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Ratón de laboratorio

El ratón de laboratorio o el ratón de laboratorio es un pequeño mamífero del orden Rodentia que se cría y se utiliza para la investigación científica . Los ratones de laboratorio suelen ser de la especie Mus musculus . Son el modelo de investigación de mamíferos más utilizado y se utilizan para la investigación en genética , psicología , medicina y otras disciplinas científicas. Los ratones pertenecen al clado Euarchontoglires , que incluye a los humanos. Esta estrecha relación, la alta homología asociadacon los humanos, su facilidad de mantenimiento y manipulación, y su alta tasa de reproducción, hacen que los ratones sean modelos particularmente adecuados para la investigación orientada a los humanos. Se ha secuenciado el genoma del ratón de laboratorio y muchos genes de ratón tienen homólogos humanos. [1]

Dibujo de un ratón de laboratorio
Un ratón de laboratorio albino SCID
Un ratón de laboratorio con pelaje intermedio.

Otras especies de ratones que se utilizan a veces en la investigación de laboratorio incluyen dos especies americanas, el ratón de patas blancas ( Peromyscus leucopus ) y el ratón ciervo norteamericano ( Peromyscus maniculatus ).

La historia como modelo biológico

Los ratones se han utilizado en la investigación biomédica desde el siglo XVII (desde el 30 de mayo de 1678) cuando William Harvey los utilizó para sus estudios sobre reproducción y circulación sanguínea y Robert Hooke los utilizó para investigar las consecuencias biológicas de un aumento de la presión del aire. [2] Durante el siglo XVIII, Joseph Priestley y Antoine Lavoisier utilizaron ratones para estudiar la respiración . En el siglo XIX Gregor Mendel llevó a cabo sus primeras investigaciones sobre la herencia del color del pelaje del ratón, pero su superior le pidió que dejara de criar en su celda "criaturas malolientes que, además, copulaban y tenían sexo". [2] Luego cambió sus investigaciones a los guisantes pero, como sus observaciones se publicaron en una revista botánica algo oscura, fueron prácticamente ignoradas durante más de 35 años hasta que fueron redescubiertas a principios del siglo XX. En 1902 Lucien Cuénot publicó los resultados de sus experimentos con ratones que demostraron que las leyes de herencia de Mendel también eran válidas para los animales, resultados que pronto se confirmaron y se extendieron a otras especies. [2]

A principios del siglo XX, Clarence Cook Little , estudiante de Harvard , estaba realizando estudios sobre genética de ratones en el laboratorio de William Ernest Castle . Little y Castle colaboraron estrechamente con Abbie Lathrop, quien era una criadora de ratones y ratas elegantes que comercializaba entre los aficionados a los roedores y los cuidadores de mascotas exóticas, y luego comenzó a vender en grandes cantidades a investigadores científicos. [3] Juntos generaron la cepa de ratón endogámico DBA (Dilute, Brown y no Agouti) e iniciaron la generación sistemática de cepas endogámicas. [4] Desde entonces, el ratón se ha utilizado ampliamente como organismo modelo y está asociado con muchos descubrimientos biológicos importantes de los siglos XX y XXI. [2]

El Laboratorio Jackson en Bar Harbor, Maine, es actualmente uno de los mayores proveedores de ratones de laboratorio del mundo, con alrededor de 3 millones de ratones al año. [5] El laboratorio también es la fuente mundial de más de 8.000 cepas de ratones genéticamente definidos y alberga la base de datos Mouse Genome Informatics . [6]

Reproducción

Cachorros de 1 día

El inicio de la reproducción ocurre alrededor de los 50 días de edad tanto en hembras como en machos, aunque las hembras pueden tener su primer estro entre los 25 y 40 días. Los ratones son poliéstros y se reproducen durante todo el año; la ovulación es espontánea. La duración del ciclo estral es de 4 a 5 días y dura alrededor de 12 horas, ocurriendo por la noche. Los frotis vaginales son útiles en apareamientos cronometrados para determinar la etapa del ciclo estral. El apareamiento puede confirmarse por la presencia de un tapón copulador en la vagina hasta 24 horas después de la cópula. La presencia de espermatozoides en un frotis vaginal también es un indicador confiable de apareamiento. [7]

