La histona-lisina N-metiltransferasa 2D ( KMT2D ), también conocida como MLL4 y, a veces, MLL2 en humanos y Mll4 en ratones, es una de las principales histonas de mamíferos H3 lisina 4 (H3K4) mono- metiltransferasa . [5] Es parte de una familia de seis metiltransferasas H3K4 tipo Set1 que también contiene KMT2A (o MLL1), KMT2B (o MLL2), KMT2C (o MLL3), KMT2F (o SET1A) y KMT2G (o SET1B).
• silenciamiento de la cromatina • regulación positiva de la vía de señalización del receptor de estrógeno intracelular • transcripción, plantilla de ADN • metilación • regulación positiva de la proliferación de la población celular • ovogénesis • crecimiento de ovocitos • respuesta al estrógeno • regulación positiva de la transcripción por la ARN polimerasa II • histona H3-K4 metilación • regulación de la transcripción, plantilla de ADN • ensamblaje del complejo beta-catenina-TCF • regulación de la diferenciación de megacariocitos • organización de la cromatina
Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies
Humano
Ratón
Entrez
8085
381022
Ensembl
ENSG00000167548
ENSMUSG00000048154
UniProt
O14686
Q6PDK2
RefSeq (ARNm)
NM_003482
NM_001033276 NM_001033388
RefSeq (proteína)
NP_003473
NP_001028448
Ubicación (UCSC)
Crónicas 12: 49,02 - 49,06 Mb
Crónicas 15: 98,83 - 98,87 Mb
Búsqueda en PubMed
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KMT2D es una proteína grande de más de 5.500 aminoácidos de tamaño y se expresa ampliamente en tejidos adultos. [6] La proteína co-localiza con factores de transcripción determinantes de linaje en potenciadores transcripcionales y es esencial para la diferenciación celular y el desarrollo embrionario. [5] También juega un papel fundamental en la regulación de la transición del destino celular , [5] [7] [8] [9] metabolismo, [10] [11] y la supresión de tumores. [12] [13] [14] [15]
Las mutaciones en KMT2D se han asociado con el síndrome de Kabuki , [16] cardiopatía congénita [17] y diversas formas de cáncer. [18]
Estructura
Gene
En ratones, KMT2D está codificado por el gen Kmt2d ubicado en el cromosoma 15F1. Su transcripción tiene una longitud de 19.823 pares de bases y contiene 55 exones y 54 intrones. [19] En los seres humanos, KMT2D está codificado por el gen KMT2D ubicado en el cromosoma 12q13.12. Su transcripción tiene 19.419 pares de bases de longitud y contiene 54 exones y 53 intrones. [20]
Proteína
KMT2D es homólogo a Trithorax-related (Trr), que es una proteína del grupo Trithorax . [21] Las proteínas KMT2D de ratón y humano tienen una longitud de 5.588 y 5.537 aminoácidos, respectivamente. Ambas especies de la proteína pesan alrededor de 600 kDa. [19] [20] KMT2D contiene un dominio SET C-terminal enzimáticamente activo que es responsable de su actividad metiltransferasa y de mantener la estabilidad de las proteínas en las células. [22] Cerca del dominio SET hay un dominio homeótico de plantas (PHD) y dominios N / C-terminales ricos en FY (FYRN y FYRC). La proteína también contiene seis PHD N-terminales, un grupo de alta movilidad (HMG-I) y nueve motivos de interacción con el receptor nuclear (LXXLL). [18] Se demostró que los aminoácidos Y5426 e Y5512 son fundamentales para la actividad enzimática de la KMT2D humana in vitro . [23] Además, la mutación de Y5477 en KMT2D de ratón, que corresponde a Y5426 en KMT2D humano, resultó en la inactivación de la actividad enzimática de KMT2D en células madre embrionarias. [24] El agotamiento de la metilación celular de H3K4 reduce los niveles de KMT2D, lo que indica que la estabilidad de la proteína podría estar regulada por la metilación celular de H3K4. [23]
Complejo proteico
