con la obesidad , con la edad y con el síndrome metabólico . Se ha demostrado la causalidad en múltiples organismos modelo, incluidos ratones y monos; Es importante destacar que las personas no obesas contraen diabetes tipo 2 debido a la dieta, el estilo de vida sedentario y factores de riesgo desconocidos, aunque es importante tener en cuenta que esto puede no ser una relación causal. Los investigadores de HAES señalan que la presencia de estigma de peso internalizado puede conducir a un mayor estrés crónico, también un factor de riesgo de diabetes. Tenga en cuenta que los estudios de personas no obesas con un fuerte estigma de peso internalizado tenían más probabilidades de tener estos resultados de salud negativos que las personas obesas que practicaban la aceptación del cuerpo.
- Es probable que exista una susceptibilidad genética a desarrollar diabetes tipo 2 en determinadas condiciones ambientales.
- Otros tipos de intolerancia a la glucosa (ver Diabetes )
- Insulinoma : un tumor de células beta que produce un exceso de insulina o hipoglucemia reactiva . [96]
- El síndrome metabólico - una enfermedad poco entendida primera llamada síndrome X por Gerald Reaven . No está claro si el síndrome tiene una causa única y tratable o es el resultado de cambios corporales que conducen a la diabetes tipo 2. Se caracteriza por presión arterial elevada, dislipidemia (alteraciones en las formas de colesterol en sangre y otros lípidos en sangre) y aumento de la circunferencia de la cintura (al menos en poblaciones de gran parte del mundo desarrollado). La causa subyacente básica puede ser la resistencia a la insulina que precede a la diabetes tipo 2, que es una capacidad disminuida para la respuesta de la insulina en algunos tejidos (p. Ej., Músculo, grasa). Es común que se desarrollen enfermedades como la hipertensión esencial , la obesidad , la diabetes tipo 2 y las enfermedades cardiovasculares (ECV). [97]
- Síndrome de ovario poliquístico : síndrome complejo en mujeres en edad reproductiva en el que la anovulación y el exceso de andrógenos se manifiestan comúnmente como hirsutismo . En muchos casos de SOP, hay resistencia a la insulina. [98]
Usos médicos
La insulina humana biosintética (ADNr de insulina humana, DCI) para uso clínico se fabrica mediante tecnología de ADN recombinante . [12] La insulina humana biosintética tiene una mayor pureza en comparación con la insulina animal extractiva, una mayor pureza que reduce la formación de anticuerpos. Los investigadores han logrado introducir el gen de la insulina humana en las plantas como otro método de producción de insulina ("biopharming") en cártamo . [99] Se prevé que esta técnica reducirá los costes de producción.
Se encuentran disponibles varios análogos de la insulina humana. Estos análogos de insulina están estrechamente relacionados con la estructura de la insulina humana y se desarrollaron para aspectos específicos del control glucémico en términos de acción rápida (insulinas prandiales) y acción prolongada (insulinas basales). [100] El primer análogo de insulina biosintético se desarrolló para uso clínico con las comidas (insulina prandial), Humalog (insulina lispro), [101] se absorbe más rápidamente después de la inyección subcutánea que la insulina regular, con un efecto 15 minutos después de la inyección. Otros análogos de acción rápida son NovoRapid y Apidra , con perfiles similares. [102] Todos se absorben rápidamente debido a las secuencias de aminoácidos que reducirán la formación de dímeros y hexámeros (las insulinas monoméricas se absorben más rápidamente). Las insulinas de acción rápida no requieren el intervalo entre la inyección y la comida previamente recomendado para la insulina humana y la insulina animal. El otro tipo es la insulina de acción prolongada; el primero de ellos fue Lantus (insulina glargina). Estos tienen un efecto constante durante un período prolongado de 18 a 24 horas. Asimismo, otro análogo de insulina prolongado ( Levemir ) se basa en un enfoque de acilación de ácidos grasos. A este análogo se le une una molécula de ácido mirístico , que asocia la molécula de insulina a la abundante albúmina sérica, lo que a su vez prolonga el efecto y reduce el riesgo de hipoglucemia. Ambos análogos prolongados deben tomarse solo una vez al día y se usan para diabéticos tipo 1 como insulina basal. También está disponible una combinación de insulina de acción rápida y prolongada, lo que hace que sea más probable que los pacientes logren un perfil de insulina que imita el de la propia liberación de insulina del cuerpo. [103] [104]
La insulina generalmente se administra en forma de inyecciones subcutáneas mediante jeringas de un solo uso con agujas , mediante una bomba de insulina o mediante plumas de insulina de uso repetido con agujas desechables. La insulina inhalada también está disponible ahora en el mercado estadounidense.