El período de gestación promedio es de 20 días. Se produce un estro posparto fértil 14 a 24 horas después del parto , y la lactancia y la gestación simultáneas prolongan la gestación entre 3 y 10 días debido al retraso en la implantación. El tamaño medio de la camada es de 10 a 12 durante la producción óptima, pero depende en gran medida de la cepa. Como regla general, puras ratones tienden a tener períodos de gestación más largos y camadas más pequeñas que no consanguínea y híbrido ratones. Las crías se llaman cachorros y pesan de 0,5 a 1,5 g (0,018 a 0,053 oz) al nacer, no tienen pelo y tienen párpados y orejas cerrados. Las crías se destetan a las 3 semanas de edad cuando pesan entre 10 y 12 g (0,35 a 0,42 oz). Si la hembra no se aparea durante el estro posparto, reanuda el ciclo 2 a 5 días después del destete. [7]

Los machos recién nacidos se distinguen de las hembras recién nacidas al notar la mayor distancia anogenital y la papila genital más grande en el macho. Esto se logra mejor levantando las colas de los compañeros de camada y comparando la perinea . [7]

Genética y cepas

Los ratones son mamíferos del clado (un grupo que consta de un antepasado y todos sus descendientes) Euarchontoglires , lo que significa que se encuentran entre los parientes no primates más cercanos de los humanos junto con los lagomorfos , arboles y lémures voladores .

Euarchontoglires
Glires
 

Rodentia (roedores)

 
 

Lagomorpha (conejos, liebres, pikas)

 
 
Euarchonta
 

Scandentia (árboles)

 
Primatomorpha
 

Dermoptera (lémures voladores)

 
 
 

Primates († Plesiadapiformes , Strepsirrhini , Haplorrhini )

 
 
 
 
 

Los ratones de laboratorio son de la misma especie que el ratón doméstico ; sin embargo, a menudo son muy diferentes en comportamiento y fisiología . Hay cientos de establecido cruzada entre sí , consanguíneos y transgénicos cepas. Una cepa , en referencia a los roedores, es un grupo en el que todos los miembros son lo más idénticos posible genéticamente. En ratones de laboratorio, esto se logra mediante la endogamia . Al tener este tipo de población, es posible realizar experimentos sobre los roles de los genes, o realizar experimentos que excluyan la variación genética como factor. Por el contrario, las poblaciones consanguíneas se utilizan cuando no se necesitan genotipos idénticos o se requiere una población con variación genética, y generalmente se denominan poblaciones en lugar de cepas . [8] [9] Se han desarrollado más de 400 cepas endogámicas estandarizadas. [ cita requerida ]

La mayoría de los ratones de laboratorio son híbridos de diferentes subespecies, más comúnmente Mus musculus domesticus y Mus musculus musculus . Los ratones de laboratorio pueden tener una variedad de colores de pelaje, incluidos agutí, negro y albino . Muchas (pero no todas) las cepas de laboratorio son endogámicas. Las diferentes cepas se identifican con combinaciones específicas de letras y dígitos; por ejemplo C57BL / 6 y BALB / c . Las primeras cepas endogámicas de este tipo fueron producidas en 1909 por Clarence Cook Little , quien fue influyente en la promoción del ratón como organismo de laboratorio. [10] En 2011, se estima que el 83% de los roedores de laboratorio suministrados en los EE. UU. Eran ratones de laboratorio C57BL / 6. [11]

Genoma

La secuenciación del genoma del ratón de laboratorio se completó a finales de 2002 utilizando la cepa C57BL / 6. Este fue solo el segundo genoma de mamífero en ser secuenciado después de los humanos. [11] El genoma haploide tiene aproximadamente tres mil millones de pares de bases de largo (3.000 Mb distribuidos en 19 cromosomas autosómicos más 1 respectivamente 2 cromosomas sexuales), por lo tanto, igual al tamaño del genoma humano. Es difícil estimar el número de genes contenidos en el genoma del ratón, en parte porque la definición de un gen aún se está debatiendo y ampliando. El recuento actual de genes codificadores primarios en el ratón de laboratorio es 23.139. [12] en comparación con un estimado de 20,774 en humanos. [12]

Cepas mutantes y transgénicas

Dos ratones que expresan proteína fluorescente verde mejorada bajo iluminación UV flanqueando a un ratón normal de la línea parental no transgénica.
Comparación de un ratón obeso knockout (izquierda) y un ratón de laboratorio normal (derecha).