Varios componentes del complejo KMT2D se purificaron por primera vez en 2003, [25] y luego se identificó todo el complejo en 2007. [26] [27] [28] [29] Junto con KMT2D, el complejo también contiene ASH2L, RbBP5, WDR5 , DPY30, NCOA6, UTX (también conocido como KDM6A), PA1 y PTIP. WDR5, RbBP5, ASH2L y DPY30 forman el subcomplejo de cuatro subunidades WRAD, que es fundamental para la actividad de metiltransferasa de H3K4 en todos los complejos de histona metiltransferasa de tipo Set1 de mamíferos. [30] WDR5 se une directamente con los dominios FYRN / FYRC de los fragmentos que contienen el dominio SET C-terminal de KMT2C y KMT2D humanos. [26] UTX, la desmetilasa H3K27 del complejo, PTIP y PA1 son subunidades exclusivas de KMT2C y KMT2D. [26] [31] [32] KMT2D actúa como una proteína de andamio dentro del complejo; la ausencia de KMT2D da como resultado la desestabilización de UTX y el colapso del complejo en las células. [5] [23]
Regulación potenciadora
KMT2D es un potenciador importante de la mono-metiltransferasa y tiene redundancia funcional parcial con KMT2C. [5] [7] La proteína se une selectivamente a las regiones potenciadoras según el tipo de célula y la etapa de diferenciación. Durante la diferenciación, los factores de transcripción que determinan el linaje reclutan KMT2D para establecer potenciadores específicos del tipo de célula. Por ejemplo, CCAAT / proteína de unión a potenciador β (C / EBPβ), un factor de transcripción adipogénico temprano, recluta y requiere KMT2D para establecer un subconjunto de potenciadores adipogénicos durante la adipogénesis. El agotamiento de KMT2D antes de la diferenciación evita la acumulación de monometilación de H3K4 ( H3K4me1 ), acetilación de H3K27 , el mediador coactivador transcripcional y la ARN polimerasa II en los potenciadores, lo que da como resultado defectos graves en la expresión génica y la diferenciación celular. [5] KMT2C y KMT2D también identifican superpotenciadores y son necesarios para la formación de superpotenciadores durante la diferenciación celular. [33] Mecánicamente, KMT2C y KMT2D son necesarios para la unión de la proteína de unión a CREB de acetiltransferasas H3K27 (CBP) y / o p300 en potenciadores, activación potenciadora y bucle potenciador-promotor antes de la transcripción génica. [5] [33] Las proteínas KMT2C y KMT2D, en lugar de las H3K4me1 mediadas por KMT2C y KMT2D, controlan el reclutamiento de p300 para potenciadores, la activación del potenciador y la transcripción de promotores en células madre embrionarias. [7]
Funciones
Desarrollo
La eliminación de Kmt2d en todo el cuerpo en ratones da como resultado una letalidad embrionaria temprana. [5] La eliminación selectiva de Kmt2d en las células precursoras de los adipocitos marrones y los miocitos da como resultado una disminución del tejido adiposo marrón y la masa muscular en ratones, lo que indica que el KMT2D es necesario para el desarrollo del tejido adiposo y muscular. [5] En los corazones de los ratones, una sola copia del gen Kmt2d es suficiente para el desarrollo normal del corazón. [34] La pérdida completa de Kmt2d en precursores cardíacos y miocardio conduce a defectos cardíacos graves y letalidad embrionaria temprana. Se requiere la mono y di-metilación mediada por KMT2D para mantener los programas de expresión génica necesarios durante el desarrollo del corazón. Los estudios knockout en ratones también muestran que se requiere KMT2D para el desarrollo adecuado de las células B. [12]
Transición del destino celular
KMT2D es parcialmente funcionalmente redundante con KMT2C y es necesario para la diferenciación celular en cultivo. [5] [7] KMT2D regula la inducción de genes adipogénicos y miogénicos y es necesario para la expresión génica específica del tipo celular durante la diferenciación. KMT2C y KMT2D son esenciales para la adipogénesis y la miogénesis. [5] Se observan funciones similares en la diferenciación neuronal y osteoblástica. [8] [9] KMT2D facilita la transición del destino celular al cebar potenciadores (a través de H3K4me1) para la activación mediada por p300. Para que p300 se una al potenciador, se requiere la presencia física de KMT2D, y no solo el H3K4me1 mediado por KMT2D. Sin embargo, KMT2D es prescindible para mantener la identidad de las células madre embrionarias y las células somáticas. [7]