A diferencia de muchos medicamentos, la insulina no se puede tomar por vía oral porque, como casi todas las demás proteínas introducidas en el tracto gastrointestinal , se reduce a fragmentos, con lo cual se pierde toda la actividad. Se han realizado algunas investigaciones sobre formas de proteger la insulina del tracto digestivo, de modo que pueda administrarse por vía oral o sublingual. [105] [106]
Historia de estudio
Descubrimiento
En 1869, mientras estudiaba la estructura del páncreas bajo un microscopio , Paul Langerhans , un estudiante de medicina en Berlín , identificó algunos grupos de tejido previamente desapercibidos esparcidos por la mayor parte del páncreas. [107] La función de los "pequeños montones de células", más tarde conocidos como los islotes de Langerhans , inicialmente permaneció desconocida, pero Édouard Laguesse sugirió más tarde que podrían producir secreciones que desempeñan un papel regulador en la digestión. [108] El hijo de Paul Langerhans, Archibald, también ayudó a comprender este papel regulador.
En 1889, el médico Oskar Minkowski , en colaboración con Joseph von Mering , extrajo el páncreas de un perro sano para probar su papel asumido en la digestión. Al analizar la orina, encontraron azúcar, estableciendo por primera vez una relación entre el páncreas y la diabetes. En 1901, el médico y científico estadounidense Eugene Lindsay Opie dio otro paso importante al aislar el papel del páncreas en los islotes de Langerhans: "La diabetes mellitus cuando el resultado de una lesión del páncreas es causado por la destrucción del islas de Langerhans y sólo ocurre cuando estos cuerpos son total o parcialmente destruidos ". [109] [110] [111]
Durante las siguientes dos décadas, los investigadores hicieron varios intentos para aislar las secreciones de los islotes. En 1906, George Ludwig Zuelzer logró un éxito parcial en el tratamiento de perros con extracto pancreático, pero no pudo continuar con su trabajo. Entre 1911 y 1912, EL Scott de la Universidad de Chicago probó extractos acuosos de páncreas y notó "una ligera disminución de la glucosuria", pero no pudo convencer a su director del valor de su trabajo; fue cerrado. Israel Kleiner demostró efectos similares en la Universidad Rockefeller en 1915, pero la Primera Guerra Mundial interrumpió su trabajo y no volvió a él. [112]
En 1916, Nicolae Paulescu desarrolló un extracto pancreático acuoso que, cuando se inyectó en un perro diabético , tuvo un efecto normalizador sobre los niveles de azúcar en sangre. Tuvo que interrumpir sus experimentos a causa de la Primera Guerra Mundial , y en 1921 escribió cuatro artículos sobre su trabajo realizado en Bucarest y sus pruebas en un perro diabético. Más tarde ese mismo año, publicó "Investigación sobre el papel del páncreas en la asimilación de alimentos". [113] [114]
El nombre "insulina" fue acuñado por Edward Albert Sharpey-Schafer en 1916 para una molécula hipotética producida por los islotes pancreáticos de Langerhans ( ínsula latina para islote o isla) que controla el metabolismo de la glucosa. Sin que Sharpey-Schafer lo supiera, Jean de Meyer había introducido una palabra muy similar "insulina" en 1909 para la misma molécula. [115] [116]
Extracción y purificación
En octubre de 1920, el canadiense Frederick Banting concluyó que las secreciones digestivas que Minkowski había estudiado originalmente estaban descomponiendo la secreción del islote, por lo que era imposible extraerlas con éxito. Cirujano de formación, Banting sabía que los bloqueos del conducto pancreático provocarían la atrofia de la mayor parte del páncreas, dejando intactos los islotes de Langerhans. Razonó que se podría hacer un extracto relativamente puro de los islotes una vez que la mayor parte del resto del páncreas desapareciera. Se anotó una nota: "Ligar los conductos pancreáticos del perro. Mantener vivos a los perros hasta que los acinos degeneren y salgan de los islotes. Trate de aislar la secreción interna de estos y aliviar la glucosuria". [117] [118]