Se han creado varias cepas mutantes de ratones mediante varios métodos. Una pequeña selección de las muchas variedades disponibles incluye:

  • Ratones resultantes de la cría y consanguinidad ordinaria :
    • Ratones diabéticos no obesos (NOD) , que desarrollan diabetes mellitus tipo 1 .
    • Ratones Murphy Roths grandes (MRL), con capacidades de regeneración inusuales [13]
    • Ratones que bailan el vals, que caminan en un patrón circular debido a una mutación que afecta negativamente sus oídos internos
    • Ratones desnudos inmunodeficientes , sin pelo y sin timo : estos ratones no producen linfocitos T ; por lo tanto, no generan respuestas inmunitarias celulares. Se utilizan para la investigación en inmunología y trasplantes .
    • Ratones con inmunodeficiencia combinada grave (SCID), con un sistema inmunológico casi completamente defectuoso
    • Ratones FVB , cuyo gran tamaño de camada y pronúcleos de ovocitos grandes agilizan su uso en la investigación genética
  • Ratones transgénicos , con genes extraños insertados en su genoma:
    • Ratones anormalmente grandes, con un gen de hormona de crecimiento de rata insertado
    • Oncomice , con un oncogén activado , para aumentar significativamente la incidencia de cáncer.
    • Ratones Doogie , con función mejorada del receptor NMDA , lo que resulta en una mejor memoria y aprendizaje.
  • Ratones knockout , donde un gen específico se volvió inoperable mediante una técnica conocida como knockout de genes : el propósito es estudiar la función del producto del gen o simular una enfermedad humana.
    • Ratones gordos, propensos a la obesidad debido a una deficiencia de carboxipeptidasa E
    • Ratones musculosos fuertes, con un gen de miostatina discapacitado , apodados "ratones poderosos".

Desde 1998, ha sido posible clonar ratones a partir de células derivadas de animales adultos.

Apariencia y comportamiento

Los ratones de laboratorio han conservado muchas de las características físicas y de comportamiento de los ratones domésticos; sin embargo, debido a muchas generaciones de selección artificial, algunas de estas características ahora varían notablemente. Debido a la gran cantidad de cepas de ratones de laboratorio, no es práctico describir exhaustivamente la apariencia y el comportamiento de todos ellos; sin embargo, se describen a continuación para dos de las cepas más utilizadas.

C57BL / 6

Un ratón de laboratorio hembra C57BL / 6

Los ratones C57BL / 6 tienen un pelaje marrón oscuro, casi negro. Son más sensibles al ruido y los olores y es más probable que piquen que las cepas de laboratorio más dóciles como BALB / c . [14]

Los ratones C57BL / 6 alojados en grupo (y otras cepas) muestran un comportamiento de peluquería, en el que el ratón dominante en una jaula elimina selectivamente el pelo de sus compañeros de jaula subordinados. [15] Los ratones a los que se les ha aplicado barbería extensamente pueden tener grandes parches de calvicie en el cuerpo, comúnmente alrededor de la cabeza, el hocico y los hombros, aunque la barbería puede aparecer en cualquier parte del cuerpo. Se pueden eliminar tanto el pelo como las vibrisas . La peluquería se ve con más frecuencia en ratones hembras; es más probable que los ratones machos muestren dominio a través de la lucha. [dieciséis]

C57BL / 6 tiene varias características inusuales que la hacen útil para algunos estudios de investigación pero inapropiada para otros: es inusualmente sensible al dolor y al frío, y los medicamentos analgésicos son menos efectivos en esta cepa. [17] A diferencia de la mayoría de las cepas de ratones de laboratorio, el C57BL / 6 bebe bebidas alcohólicas de forma voluntaria. Es más susceptible que el promedio a la adicción a la morfina , la aterosclerosis y la pérdida auditiva relacionada con la edad . [11] Cuando se compara directamente con los ratones BALB / c, los ratones C57BL / 6 también expresan una respuesta sólida a las recompensas sociales [18] [19] y empatía. [20]