Metabolismo
KMT2D también es parcialmente funcionalmente redundante con KMT2C en el hígado. Los ratones heterocigotos Kmt2d +/- exhiben mayor tolerancia a la glucosa y sensibilidad a la insulina y aumento de los ácidos biliares en suero. [10] KMT2C y KMT2D son reguladores epigenéticos importantes del reloj circadiano hepático y coactivadores de los factores de transcripción circadianos del receptor huérfano relacionado con retinoides (ROR) - α y - γ . [10] En ratones, KMT2D también actúa como coactivador de PPARγ dentro del hígado para dirigir la esteatosis inducida por sobrenutrición. Los ratones heterocigotos Kmt2d +/- exhiben resistencia a la esteatosis hepática inducida por sobrenutrición. [11]
Supresión de tumores
KMT2C y KMT2D junto con NCOA6 actúan como coactivadores de p53, un factor de transcripción y supresor de tumores bien establecido, y son necesarios para la expresión endógena de p53 en respuesta a la doxorrubicina, un agente que daña el ADN. [13] KMT2C y KMT2D también se han relacionado con funciones supresoras de tumores en la leucemia mieloide aguda, el linfoma folicular y el linfoma difuso de células B grandes. [12] [14] [15] La eliminación de Kmt2d en ratones afecta negativamente la expresión de los genes supresores de tumores TNFAIP3 , SOCS3 y TNFRSF14 . [15]
Por el contrario, la deficiencia de KMT2D en varias líneas celulares de cáncer de mama y de colon conduce a una proliferación reducida. [35] [36] [37] Se demostró que el aumento de KMT2D facilita la apertura de la cromatina y el reclutamiento de factores de transcripción, incluido el receptor de estrógeno (RE), en células de cáncer de mama positivas para RE. [38] Por lo tanto, KMT2D puede tener diversos efectos sobre la supresión de tumores en diferentes tipos de células.
Significación clínica
Se han identificado mutaciones con pérdida de función en KMT2D, también conocidas como MLL2 en humanos, en el síndrome de Kabuki, [16] con tasas de ocurrencia de mutaciones entre 56% y 75%. [39] [40] [41] La cardiopatía congénita se relacionó con un exceso de mutaciones en los genes que regulan la metilación de H3K4, incluido KMT2D . [17]
Las mutaciones de cambio de marco y sin sentido en los dominios SET y PHD afectan al 37% y 60%, respectivamente, del total de mutaciones KMT2D en cánceres. [18] Los cánceres con mutaciones somáticas en KMT2D ocurren con mayor frecuencia en el cerebro, los ganglios linfáticos, la sangre, los pulmones, el intestino grueso y el endometrio. [18] Estos cánceres incluyen meduloblastoma, [42] [43] [44] feocromocitoma, [45] linfomas no Hodgkin, [46] linfoma cutáneo de células T, síndrome de Sézary, [47] carcinomas de vejiga, pulmón y endometrio, [48] carcinoma de células escamosas de esófago, [49] [50] [51] cáncer de páncreas, [52] y cáncer de próstata. [53]
Notas
Referencias
^ a b c GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000167548 - Ensembl , mayo de 2017
^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000048154 - Ensembl , mayo de 2017
^"Referencia de PubMed humana:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^"Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ a b c d e f g h yo j kLee JE, Wang C, Xu S, Cho YW, Wang L, Feng X, et al. (Diciembre 2013). "Se requiere H3K4 mono y di-metiltransferasa MLL4 para la activación del potenciador durante la diferenciación celular" . eLife . 2 : e01503. arXiv : 1311.7328 . doi : 10.7554 / eLife.01503 . PMC 3869375 . PMID 24368734 .
