Enfermedades de almacenamiento lisosomal ( LSDs ; / ˌ l aɪ s ə s oʊ m əl / ) son un grupo de aproximadamente 50 hereditarios raros trastornos metabólicos que resultan de defectos en la función lisosomal. [1] Los lisosomas son sacos de enzimas dentro de las células que digieren moléculas grandes y pasan los fragmentos a otras partes de la célula para su reciclaje. Este proceso requiere varias enzimas críticas. Si una de estas enzimas es defectuosa debido a una mutación, las moléculas grandes se acumulan dentro de la célula y eventualmente la matan. [2]
Enfermedad por almacenamiento lisosómico | |
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Micrografía de la enfermedad de Gaucher , con células que tienen el arrugado característica papel de seda -como citoplasma . Mancha H&E . | |
Especialidad | Endocrinología |
Los trastornos de almacenamiento lisosómico son causados por una disfunción lisosomal, generalmente como consecuencia de la deficiencia de una sola enzima necesaria para el metabolismo de lípidos , glicoproteínas (proteínas que contienen azúcar) o los denominados mucopolisacáridos . Individualmente, los LSD ocurren con incidencias de menos de 1: 100,000; sin embargo, como grupo, la incidencia es de aproximadamente 1: 5,000 - 1: 10,000. [3] [4] La mayoría de estos trastornos se heredan de forma autosómica recesiva , como la enfermedad de Niemann-Pick, tipo C , pero algunos se heredan de forma recesiva ligada al cromosoma X , como la enfermedad de Fabry y el síndrome de Hunter (MPS II).
El lisosoma se conoce comúnmente como el centro de reciclaje de la célula porque procesa el material no deseado en sustancias que la célula puede utilizar. Los lisosomas descomponen esta materia no deseada mediante enzimas , proteínas altamente especializadas esenciales para la supervivencia. Los trastornos lisosomales generalmente se desencadenan cuando una enzima en particular existe en una cantidad demasiado pequeña o falta por completo. Cuando esto sucede, las sustancias se acumulan en la célula. En otras palabras, cuando el lisosoma no funciona normalmente, el exceso de productos destinados a descomposición y reciclaje se almacena en la célula.
Al igual que otros trastornos genéticos , los individuos heredan enfermedades de almacenamiento lisosómico de sus padres. Aunque cada trastorno es el resultado de diferentes mutaciones genéticas que se traducen en una deficiencia en la actividad enzimática, todos comparten una característica bioquímica común: todos los trastornos lisosomales se originan por una acumulación anormal de sustancias dentro del lisosoma.
El LSD afecta principalmente a los niños y, a menudo, mueren a una edad temprana, muchos a los pocos meses o años de nacer.
Clasificación
Clasificación estándar
Los LSD generalmente se clasifican por la naturaleza del material almacenado primario involucrado, y se pueden dividir ampliamente en lo siguiente: ( los códigos ICD-10 se proporcionan cuando están disponibles)
- (E75) Trastornos por almacenamiento de lípidos
- Esfingolipidosis , incluidas las enfermedades de Gaucher y Niemann-Pick (E75.0-E75.1)
- Gangliosidosis (incluida la enfermedad de Tay-Sachs (E75.2)
- Leucodistrofias
- (E76.0) Mucopolisacaridosis , incluido el síndrome de Hunter y la enfermedad de Hurler
- (E77) Trastornos por almacenamiento de glicoproteínas
- (E77.0-E77.1) Mucolipidosis
Además, la enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo II (enfermedad de Pompe) también es un defecto en el metabolismo lisosómico, [5] aunque por lo demás se clasifica en E74.0 en la CIE-10. La cistinosis es un LSD caracterizado por la acumulación anormal del aminoácido cistina.
Por tipo de proteína defectuosa
Alternativamente a los objetivos proteicos, los LSD pueden clasificarse por el tipo de proteína que es deficiente y está causando la acumulación.