En la primavera de 1921, Banting viajó a Toronto para explicar su idea a JJR Macleod , profesor de fisiología en la Universidad de Toronto . Macleod se mostró inicialmente escéptico, ya que Banting no tenía experiencia en investigación y no estaba familiarizado con la literatura más reciente, pero aceptó proporcionar un espacio de laboratorio para que Banting probara sus ideas. Macleod también hizo arreglos para que dos estudiantes universitarios fueran los asistentes de laboratorio de Banting ese verano, pero Banting solo necesitaba un asistente de laboratorio. Charles Best y Clark Noble lanzaron una moneda al aire; Best ganó el lanzamiento de la moneda y tomó el primer turno. Esto resultó desafortunado para Noble, ya que Banting se quedó con Best durante todo el verano y, finalmente, compartió la mitad de su dinero del Premio Nobel y el crédito por el descubrimiento con Best. [119] El 30 de julio de 1921, Banting y Best aislaron con éxito un extracto ("isleto") de los islotes de un perro atado a un conducto y lo inyectaron en un perro diabético, encontrando que el extracto reducía su azúcar en sangre en un 40% en 1 hora. [120] [118]
Banting y Best presentaron sus resultados a Macleod a su regreso a Toronto en el otoño de 1921, pero Macleod señaló fallas en el diseño experimental y sugirió que los experimentos se repitieran con más perros y mejor equipo. Trasladó a Banting y Best a un laboratorio mejor y comenzó a pagarle a Banting un salario de sus becas de investigación. Varias semanas después, la segunda ronda de experimentos también fue un éxito, y Macleod ayudó a publicar sus resultados de forma privada en Toronto ese noviembre. Embotellado por la laboriosa tarea de atar los conductos de los perros y esperar varias semanas para extraer la insulina, Banting tuvo la idea de extraer la insulina del páncreas fetal de la pantorrilla, que aún no había desarrollado glándulas digestivas. Para diciembre, también habían logrado extraer insulina del páncreas de la vaca adulta. Macleod interrumpió todas las demás investigaciones en su laboratorio para concentrarse en la purificación de la insulina. Invitó al bioquímico James Collip para ayudar con esta tarea, y el equipo se sintió listo para una prueba clínica dentro de un mes. [118]
El 11 de enero de 1922, Leonard Thompson , un diabético de 14 años que agonizaba en el Hospital General de Toronto , recibió la primera inyección de insulina. [121] [122] [123] [124] Sin embargo, el extracto era tan impuro que Thompson sufrió una reacción alérgica grave y se cancelaron las inyecciones adicionales. Durante los siguientes 12 días, Collip trabajó día y noche para mejorar el extracto de páncreas de buey. Se inyectó una segunda dosis el 23 de enero, eliminando por completo la glucosuria que era típica de la diabetes sin causar ningún efecto secundario obvio. La primera paciente estadounidense fue Elizabeth Hughes , hija del secretario de Estado estadounidense Charles Evans Hughes . [125] [126] El primer paciente tratado en los Estados Unidos fue el futuro artista de xilografía James D. Havens ; [127] El Dr. John Ralston Williams importó insulina de Toronto a Rochester, Nueva York , para tratar Havens. [128]
Banting y Best nunca trabajaron bien con Collip, considerándolo como un intruso, y Collip abandonó el proyecto poco después. Durante la primavera de 1922, Best logró mejorar sus técnicas hasta el punto en que se podían extraer grandes cantidades de insulina a pedido, pero la preparación seguía siendo impura. La empresa farmacéutica Eli Lilly and Company había ofrecido ayuda poco después de las primeras publicaciones en 1921, y aceptaron la oferta de Lilly en abril. En noviembre, el químico jefe de Lilly, George B. Walden, descubrió la precipitación isoeléctrica y pudo producir grandes cantidades de insulina altamente refinada. Poco después, la insulina se puso a la venta al público en general.
Patentar
Hacia fines de enero de 1922, aumentaron las tensiones entre los cuatro "co-descubridores" de la insulina y Collip amenazó brevemente con patentar por separado su proceso de purificación. John G. FitzGerald , director de la institución de salud pública no comercial Connaught Laboratories , intervino como pacificador. El acuerdo resultante del 25 de enero de 1922 estableció dos condiciones clave: 1) que los colaboradores firmarían un contrato acordando no obtener una patente con una empresa farmacéutica comercial durante un período inicial de trabajo con Connaught; y 2) que no se permitirían cambios en la política de investigación a menos que se discutiera primero entre FitzGerald y los cuatro colaboradores. [129] Ayudó a contener el desacuerdo y vinculó la investigación al mandato público de Connaught.