^Prasad R, Zhadanov AB, Sedkov Y, Bullrich F, Druck T, Rallapalli R, et al. (Julio de 1997). "Estructura y patrón de expresión de ALR humano, un gen novedoso con fuerte homología con ALL-1 implicado en leucemia aguda y con Drosophila trithorax" . Oncogén . 15 (5): 549–60. doi : 10.1038 / sj.onc.1201211 . PMID 9247308 .
^ a b c d eWang C, Lee JE, Lai B, Macfarlan TS, Xu S, Zhuang L, Liu C, Peng W, Ge K (octubre de 2016). "Enhancer cebado por H3K4 metiltransferasa MLL4 controla la transición del destino celular" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 113 (42): 11871-11876. doi : 10.1073 / pnas.1606857113 . PMC 5081576 . PMID 27698142 .
^ a bDhar SS, Lee SH, Kan PY, Voigt P, Ma L, Shi X, Reinberg D, Lee MG (diciembre de 2012). "La regulación de la cola de trans de la metilación de H3K4 catalizada por MLL4 por dimetilación simétrica de H4R3 está mediada por un PHD en tándem de MLL4" . Genes y desarrollo . 26 (24): 2749–62. doi : 10.1101 / gad.203356.112 . PMC 3533079 . PMID 23249737 .
^ a bMunehira Y, Yang Z, Gozani O (octubre de 2016). "Análisis sistemático de lisina desmetilasas conocidas y candidatas en la regulación de la diferenciación de mioblastos" . Revista de Biología Molecular . 429 (13): 2055-2065. doi : 10.1016 / j.jmb.2016.10.004 . PMC 5388604 . PMID 27732873 .
^ a b cKim DH, Rhee JC, Yeo S, Shen R, Lee SK, Lee JW, Lee S (marzo de 2015). "Funciones cruciales de la leucemia de linaje mixto 3 y 4 como interruptores epigenéticos del reloj circadiano hepático que controlan la homeostasis de los ácidos biliares en ratones" . Hepatología . 61 (3): 1012–23. doi : 10.1002 / hep.27578 . PMC 4474368 . PMID 25346535 .
^ a bKim DH, Kim J, Kwon JS, Sandhu J, Tontonoz P, Lee SK, Lee S, Lee JW (noviembre de 2016). "Funciones críticas de la histona metiltransferasa MLL4 / KMT2D en la esteatosis hepática murina dirigida por ABL1 y PPARγ2" . Informes de celda . 17 (6): 1671-1682. doi : 10.1016 / j.celrep.2016.10.023 . PMID 27806304 .
^ a b cZhang J, Dominguez-Sola D, Hussein S, Lee JE, Holmes AB, Bansal M, et al. (Octubre de 2015). "La interrupción de KMT2D perturba el desarrollo de las células B del centro germinal y promueve la linfomagénesis" . Medicina de la naturaleza . 21 (10): 1190–8. doi : 10.1038 / nm.3940 . PMC 5145002 . PMID 26366712 .
^ a bLee J, Kim DH, Lee S, Yang QH, Lee DK, Lee SK, Roeder RG, Lee JW (mayo de 2009). "Un complejo coactivador supresor de tumores de p53 que contiene ASC-2 e histona H3-lisina-4 metiltransferasa MLL3 o su parálogo MLL4" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 106 (21): 8513–8. Código Bibliográfico : 2009PNAS..106.8513L . doi : 10.1073 / pnas.0902873106 . PMC 2689008 . PMID 19433796 .
^ a bChen C, Liu Y, Rappaport AR, Kitzing T, Schultz N, Zhao Z, Shroff AS, Dickins RA, Vakoc CR, Bradner JE, Stock W, LeBeau MM, Shannon KM, Kogan S, Zuber J, Lowe SW (mayo de 2014 ). "MLL3 es un supresor tumoral 7q haploinsuficiente en la leucemia mieloide aguda" . Célula cancerosa . 25 (5): 652–65. doi : 10.1016 / j.ccr.2014.03.016 . PMC 4206212 . PMID 24794707 .