Tipo de proteína defectuosa | Ejemplos de enfermedades | Proteína deficiente |
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Enzimas lisosomales principalmente | Enfermedad de Tay-Sachs , enfermedad de células I, [6] Esfingolipidosis (p. Ej., Enfermedad de Krabbe , gangliosidosis : enfermedad de Gaucher , Niemann-Pick y glucolípidos : leucodistrofia metacromática ), deficiencia de lipasa ácida lisosómica | Varios |
Modificación postraduccional de enzimas | Deficiencia múltiple de sulfatasa | Múltiples sulfatasas |
Proteínas de transporte de membrana | Mucolipidosis tipo II y IIIA | N-acetilglucosamina-1-fosfato transferasa |
Proteínas protectoras de enzimas | Galactosialidosis | Catepsina A |
Proteínas no enzimáticas solubles | Deficiencia de GM2-AP, variante AB, enfermedad de Niemann-Pick, tipo C2 | GM2-AP , NPC2 |
Proteínas transmembrana | Deficiencia de SAP | Proteínas activadoras de esfingolípidos |
Enfermedad de Niemann-Pick, tipo C1 | NPC1 | |
Enfermedad de Salla | Sialin | |
A menos que se especifique lo contrario en los recuadros, la referencia aplicable es: [7] |
Trastornos por almacenamiento lisosómico
Estos son los LSD:
- Esfingolipidosis
- Ceramidasa
- Enfermedad de Farber
- Enfermedad de Krabbe
- Inicio infantil
- Inicio tardío
- Galactosialidosis
- Gangliósidos : gangliosidosis
- Alfa-galactosidasa
- Enfermedad de Fabry (alfa-galactosidasa A)
- Enfermedad de Schindler (alfa-galactosidasa B)
- Beta-galactosidasa / gangliosidosis GM1
- Infantil
- Juvenil
- Adulto / crónico
- Gangliosidosis GM2
- Variante AB
- Deficiencia de activador
- Enfermedad de Sandhoff
- Infantil
- Juvenil
- Inicio en la edad adulta
- Tay – Sachs
- Deficiencia juvenil de hexosaminidasa A
- Deficiencia crónica de hexosaminidasa A
- Alfa-galactosidasa
- Glucocerebrósido
- Enfermedad de Gaucher
- Tipo i
- Tipo II
- Tipo III
- Enfermedad de Gaucher
- Esfingomielinasa
- Deficiencia de lipasa ácida lisosomal
- Inicio temprano
- Inicio tardío
- Enfermedad de Niemann-Pick
- Escribe un
- Tipo B
- Deficiencia de lipasa ácida lisosomal
- Sulfatidosis
- Leucodistrofia metacromática
- Deficiencia de saposina B
- Deficiencia múltiple de sulfatasa
- Leucodistrofia metacromática
Mucopolisacaridosis
- Tipo i
- MPS I síndrome de Hurler
- Síndrome de MPS IS Scheie
- Síndrome de Hurler-Scheie MPS I HS
- Tipo II ( síndrome de Hunter )
- Tipo III ( síndrome de Sanfilippo )
- MPS III A (Tipo A)
- MPS III B (Tipo B)
- MPS III C (Tipo C)
- MPS III D (Tipo D)
- Tipo IV ( Morquio )
- MPS IVA (tipo A)
- MPS IVB (Tipo B)
- Tipo VI ( síndrome de Maroteaux-Lamy )
- Tipo VII ( síndrome de Sly )
- Tipo IX ( deficiencia de hialuronidasa )
Mucolipidosis
- Tipo I ( sialidosis )
- Tipo II ( enfermedad de células I )
- Tipo III (polidistrofia pseudo-Hurler / deficiencia de fosfotransferasa )
- Tipo IV ( deficiencia de mucolipidina 1 )
Lipidosis
- Enfermedad de Niemann-Pick
- tipo C
- Tipo D
- Lipofuscinosis ceroides neuronales
- Enfermedad de Santavuori-Haltia tipo 1 / NCL infantil (CLN1 PPT1 )
- Enfermedad de Jansky-Bielschowsky tipo 2 / NCL infantil tardía (CLN2 / LINCL TPP1 )
- Enfermedad de Batten-Spielmeyer-Vogt tipo 3 / NCL juvenil ( CLN3 )
- Enfermedad de Kufs tipo 4 / NCL en adultos ( CLN4 )