BALB / c

Ratones de laboratorio BALB / c

BALB / c es una cepa albina criada en laboratorio de la que se derivan varias subcepas comunes. Con más de 200 generaciones criadas desde 1920, los ratones BALB / c se distribuyen a nivel mundial y se encuentran entre las cepas endogámicas más utilizadas en la experimentación animal . [21]

Los BALB / c se caracterizan por mostrar altos niveles de ansiedad y por ser relativamente resistentes a la aterosclerosis inducida por la dieta , lo que los convierte en un modelo útil para la investigación cardiovascular. [22] [23]

Los ratones macho BALB / c son agresivos y lucharán contra otros machos si se alojan juntos. Sin embargo, la subcepa BALB / Lac es mucho más dócil. [24] La mayoría de las subcepas de ratones BALB / c tienen una larga vida reproductiva. [21]

Se observan diferencias entre las diferentes subcepas BALB / c, aunque se cree que se deben a una mutación más que a una contaminación genética. [25] El BALB / cWt es inusual en que el 3% de la progenie muestra hermafroditismo verdadero . [26]

Agricultura

Ratón de laboratorio (observe la etiqueta de la oreja)

Manejo

Tradicionalmente, los ratones de laboratorio han sido recogidos por la base de la cola. Sin embargo, investigaciones recientes han demostrado que este tipo de manejo aumenta la ansiedad y el comportamiento aversivo. [27] En cambio, se recomienda manipular ratones con un túnel o con las manos ahuecadas. En las pruebas de comportamiento, los ratones con mango de cola muestran menos disposición para explorar e investigar los estímulos de prueba, a diferencia de los ratones con mango de túnel que exploran fácilmente y muestran respuestas robustas a los estímulos de prueba. [28]

Nutrición

En la naturaleza, los ratones suelen ser herbívoros y consumen una amplia variedad de frutas o cereales. [29] Sin embargo, en los estudios de laboratorio suele ser necesario evitar la variación biológica y, para lograrlo, los ratones de laboratorio casi siempre se alimentan solo con pienso comercial granulado para ratones. La ingesta de alimentos es de aproximadamente 15 g (0,53 oz) por 100 g (3,5 oz) de peso corporal por día; la ingesta de agua es de aproximadamente 15 ml (0,53 onzas líquidas imp; 0,51 onzas líquidas estadounidenses) por 100 g de peso corporal por día. [7]

Procedimientos de inyección

Las vías de administración de las inyecciones en ratones de laboratorio son principalmente subcutánea , intraperitoneal e intravenosa . No se recomienda la administración intramuscular debido a la pequeña masa muscular. [30] También es posible la administración intracerebral . Cada vía tiene un lugar de inyección recomendado, un calibre de aguja aproximado y un volumen inyectado máximo recomendado en una sola vez en un lugar, como se indica en la siguiente tabla:

RutaSitio recomendado [30]Calibre de aguja [30]Volumen máximo [31]
subcutáneodorso, entre escápula25-26 ga2-3 ml
intraperitonealcuadrante inferior izquierdo25-27 ga2-3 ml
intravenosovena lateral de la cola27-28 ga0,2 ml
intramuscularextremidad posterior, muslo caudal26-27 ga0,05 ml
intracerebralcráneo27 ga

Para facilitar la inyección intravenosa en la cola, los ratones de laboratorio se pueden calentar cuidadosamente con lámparas de calor para vasodilatar los vasos. [30]

Anestesia

Un régimen común de anestesia general para el ratón doméstico es ketamina (en la dosis de 100 mg por kg de peso corporal) más xilazina (en la dosis de 5 a 10 mg por kg), inyectada por vía intraperitoneal. [32] Tiene una duración de efecto de unos 30 minutos. [32]

Eutanasia

Los procedimientos aprobados para la eutanasia de ratones de laboratorio incluyen CO comprimido
2gas, anestésicos barbitúricos inyectables, anestésicos inhalables, como el halotano, y métodos físicos, como la dislocación cervical y la decapitación. [33] En 2013, la Asociación Americana de Medicina Veterinaria emitió nuevas directrices para el CO
2inducción, indicando que una tasa de flujo de 10% a 30% volumen / min es óptima para la eutanasia de ratones de laboratorio. [34]