Inicialmente, Macleod y Banting eran particularmente reacios a patentar su proceso de insulina por motivos de ética médica. Sin embargo, persistía la preocupación de que un tercero privado se apropiara y monopolizara la investigación (como habían insinuado Eli Lilly and Company [130] ), y que sería difícil garantizar una distribución segura sin capacidad de control de calidad. Con este fin, Edward Calvin Kendall dio valiosos consejos. Había aislado tiroxina en la Clínica Mayo en 1914 y patentó el proceso a través de un acuerdo entre él, los hermanos Mayo y la Universidad de Minnesota , transfiriendo la patente a la universidad pública. [131] El 12 de abril, Banting, Best, Collip, Macleod y FitzGerald escribieron conjuntamente al presidente de la Universidad de Toronto para proponer un acuerdo similar con el objetivo de ceder una patente a la Junta de Gobernadores de la Universidad. [132] La carta enfatizó que: [133]
La patente no se utilizaría para ningún otro propósito que el de evitar que otras personas la saquen. Cuando se publiquen los detalles del método de preparación, cualquiera será libre de preparar el extracto, pero nadie podría asegurarse un monopolio rentable.
La asignación a la Junta de Gobernadores de la Universidad de Toronto se completó el 15 de enero de 1923, por el pago simbólico de $ 1.00. [134] El arreglo fue felicitado en The World's Work en 1923 como "un paso adelante en la ética médica". [135] También ha recibido mucha atención de los medios de comunicación en la década de 2010 con respecto al tema de la asequibilidad de la atención médica y los medicamentos .
A raíz de una mayor preocupación por los intentos de Eli Lilly de patentar por separado partes del proceso de fabricación, el subdirector y jefe de la división de insulina de Connaught, Robert Defries, estableció una política de agrupación de patentes que requeriría que los productores compartieran libremente cualquier mejora en el proceso de fabricación sin comprometer la asequibilidad. [136]
Análisis y síntesis estructural
La insulina purificada de origen animal fue inicialmente el único tipo de insulina disponible para experimentos y diabéticos. John Jacob Abel fue el primero en producir la forma cristalizada en 1926. [137] La evidencia de la naturaleza de la proteína fue dada por primera vez por Michael Somogyi , Edward A. Doisy y Philip A. Shaffer en 1924. [138] Fue completamente probado cuando Hans Jensen y Earl A. Evans Jr. aislaron los aminoácidos fenilalanina y prolina en 1935. [139]
La estructura de aminoácidos de la insulina fue caracterizada por primera vez en 1951 por Frederick Sanger , [17] [140] y la primera insulina sintética se produjo simultáneamente en los laboratorios de Panayotis Katsoyannis en la Universidad de Pittsburgh y Helmut Zahn en la Universidad RWTH Aachen a mediados de -1960. [141] [142] [143] [144] [145] insulina bovina cristalinos sintéticos, se logró por los investigadores chinos en 1965. [146] La estructura 3-dimensional completa de insulina se determinó por cristalografía de rayos X en Dorothy Hodgkin s' laboratorio en 1969. [147]
Arthur Riggs y Keiichi Itakura en el Instituto de Investigación Beckman de la Ciudad de la Esperanza en colaboración con Herbert Boyer en Genentech produjeron la primera insulina "humana" sintética modificada genéticamente utilizando E. coli en 1978 . [13] [14] Genentech, fundada por Swanson, Boyer y Eli Lilly and Company , pasó en 1982 a vender la primera insulina humana biosintética disponible comercialmente bajo la marca Humulin . [14] La gran mayoría de la insulina utilizada en todo el mundo es insulina "humana" recombinante biosintética o sus análogos. [15] Recientemente, un grupo pionero de investigadores canadienses ha utilizado otro enfoque, utilizando una planta de cártamo de fácil cultivo , para la producción de insulina mucho más barata. [148]
La insulina recombinante se produce en levaduras (normalmente Saccharomyces cerevisiae ) o E. coli . [149] En la levadura, la insulina puede diseñarse como una proteína monocatenaria con un sitio de endoproteasa KexII (un homólogo de levadura de PCI / PCII) que separa la cadena A de insulina de una cadena B de insulina truncada en el extremo C. A continuación, una cola C-terminal sintetizada químicamente se injerta en insulina mediante proteólisis inversa utilizando la proteasa de bajo costo tripsina; típicamente, la lisina en la cola C-terminal está protegida con un grupo protector químico para prevenir la proteólisis. La facilidad de síntesis modular y la relativa seguridad de las modificaciones en esa región explican los análogos de insulina comunes con modificaciones C-terminales (por ejemplo, lispro, aspart, glulisina). La síntesis de Genentech y la síntesis completamente química como la de Bruce Merrifield no son las preferidas porque la eficiencia de recombinación de las dos cadenas de insulina es baja, principalmente debido a la competencia con la precipitación de la cadena B de la insulina.