- Variante finlandesa tipo 5 / infantil tardía ( CLN5 )
- Tipo 6 variante infantil tardía ( CLN6 )
- Tipo 7 CLN7
- Epilepsia del norte tipo 8 ( CLN8 )
- Infantil tardío turco tipo 8 ( CLN8 )
- Infantil tardío alemán / serbio tipo 9 (desconocido)
- Deficiencia congénita de catepsina D tipo 10 ( CTSD )
- Enfermedad de Wolman
Oligosacárido
- Alfa-manosidosis
- Beta-manosidosis
- Aspartilglucosaminuria
- Fucosidosis
Enfermedades del transporte lisosómico
- Cistinosis
- Picnodisostosis
- Enfermedad de Salla / enfermedad por almacenamiento de ácido siálico
- Enfermedad infantil por almacenamiento de ácido siálico libre
Enfermedades por almacenamiento de glucógeno
- Enfermedad de Pompe tipo II
- Enfermedad de Danon tipo IIb [8]
Otro
- Enfermedad por almacenamiento de éster de colesterilo
Enfermedad lisosomal
Signos y síntomas
Los síntomas del LSD varían según el trastorno en particular y otras variables, como la edad de aparición, y pueden ser de leves a graves. Pueden incluir retraso en el desarrollo, trastornos del movimiento, convulsiones , demencia , sordera y / o ceguera . Algunas personas con LSD tienen hígado o bazo agrandados , problemas pulmonares y cardíacos y huesos que crecen de manera anormal. [9]
Diagnóstico
La mayoría de los pacientes se examinan inicialmente mediante un ensayo enzimático, que es el método más eficaz para llegar a un diagnóstico definitivo. [9] En algunas familias donde se conocen las mutaciones que causan la enfermedad, y en ciertos aislados genéticos, se puede realizar un análisis de mutaciones. Además, después de que se realiza un diagnóstico por medios bioquímicos, se puede realizar un análisis de mutación para ciertos trastornos.
Tratamiento
No se conocen curas para las enfermedades por almacenamiento lisosómico y el tratamiento es principalmente sintomático, aunque se han probado con cierto éxito el trasplante de médula ósea y la terapia de reemplazo enzimático (ERT). [10] [11] La ERT puede minimizar los síntomas y prevenir daños permanentes al cuerpo. [12] Además, el trasplante de sangre de cordón umbilical se realiza en centros especializados para varias de estas enfermedades. Además, la terapia de reducción de sustrato , un método utilizado para disminuir la producción de material de almacenamiento, se está evaluando actualmente para algunas de estas enfermedades. Además, se está examinando la terapia de acompañantes , una técnica utilizada para estabilizar las enzimas defectuosas producidas por los pacientes, para detectar algunos de estos trastornos. La técnica experimental de la terapia génica puede ofrecer curas en el futuro. [13]
Recientemente se ha demostrado que el ambroxol aumenta la actividad de la enzima lisosomal glucocerebrosidasa, por lo que puede ser un agente terapéutico útil tanto para la enfermedad de Gaucher como para la enfermedad de Parkinson . [14] [15] Ambroxol desencadena la secreción de lisosomas de las células al inducir una liberación de calcio dependiente del pH de las reservas ácidas de calcio. [16] Por lo tanto, aliviar a la célula de la acumulación de productos de degradación es un mecanismo propuesto por el cual este fármaco puede ayudar.