^ a b cOrtega-Molina A, Boss IW, Canela A, Pan H, Jiang Y, Zhao C, et al. (Octubre de 2015). "La histona lisina metiltransferasa KMT2D sostiene un programa de expresión génica que reprime el desarrollo del linfoma de células B" . Medicina de la naturaleza . 21 (10): 1199–208. doi : 10.1038 / nm.3943 . PMC 4676270 . PMID 26366710 .
^ a bNg SB, Bigham AW, Buckingham KJ, Hannibal MC, McMillin MJ, Gildersleeve HI, et al. (Septiembre de 2010). "La secuenciación del exoma identifica mutaciones MLL2 como causa del síndrome de Kabuki" . Genética de la naturaleza . 42 (9): 790–3. doi : 10.1038 / ng.646 . PMC 2930028 . PMID 20711175 .
^ a bZaidi S, Choi M, Wakimoto H, Ma L, Jiang J, Overton JD, et al. (Junio del 2013). "Mutaciones de novo en genes modificadores de histonas en cardiopatías congénitas" (PDF) . Naturaleza . 498 (7453): 220–3. Código Bib : 2013Natur.498..220Z . doi : 10.1038 / nature12141 . PMC 3706629 . PMID 23665959 .
^ a b c dRao RC, Dou Y (junio de 2015). "Secuestrado en cáncer: la familia de metiltransferasas KMT2 (MLL)" . Reseñas de la naturaleza. Cáncer . 15 (6): 334–46. doi : 10.1038 / nrc3929 . PMC 4493861 . PMID 25998713 .
^ a b"Transcripción: Kmt2d-001 (ENSMUST00000023741.15) - Resumen - Mus musculus - Navegador de genoma Ensembl 88" . www.ensembl.org .
^ a b"Transcripción: KMT2D-001 (ENST00000301067.11) - Resumen - Homo sapiens - Navegador de genoma Ensembl 88" . www.ensembl.org .
^Mohan M, Herz HM, Smith ER, Zhang Y, Jackson J, Washburn MP, Florens L, Eissenberg JC, Shilatifard A (noviembre de 2011). "La familia COMPASS de metilasas H3K4 en Drosophila" . Biología Molecular y Celular . 31 (21): 4310–8. doi : 10.1128 / MCB.06092-11 . PMC 3209330 . PMID 21875999 .
^Ruthenburg AJ, Allis CD, Wysocka J (enero de 2007). "Metilación de lisina 4 en histona H3: complejidad de escribir y leer una sola marca epigenética". Célula molecular . 25 (1): 15–30. doi : 10.1016 / j.molcel.2006.12.014 . PMID 17218268 .
^ a b cJang Y, Wang C, Zhuang L, Liu C, Ge K (diciembre de 2016). "La actividad de la metiltransferasa H3K4 es necesaria para la estabilidad de la proteína MLL4" . Revista de Biología Molecular . 429 (13): 2046-2054. doi : 10.1016 / j.jmb.2016.12.016 . PMC 5474351 . PMID 28013028 .
^Dorighi KM, Swigut T, Henriques T, Bhanu NV, Scruggs BS, Nady N, Still CD, Garcia BA, Adelman K, Wysocka J (mayo de 2017). "Mll3 y Mll4 facilitan la síntesis y transcripción de ARN potenciador de promotores independientemente de la monometilación de H3K4" . Célula molecular . 66 (4): 568–576.e4. doi : 10.1016 / j.molcel.2017.04.018 . PMC 5662137 . PMID 28483418 .