Premios Nobel
El comité del Premio Nobel en 1923 atribuyó la extracción práctica de insulina a un equipo de la Universidad de Toronto y otorgó el Premio Nobel a dos hombres: Frederick Banting y JJR Macleod . [150] Fueron galardonados con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1923 por el descubrimiento de la insulina. Banting, indignado porque no se mencionaba a Best, [151] compartió su premio con él, y Macleod inmediatamente compartió el suyo con James Collip . La patente de la insulina se vendió a la Universidad de Toronto por un dólar.
Se han otorgado otros dos premios Nobel por su trabajo con la insulina. El biólogo molecular británico Frederick Sanger , quien determinó la estructura primaria de la insulina en 1955, recibió el Premio Nobel de Química de 1958 . [17] Rosalyn Sussman Yalow recibió el Premio Nobel de Medicina de 1977 por el desarrollo del radioinmunoensayo de insulina.
Varios premios Nobel también tienen una conexión indirecta con la insulina. George Minot , co-receptor del Premio Nobel de 1934 por el desarrollo del primer tratamiento eficaz para la anemia perniciosa , tenía diabetes mellitus . El Dr. William Castle observó que el descubrimiento de la insulina en 1921, que llegó a tiempo para mantener vivo a Minot, también fue responsable del descubrimiento de una cura para la anemia perniciosa . [152] Dorothy Hodgkin recibió un Premio Nobel de Química en 1964 por el desarrollo de la cristalografía , la técnica que utilizó para descifrar la estructura molecular completa de la insulina en 1969. [147]
Controversia
El trabajo publicado por Banting, Best, Collip y Macleod representó la preparación de un extracto de insulina purificado adecuado para su uso en pacientes humanos. [153] Aunque Paulescu descubrió los principios del tratamiento, su extracto salino no podía usarse en humanos; no fue mencionado en el Premio Nobel de 1923. El profesor Ian Murray fue particularmente activo trabajando para corregir "el error histórico" contra Nicolae Paulescu . Murray fue profesor de fisiología en el Anderson College of Medicine en Glasgow , Escocia , jefe del departamento de Enfermedades Metabólicas en un importante hospital de Glasgow, vicepresidente de la Asociación Británica de Diabetes y miembro fundador de la Federación Internacional de Diabetes. . Murray escribió:
Paulescu, el distinguido científico rumano , ha recibido un reconocimiento insuficiente , quien en el momento en que el equipo de Toronto comenzaba su investigación ya había logrado extraer la hormona antidiabética del páncreas y demostrar su eficacia para reducir la hiperglucemia en perros diabéticos. [154]
En una comunicación privada, el profesor Arne Tiselius , ex director del Instituto Nobel, expresó su opinión personal de que Paulescu era igualmente digno del premio en 1923. [155]
Ver también
- Tratamiento
- Coma diabetico
- Terapia con insulina
- Insulinoterapia intensiva
- Bomba de insulina
- Insuloterapia convencional
- Anatomía y fisiolología
- Leptina
- Glucagón
- Otros usos médicos / de diagnóstico
- Prueba de tolerancia a la insulina
- Prueba de triple bolo
- Vía de transducción de la señal de insulina
- Vía de transducción de la señal de insulina y regulación de la glucosa en sangre
- Otros usos
- Veneno de caracol cono
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La empresa Lilly estaría encantada de trabajar con Toronto, escribió Clowes , e insinuó, tal vez intencionalmente, tal vez no, que Toronto podría ser eludido: "Hasta ahora me he abstenido de comenzar a trabajar en nuestros laboratorios en el campo de esta cuestión como estaba. ansioso por evitar de cualquier manera entrometerse en el campo de usted y sus asociados hasta que haya publicado sus resultados. Sin embargo, siento que el asunto es ahora de una importancia tan inmediata que deberíamos abordar el extremo experimental de la pregunta sin demora , preferiblemente cooperando con usted y sus asociados ... "
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enlaces externos
- Colección de bibliotecas de la Universidad de Toronto: Descubrimiento y desarrollo temprano de la insulina, 1920-1925
- Archivos digitales de CBC - Banting, Best, Macleod, Collip: Persiguiendo una cura para la diabetes
- Animaciones de la acción de la insulina en el cuerpo en AboutKidsHealth.ca
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P01308 (Insulina) en el PDBe-KB .