Susceptibilidad a patógenos

Un estudio reciente detectó un astrovirus murino en ratones de laboratorio en más de la mitad de los institutos de EE. UU. Y Japón investigados. [35] Se encontró astrovirus murino en nueve cepas de ratones, incluidas NSG , NOD-SCID , NSG-3GS , C57BL6 - Timp-3 - / - , uPA-NOG , B6J , ICR, Bash2 y BALB / C , con varios grados de prevalencia. Se desconoce la patogenicidad del astrovirus murino.

Legislación en investigación

Reino Unido

En el Reino Unido, al igual que con todos los demás vertebrados y algunos invertebrados, cualquier procedimiento científico que pueda causar "dolor, sufrimiento, angustia o daño duradero" está regulado por el Ministerio del Interior en virtud de la Ley de Animales (Procedimientos Científicos) de 1986 . Las regulaciones del Reino Unido se consideran entre las más completas y rigurosas del mundo. [36] Cada año se publican datos detallados sobre el uso de ratones de laboratorio (y otras especies) en la investigación en el Reino Unido. [37] En el Reino Unido en 2013, había un total de 3.077.115 procedimientos regulados en ratones en establecimientos de procedimientos científicos, autorizados en virtud de la Ley. [38]

Estados Unidos

En los EE. UU., Los ratones de laboratorio no están regulados por la Ley de Bienestar Animal administrada por el USDA APHIS . Sin embargo, la Ley del Servicio de Salud Pública (PHS) administrada por los Institutos Nacionales de Salud ofrece un estándar para su cuidado y uso. Se requiere el cumplimiento del PHS para que un proyecto de investigación reciba fondos federales. La política de PHS es administrada por la Oficina de Bienestar Animal de Laboratorio. Muchos institutos de investigación académica buscan la acreditación de forma voluntaria, a menudo a través de la Asociación para la Evaluación y Acreditación del Cuidado de Animales de Laboratorio , que mantiene los estándares de cuidado que se encuentran en La Guía para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio y la política PHS. Sin embargo, esta acreditación no es un requisito previo para la financiación federal, a diferencia del cumplimiento real. [39]

Limitaciones

Si bien los ratones son, con mucho, los animales más utilizados en la investigación biomédica, estudios recientes han destacado sus limitaciones. [40] Por ejemplo, la utilidad de los roedores en las pruebas de sepsis , [41] [42] quemaduras , [42] inflamación , [42] accidente cerebrovascular , [43] [44] ELA , [45] [46] [47] Enfermedad de Alzheimer , [48] diabetes , [49] [50] cáncer , [51] [52] [53] [54] [55] esclerosis múltiple , [56] enfermedad de Parkinson , [56] y otras enfermedades pregunta de varios investigadores. En cuanto a los experimentos con ratones, algunos investigadores se han quejado de que "se han desperdiciado años y miles de millones de dólares siguiendo pistas falsas" como resultado de la preocupación por el uso de estos animales en los estudios. [40]

Los ratones se diferencian de los humanos en varias propiedades inmunológicas: los ratones son más resistentes a algunas toxinas que los humanos; tienen una menor fracción de neutrófilos totales en la sangre , una menor capacidad enzimática de los neutrófilos , menor actividad del sistema del complemento y un conjunto diferente de pentraxinas involucradas en el proceso inflamatorio ; y carecen de genes para componentes importantes del sistema inmunológico, como IL-8 , IL-37 , TLR10 , ICAM-3 , etc. [41] Los ratones de laboratorio criados en condiciones libres de patógenos específicos (SPF) suelen tener un aspecto bastante inmaduro. sistema inmunológico con un déficit de células T de memoria . Estos ratones pueden tener una diversidad limitada de la microbiota , lo que afecta directamente al sistema inmunológico y al desarrollo de condiciones patológicas. Además, las infecciones víricas persistentes (por ejemplo, los virus del herpes ) se activan en los seres humanos, pero no en los ratones SPF con complicaciones sépticas y pueden cambiar la resistencia a las coinfecciones bacterianas . Los ratones "sucios" posiblemente sean más adecuados para imitar patologías humanas. Además, las cepas de ratones consanguíneos se utilizan en la inmensa mayoría de los estudios, mientras que la población humana es heterogénea, lo que apunta a la importancia de los estudios en ratones híbridos, consanguíneos y no lineales entre cepas . [41]