^Goo YH, Sohn YC, Kim DH, Kim SW, Kang MJ, Jung DJ, Kwak E, Barlev NA, Berger SL, Chow VT, Roeder RG, Azorsa DO, Meltzer PS, Suh PG, Song EJ, Lee KJ, Lee YC , Lee JW (enero de 2003). "La activación del cointegrador de señales 2 pertenece a un nuevo complejo de estado estacionario que contiene un subconjunto de proteínas del grupo tritórax" . Biología Molecular y Celular . 23 (1): 140–9. doi : 10.1128 / mcb.23.1.140-149.2003 . PMC 140670 . PMID 12482968 .
^ a b cCho YW, Hong T, Hong S, Guo H, Yu H, Kim D, Guszczynski T, Dressler GR, Copeland TD, Kalkum M, Ge K (julio de 2007). "PTIP se asocia con el complejo de metiltransferasa de lisina 4 de histona H3 que contiene MLL3 y MLL4" . La revista de química biológica . 282 (28): 20395–406. doi : 10.1074 / jbc.M701574200 . PMC 2729684 . PMID 17500065 .
^Issaeva I, Zonis Y, Rozovskaia T, Orlovsky K, Croce CM, Nakamura T, Mazo A, Eisenbach L, Canaani E (marzo de 2007). "Knockdown of ALR (MLL2) revela genes diana de ALR y conduce a alteraciones en la adhesión y el crecimiento celular" . Biología Molecular y Celular . 27 (5): 1889–903. doi : 10.1128 / MCB.01506-06 . PMC 1820476 . PMID 17178841 .
^Lee MG, Villa R, Trojer P, Norman J, Yan KP, Reinberg D, Di Croce L, Shiekhattar R (octubre de 2007). "La desmetilación de H3K27 regula el reclutamiento de polycomb y la ubiquitinación de H2A". Ciencia . 318 (5849): 447–50. Código Bibliográfico : 2007Sci ... 318..447L . doi : 10.1126 / science.1149042 . PMID 17761849 . S2CID 23883131 .
^Patel A, Vought VE, Dharmarajan V, Cosgrove MS (noviembre de 2008). "Un motivo conservado que contiene arginina crucial para el ensamblaje y la actividad enzimática del complejo de núcleo de proteína 1 de leucemia de linaje mixto" . La revista de química biológica . 283 (47): 32162–75. doi : 10.1074 / jbc.M806317200 . PMID 18829457 .
^Ernst P, Vakoc CR (mayo de 2012). "WRAD: habilitador de la familia SET1 de metiltransferasas H3K4" . Sesiones informativas sobre genómica funcional . 11 (3): 217-26. doi : 10.1093 / bfgp / els017 . PMC 3388306 . PMID 22652693 .
^Cho YW, Hong S, Ge K (2012). "Purificación por afinidad del complejo MLL3 / MLL4 Histona H3K4 Metiltransferasa". Purificación por afinidad del complejo de metiltransferasa de histona H3K4 MLL3 / MLL4 . Métodos en Biología Molecular. 809 . págs. 465–72. doi : 10.1007 / 978-1-61779-376-9_30 . ISBN 978-1-61779-375-2. PMC 3467094 . PMID 22113294 .
^Hong S, Cho YW, Yu LR, Yu H, Veenstra TD, Ge K (noviembre de 2007). "Identificación de UTX y JMJD3 que contienen el dominio JmjC como histona H3 lisina 27 desmetilasas" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (47): 18439–44. Código bibliográfico : 2007PNAS..10418439H . doi : 10.1073 / pnas.0707292104 . PMC 2141795 . PMID 18003914 .
^ a bLai B, Lee JE, Jang Y, Wang L, Peng W, Ge K (abril de 2017). "MLL3 / MLL4 son necesarios para la unión de CBP / p300 en potenciadores y la formación de superpotenciadores en la adipogénesis marrón" . Investigación de ácidos nucleicos . 45 (11): 6388–6403. doi : 10.1093 / nar / gkx234 . PMC 5499743 . PMID 28398509 .
^Ang SY, Uebersohn A, Spencer CI, Huang Y, Lee JE, Ge K, Bruneau BG (marzo de 2016). "KMT2D regula programas específicos en el desarrollo del corazón a través de la di-metilación de la histona H3 lisina 4" . Desarrollo . 143 (5): 810-21. doi : 10.1242 / dev.132688 . PMC 4813342 . PMID 26932671 .