Historia
La enfermedad de Tay-Sachs fue el primero de estos trastornos en ser descrito, en 1881, seguida de la enfermedad de Gaucher en 1882. A finales de la década de 1950 y principios de la de 1960, de Duve y sus colegas, utilizando técnicas de fraccionamiento celular, estudios citológicos y análisis bioquímicos, identificaron y caracterizó el lisosoma como un orgánulo celular responsable de la digestión intracelular y el reciclaje de macromoléculas . Este fue el avance científico que conduciría a la comprensión de la base fisiológica de los LSD. La enfermedad de Pompe fue la primera enfermedad que se identificó como LSD en 1963, y L. Hers informó que la causa era una deficiencia de α-glucosidasa. La suya también sugirió que otras enfermedades, como la mucopolisacaridosis , podrían deberse a deficiencias enzimáticas.
Ver también
- Manosidosis
- Terapia de chaperona molecular
Referencias
- ↑ Winchester B, Vellodi A, Young E (2000). "La base molecular de las enfermedades de almacenamiento lisosómico y su tratamiento". Biochem. Soc. Trans . 28 (2): 150–4. doi : 10.1042 / bst0280150 . PMID 10816117 .
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- ^ Meikle, PJ; Hopwood, JJ; Clague, AE; Carey, WF (20 de enero de 1999). "Prevalencia de trastornos de almacenamiento lisosómico" . JAMA . 281 (3): 249-254. doi : 10.1001 / jama.281.3.249 . ISSN 0098-7484 . PMID 9918480 .
- ^ M, Fuller; PJ, Meikle; JJ, Hopwood (1 de enero de 2006). "Epidemiología de las enfermedades de almacenamiento lisosomal: una descripción general". PMID 21290699 . Cite journal requiere
|journal=
( ayuda ) - ^ e Especialidades en medicina> Neurología> Neurología pediátrica> Enfermedad por almacenamiento lisosómico Autor: Noah S Scheinfeld, MD, JD, FAAD. Coautor (es): Rowena Emilia Tabamo, MD; Brian Klein, MD. Actualizado: 25 de septiembre de 2008
- ^ Fisiología médica (segunda edición) - W. Boron & E. Boulpaep, Saunders Press
- ^ Tabla 7-6 en: Mitchell, Richard Sheppard; Kumar, Vinay; Abbas, Abul K .; Fausto, Nelson (2007). Patología básica de Robbins . Filadelfia: Saunders. ISBN 978-1-4160-2973-1. 8ª edición.
- ^ "Enfermedad de Danon" .
- ^ Clarke JT, Iwanochko RM (2005). "Terapia de reemplazo enzimático de la enfermedad de Fabry" . Mol. Neurobiol . 32 (1): 043–050. doi : 10.1385 / MN: 32: 1: 043 . PMID 16077182 .
- ^ Bruni S, Loschi L, Incerti C, Gabrielli O, Coppa GV (2007). "Actualización sobre el tratamiento de las enfermedades de almacenamiento lisosómico" . Acta Myol . 26 (1): 87–92. PMC 2949325 . PMID 17915580 .
- ^ "Terapia de reemplazo enzimático para la enfermedad de Gaucher" . Fundación Nacional Gaucher . Consultado el 8 de junio de 2017 .
- ^ Reflexione sobre KP, Haskins ME (2007). "Terapia génica para la mucopolisacaridosis" . Opinión del experto Biol Ther . 7 (9): 1333-1345. doi : 10.1517 / 14712598.7.9.1333 . PMC 3340574 . PMID 17727324 .
- ^ McNeill, Alisdair; Magalhaes, Joana; Shen, Chengguo; Chau, Kai-Yin; Hughes, Derralyn; Mehta, Atul; Foltynie, Tom; Cooper, J. Mark; Abramov, Andrey Y. (1 de mayo de 2014). "Ambroxol mejora la bioquímica lisosomal en las células de la enfermedad de Parkinson ligadas a la mutación de glucocerebrosidasa" . Cerebro . 137 (5): 1481-1495. doi : 10.1093 / cerebro / awu020 . ISSN 0006-8950 . PMC 3999713 . PMID 24574503 .
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enlaces externos
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