LINE1 (también L1 y LINE-1) son elementos transponibles de clase I en el ADN de algunos organismos y pertenecen al grupo de elementos nucleares intercalados largos (LINE). L1 comprende aproximadamente el 17% del genoma humano . [1] La mayoría de L1 en el genoma humano está inactiva; sin embargo, alrededor de 80-100 han conservado la capacidad de retrotransponerse , con una variación considerable entre los individuos. [2] [3] [4] Estos L1 activos pueden interrumpir el genoma a través de inserciones, deleciones, reordenamientos y variaciones en el número de copias (CNV) . [5]La actividad de L1 ha contribuido a la inestabilidad y evolución de los genomas y está estrechamente regulada en la línea germinal por la metilación del ADN , las modificaciones de histonas y el ARNpi . [6] Los L1 pueden afectar aún más la variación del genoma al emparejarse incorrectamente y al cruzamiento desigual durante la meiosis debido a sus secuencias repetitivas de ADN. [5]
Los productos del gen L1 también son necesarios para muchos retrotransposones no autónomos Alu y SVA SINE . Se ha encontrado que las mutaciones inducidas por L1 y sus contrapartes no autónomas causan una variedad de enfermedades hereditarias y somáticas. [7] [8]
Se ha informado que la L1 humana se ha transferido al genoma de la bacteria de la gonorrea . [9] [10]
Estructura
Un elemento L1 típico tiene aproximadamente 6.000 pares de bases (pb) de longitud y consta de dos marcos de lectura abiertos (ORF) no superpuestos que están flanqueados por regiones no traducidas (UTR) y duplicaciones de sitios de destino. En los seres humanos, se cree que el ORF2 se traduce mediante un mecanismo de terminación / reinicio no convencional, [11] mientras que los L1 de ratón contienen un sitio de entrada de ribosoma interno ( IRES ) aguas arriba de cada ORF. [12]
5 'UTR
El 5 'UTR del elemento L1 contiene un fuerte promotor interno de la transcripción de la ARN Polimerasa II en el sentido [13].
La UTR 5 'de las L1 de ratón contiene un número variable de monómeros repetidos en tándem ricos en GC de alrededor de 200 pb, seguido de una región corta no monomérica.
Las UTR 5 'humanas tienen una longitud de ~ 900 pb y no contienen motivos repetidos. Todas las familias de L1 humanas albergan en su extremo 5 'un motivo de unión para el factor de transcripción YY1 . [14] Las familias más jóvenes también tienen dos sitios de unión para los factores de transcripción de la familia SOX , y se demostró que los sitios YY1 y SOX son necesarios para el inicio y la activación de la transcripción L1 humana. [15] [16]
Tanto los 5 'UTR de ratón como los humanos contienen también un promotor antisentido débil de función desconocida. [17] [18]
ORF1
Elemento retrotransponible LINE-1 (L1.2) ORF1 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | L1RE1 | |||||
Alt. simbolos | L1ORF1p | |||||
Gen NCBI | 4029 | |||||
HGNC | 6686 | |||||
OMIM | 151626 | |||||
PDB | 2LDY | |||||
UniProt | Q9UN81 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 22 q12.1 | |||||
Wikidata | Q18028646 | |||||
|
El primer ORF de L1 codifica una proteína de 500 aminoácidos - 40 kDa que carece de homología con cualquier proteína de función conocida. En los vertebrados, contiene un dominio C-terminal conservado y un N-terminal en espiral muy variable que media en la formación de complejos triméricos ORF1. Los trímeros ORF1 tienen actividad de chaperona de ácido nucleico y unión de ARN que son necesarios para la retrotransposición. [19]
ORF2
Elemento retrotransponible LINE-1 ORF2 | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|
Identificadores | ||||||
Símbolo | L1RE2 | |||||
Alt. simbolos | L1ORF2p | |||||
Gen NCBI | 4030 | |||||
HGNC | 6687 | |||||
PDB | 1VYB | |||||
UniProt | O00370 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 1 q | |||||
Wikidata | Q18028649 | |||||
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El segundo ORF de L1 codifica una proteína que tiene actividad endonucleasa y transcriptasa inversa . La proteína codificada tiene un peso molecular de 150 kDA . La expresión antisentido masiva del dominio RT de ORF2 se ha informado en eucariotas primitivos Entamoeba histolytica, lo que da la razón plausible de no detectar el ORF2p en este organismo [20].
Funciones en la enfermedad
Cáncer
Se ha observado actividad de L1 en numerosos tipos de cánceres , con inserciones particularmente extensas encontradas en cánceres colorrectales y pulmonares. [21] Actualmente no está claro si estas inserciones son efectos secundarios o causales de la progresión del cáncer. Sin embargo, al menos dos casos han encontrado inserciones somáticas L1 causantes de cáncer al alterar las secuencias codificantes de los genes APC y PTEN en cáncer de colon y endometrio , respectivamente. [5]
La cuantificación del número de copias de L1 mediante qPCR o los niveles de metilación de L1 con secuenciación de bisulfito se utilizan como biomarcadores de diagnóstico en algunos tipos de cánceres. La hipometilación de L1 de muestras de tumores de colon se correlaciona con la progresión del estadio del cáncer. [22] [23] Además, los análisis de sangre menos invasivos para el número de copias de L1 o los niveles de metilación son indicativos de la progresión del cáncer de mama o de vejiga y pueden servir como métodos para la detección temprana. [24] [25]
Trastornos neuropsiquiátricos
Se han observado números más altos de copias de L1 en el cerebro humano en comparación con otros órganos. [26] [27] Los estudios de modelos animales y líneas celulares humanas han demostrado que las L1 se activan en las células progenitoras neurales (NPC) y que la desregulación experimental o la sobreexpresión de L1 aumenta el mosaicismo somático . Este fenómeno está regulado negativamente por Sox2 , que está regulado a la baja en los NPC, y por MeCP2 y la metilación del L1 5 'UTR. [3] Las líneas celulares humanas que modelan el trastorno neurológico síndrome de Rett , que llevan mutaciones de MeCP2, muestran un aumento de la transposición de L1, lo que sugiere un vínculo entre la actividad de L1 y los trastornos neurológicos. [28] [3] Los estudios actuales tienen como objetivo investigar las funciones potenciales de la actividad de L1 en varios trastornos neuropsiquiátricos que incluyen esquizofrenia , trastornos del espectro autista , epilepsia , trastorno bipolar , síndrome de Tourette y adicción a las drogas .
Enfermedad de la retina
El aumento de los niveles de ARN de Alu, que requiere proteínas L1, está asociado con una forma de degeneración macular relacionada con la edad , un trastorno neurológico de los ojos . [29]
El modelo rd7 de degeneración retiniana de ratón que se produce naturalmente es causado por una inserción L1 en el gen Nr2e3 . [30]
Ver también
- L1Base , una base de datos de anotaciones funcionales y predicciones de elementos LINE1 activos
Referencias
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