^Guo C, Chen LH, Huang Y, Chang CC, Wang P, Pirozzi CJ, et al. (Noviembre de 2013). "KMT2D mantiene la proliferación de células neoplásicas y la monometilación global de la histona H3 lisina 4" . Oncotarget . 4 (11): 2144–53. doi : 10.18632 / oncotarget.1555 . PMC 3875776 . PMID 24240169 .
^Kim JH, Sharma A, Dhar SS, Lee SH, Gu B, Chan CH, Lin HK, Lee MG (marzo de 2014). "UTX y MLL4 regulan coordinadamente programas transcripcionales para la proliferación celular y la invasividad en células de cáncer de mama" . Investigación del cáncer . 74 (6): 1705-17. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-13-1896 . PMC 3962500 . PMID 24491801 .
^Mo R, Rao SM, Zhu YJ (junio de 2006). "Identificación del complejo MLL2 como coactivador del receptor alfa de estrógenos" . La revista de química biológica . 281 (23): 15714-20. doi : 10.1074 / jbc.M513245200 . PMID 16603732 .
^Toska E, Osmanbeyoglu HU, Castel P, Chan C, Hendrickson RC, Elkabets M, Dickler MN, Scaltriti M, Leslie CS, Armstrong SA, Baselga J (marzo de 2017). "La vía PI3K regula la transcripción dependiente de ER en el cáncer de mama a través del regulador epigenético KMT2D" . Ciencia . 355 (6331): 1324-1330. Código Bib : 2017Sci ... 355.1324T . doi : 10.1126 / science.aah6893 . PMC 5485411 . PMID 28336670 .
^Bögershausen N, Wollnik B (marzo de 2013). "Desenmascarar el síndrome de Kabuki". Genética clínica . 83 (3): 201-11. doi : 10.1111 / cge.12051 . PMID 23131014 . S2CID 204999137 .
^Li Y, Bögershausen N, Alanay Y, Simsek Kiper PO, Plume N, Keupp K, et al. (Diciembre de 2011). "Una pantalla de mutación en pacientes con síndrome de Kabuki". Genética humana . 130 (6): 715–24. doi : 10.1007 / s00439-011-1004-y . PMID 21607748 . S2CID 12327505 .
^Paulussen AD, Stegmann AP, Blok MJ, Tserpelis D, Posma-Velter C, Detisch Y, et al. (Febrero de 2011). "Espectro de mutación MLL2 en 45 pacientes con síndrome de Kabuki" (PDF) . Mutación humana . 32 (2): E2018-25. doi : 10.1002 / humu.21416 . PMID 21280141 . S2CID 7380692 .
^Pugh TJ, Weeraratne SD, Archer TC, Pomeranz Krummel DA, Auclair D, Bochicchio J, et al. (Agosto 2012). "La secuenciación del exoma de meduloblastoma descubre mutaciones somáticas específicas de subtipo" . Naturaleza . 488 (7409): 106–10. Código bibliográfico : 2012Natur.488..106P . doi : 10.1038 / nature11329 . PMC 3413789 . PMID 22820256 .
^Parsons DW, Li M, Zhang X, Jones S, Leary RJ, Lin JC, et al. (Enero de 2011). "El paisaje genético del meduloblastoma de cáncer infantil" . Ciencia . 331 (6016): 435–9. Código Bibliográfico : 2011Sci ... 331..435P . doi : 10.1126 / science.1198056 . PMC 3110744 . PMID 21163964 .
^Jones DT, Jäger N, Kool M, Zichner T, Hutter B, Sultan M, et al. (Agosto 2012). "Disección de la complejidad genómica subyacente al meduloblastoma" . Naturaleza . 488 (7409): 100–5. Código Bib : 2012Natur.488..100J . doi : 10.1038 / nature11284 . PMC 3662966 . PMID 22832583 .