Un artículo en The Scientist señala: "Las dificultades asociadas con el uso de modelos animales para las enfermedades humanas son el resultado de las diferencias metabólicas, anatómicas y celulares entre los humanos y otras criaturas, pero los problemas son aún más profundos que eso", incluidos los problemas con el diseño y la ejecución. de las pruebas mismas. [44] Además, el enjaulamiento de animales de laboratorio puede convertirlos en modelos irrelevantes de salud humana porque estos animales carecen de variaciones diarias en las experiencias, la capacidad de acción y los desafíos que pueden superar. [57] Los entornos empobrecidos dentro de las jaulas para ratones pequeños pueden tener influencias deletéreas en los resultados biomédicos, especialmente con respecto a los estudios de salud mental y de sistemas que dependen de estados psicológicos saludables. [58]

Por ejemplo, los investigadores han descubierto que muchos ratones en los laboratorios son obesos por el exceso de comida y el ejercicio mínimo, lo que altera su fisiología y el metabolismo de los fármacos. [59] Muchos animales de laboratorio, incluidos los ratones, sufren estrés crónico, lo que también puede afectar negativamente los resultados de la investigación y la capacidad de extrapolar con precisión los hallazgos a los seres humanos. [60] [61] Los investigadores también han notado que muchos estudios con ratones están mal diseñados, lo que lleva a hallazgos cuestionables. [44] [46] [47]

Algunos estudios sugieren que los datos publicados inadecuados en las pruebas con animales pueden resultar en una investigación irreproducible, y los detalles faltantes sobre cómo se realizan los experimentos se omiten en los artículos publicados o las diferencias en las pruebas pueden introducir sesgos. Los ejemplos de sesgo oculto incluyen un estudio de 2014 de la Universidad McGill que sugiere que los ratones manipulados por hombres en lugar de mujeres mostraron niveles de estrés más altos. [62] [5] [63] [64] Otro estudio en 2016 sugirió que los microbiomas intestinales en ratones pueden tener un impacto en la investigación científica. [sesenta y cinco]

Tamaño de mercado

Se prevé que el mercado mundial de ratones con genes alterados crecerá a 1.590 millones de dólares en 2022, a una tasa del 7,5 por ciento anual. [66]

Ver también

  • Rata de laboratorio
  • Pruebas en animales
  • Ensayos con animales en roedores
  • Modelo animal
  • Identificación de animales
  • Modelos de ratón de cáncer colorrectal e intestinal
  • Pinky y Cerebro
  • Prueba de cosméticos en animales
  • Monumento al ratón de laboratorio

Referencias

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Otras lecturas

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  • Nyby J (2001). "Cap. 1 Comunicación auditiva en adultos". En Willott, James F. (ed.). Manual de investigación auditiva del ratón: del comportamiento a la biología molecular . Boca Ratón: CRC Press. págs.  3 –18.

enlaces externos

Taxonomía

  • http://www.findmice.org/

Genética

  • Explorador del genoma Ensembl Mus musculus , del Proyecto Ensembl
  • Explorador de genomas Vega Mus musculus , incluye secuencia de ratón NOD y anotación

Medios de comunicación

  • Imágenes, películas y applets que muestran la anatomía de Mus musculus , de www.digimorph.org
  • Michael Purdy: "Los investigadores añaden ratones a la lista de criaturas que cantan en presencia de sus compañeros" -Estudio de la "canción" del ratón macho con grabación de la canción del ratón (MP3), por la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington
  • Fotografías de Arkive Texto breve .
  • Mapas cerebrales de alta resolución y atlas cerebrales de Mus musculus

Otras lecturas

  • Biología del ratón , de la Asociación Médica Veterinaria de Luisiana
  • Nature Mouse Special 2002
  • Biología de los roedores de laboratorio por David G. Besselsen

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