^Juhlin CC, Stenman A, Haglund F, Clark VE, Brown TC, Baranoski J, et al. (Septiembre de 2015). "La secuenciación del exoma completo define el paisaje mutacional del feocromocitoma e identifica a KMT2D como un gen mutado de forma recurrente" . Genes, cromosomas y cáncer . 54 (9): 542–54. doi : 10.1002 / gcc.22267 . PMC 4755142 . PMID 26032282 .
^Morin RD, Mendez-Lago M, Mungall AJ, Goya R, Mungall KL, Corbett RD, et al. (Julio de 2011). "Mutación frecuente de genes modificadores de histonas en linfoma no Hodgkin" . Naturaleza . 476 (7360): 298-303. Bibcode : 2011Natur.476..298M . doi : 10.1038 / nature10351 . PMC 3210554 . PMID 21796119 .
^da Silva Almeida AC, Abate F, Khiabanian H, Martinez-Escala E, Guitart J, Tensen CP, Vermeer MH, Rabadan R, Ferrando A, Palomero T (diciembre de 2015). "El paisaje mutacional del linfoma cutáneo de células T y el síndrome de Sézary" . Genética de la naturaleza . 47 (12): 1465–70. doi : 10.1038 / ng.3442 . PMC 4878831 . PMID 26551667 .
^Kandoth C, McLellan MD, Vandin F, Ye K, Niu B, Lu C y col. (Octubre 2013). "Paisaje mutacional e importancia en los 12 principales tipos de cáncer" . Naturaleza . 502 (7471): 333–9. Código Bibliográfico : 2013Natur.502..333K . doi : 10.1038 / nature12634 . PMC 3927368 . PMID 24132290 .
^Gao YB, Chen ZL, Li JG, Hu XD, Shi XJ, Sun ZM, et al. (Octubre de 2014). "Paisaje genético del carcinoma de células escamosas de esófago". Genética de la naturaleza . 46 (10): 1097-102. doi : 10.1038 / ng.3076 . PMID 25151357 . S2CID 32172173 .
^Lin DC, Hao JJ, Nagata Y, Xu L, Shang L, Meng X, Sato Y, Okuno Y, Varela AM, Ding LW, Garg M, Liu LZ, Yang H, Yin D, Shi ZZ, Jiang YY, Gu WY , Gong T, Zhang Y, Xu X, Kalid O, Shacham S, Ogawa S, Wang MR, Koeffler HP (mayo de 2014). "Caracterización genómica y molecular del carcinoma de células escamosas de esófago" . Genética de la naturaleza . 46 (5): 467–73. doi : 10.1038 / ng.2935 . PMC 4070589 . PMID 24686850 .
^Song Y, Li L, Ou Y, Gao Z, Li E, Li X, et al. (Mayo de 2014). "Identificación de alteraciones genómicas en cáncer de células escamosas de esófago". Naturaleza . 509 (7498): 91–5. Código Bibliográfico : 2014Natur.509 ... 91S . doi : 10.1038 / nature13176 . PMID 24670651 . S2CID 4467061 .
^Sausen M, Phallen J, Adleff V, Jones S, Leary RJ, Barrett MT, et al. (Julio de 2015). "Implicaciones clínicas de las alteraciones genómicas en el tumor y la circulación de pacientes con cáncer de páncreas" . Comunicaciones de la naturaleza . 6 : 7686. Bibcode : 2015NatCo ... 6.7686S . doi : 10.1038 / ncomms8686 . PMC 4634573 . PMID 26154128 .
^Grasso CS, Wu YM, Robinson DR, Cao X, Dhanasekaran SM, Khan AP, et al. (Julio de 2012). "El paisaje mutacional del cáncer de próstata resistente a la castración letal" . Naturaleza . 487 (7406): 239–43. Código Bibliográfico : 2012Natur.487..239G . doi : 10.1038 / nature11125 . PMC 3396711 . PMID 22722839 .
enlaces externos
Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre el síndrome de Kabuki, el síndrome de maquillaje de Kabuki, el síndrome de Niikawa-Kuroki
MLL2 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .