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Para la clasificación ecológica, consulte Macrófagos (ecología) .

Macrófagos
Macrophage.jpg
Un macrófago estira sus "brazos" ( filopodia ) [1] para engullir dos partículas, posiblemente patógenos, en un ratón. Tinción de exclusión con azul tripán.
Detalles
Pronunciación/ ˈMakrə (ʊ) feɪdʒ /
SistemaSistema inmune
FunciónFagocitosis
Identificadores
latínMacrophagocytus
Acrónimo (s)M φ , MΦ
MallaD008264
THH2.00.03.0.01007
FMA63261
Términos anatómicos de microanatomía

Los macrófagos (abreviado como M φ , MΦ o MP ) ( griego : grandes comedores , del griego μακρός ( makrós ) = grande, φαγεῖν ( fageína ) = comer) son un tipo de glóbulo blanco del sistema inmunológico que engulle y digiere cualquier cosa que no tiene en su superficie proteínas específicas de las células sanas del cuerpo, incluidas células cancerosas, microbios , restos celulares, sustancias extrañas, etc. [2] [3] El proceso se denomina fagocitosis, que actúa para defender al huésped contra infecciones y lesiones. [4]

Estos grandes fagocitos se encuentran esencialmente en todos los tejidos, [5] donde patrullan en busca de patógenos potenciales mediante el movimiento ameboide . Adoptan diversas formas (con varios nombres) en todo el organismo (p. Ej., Histiocitos , células de Kupffer , macrófagos alveolares , microglía y otros), pero todos forman parte del sistema de fagocitos mononucleares . Además de la fagocitosis, juegan un papel crítico en la defensa inespecífica ( inmunidad innata ) y también ayudan a iniciar mecanismos de defensa específicos ( inmunidad adaptativa ) al reclutar otras células inmunes como los linfocitos.. Por ejemplo, son importantes como presentadores de antígeno a las células T . En los seres humanos, los macrófagos disfuncionales causan enfermedades graves, como la enfermedad granulomatosa crónica, que provocan infecciones frecuentes.

Más allá de aumentar la inflamación y estimular el sistema inmunológico, los macrófagos también juegan un papel antiinflamatorio importante y pueden disminuir las reacciones inmunes mediante la liberación de citocinas . Los macrófagos que fomentan la inflamación se denominan macrófagos M1, mientras que los que reducen la inflamación y fomentan la reparación de tejidos se denominan macrófagos M2. [6] Esta diferencia se refleja en su metabolismo; Los macrófagos M1 tienen la capacidad única de metabolizar la arginina a la molécula "asesina" de óxido nítrico , mientras que los macrófagos M2 tienen la capacidad única de metabolizar la arginina a la molécula "reparadora" de la ornitina . [7]Sin embargo, esta dicotomía se ha cuestionado recientemente a medida que se ha descubierto una mayor complejidad. [8]

Los macrófagos humanos tienen aproximadamente 21 micrómetros (0,00083 pulgadas) de diámetro [9] y se producen por diferenciación de monocitos en los tejidos. Pueden identificarse mediante citometría de flujo o tinción inmunohistoquímica por su expresión específica de proteínas como CD14 , CD40 , CD11b , CD64 , F4 / 80 (ratones) / EMR1 (humano), lisozima M, MAC-1 / MAC-3 y CD68. . [10]

Los macrófagos fueron descubiertos por primera vez por Élie Metchnikoff , un zoólogo ruso, en 1884. [11]

Estructura [ editar ]

Tipos [ editar ]

Artículo principal: sistema de fagocitos mononucleares
La "activación de macrófagos" vuelve a dirigir aquí. Para la señal, consulte Factor de activación de macrófagos . Para el síndrome de la enfermedad, consulte el síndrome de activación de macrófagos .
Dibujo de un macrófago cuando se fija y se tiñe con tinte giemsa

La mayoría de los macrófagos están ubicados en puntos estratégicos donde es probable que ocurra la invasión microbiana o la acumulación de partículas extrañas. Estas células juntas como grupo se conocen como sistema de fagocitos mononucleares y anteriormente se conocían como sistema reticuloendotelial. Cada tipo de macrófago, determinado por su ubicación, tiene un nombre específico:

Nombre de celdaUbicación anatómica
Macrófagos del tejido adiposoTejido adiposo (grasa)
MonocitosMédula ósea / sangre
Células KupfferHígado
Histiocitos sinusalesGanglios linfáticos
Macrófagos alveolares (células de polvo)Alvéolos pulmonares
Macrófagos tisulares (histiocitos) que conducen a células gigantesTejido conectivo
MicrogliaSistema nervioso central
Células de HofbauerPlacenta
Células mesangiales intraglomerulares [12]Riñón
OsteoclastosHueso
Células epitelioidesGranulomas
Macrófagos de pulpa roja ( células de revestimiento sinusoidal )Pulpa roja del bazo
Macrófagos peritonealesCavidad peritoneal
LysoMac [13]Parche de Peyer

Las investigaciones sobre las células de Kupffer se ven obstaculizadas porque en los seres humanos, las células de Kupffer solo son accesibles para análisis inmunohistoquímicos de biopsias o autopsias. De ratas y ratones, son difíciles de aislar y, después de la purificación, solo se pueden obtener aproximadamente 5 millones de células de un ratón.

Los macrófagos pueden expresar funciones paracrinas dentro de órganos que son específicos de la función de ese órgano. En los testículos , por ejemplo, se ha demostrado que los macrófagos pueden interactuar con las células de Leydig secretando 25-hidroxicolesterol , un oxiesterol que las células vecinas de Leydig pueden convertir en testosterona . [14] Además, los macrófagos testiculares pueden participar en la creación de un entorno inmunológico privilegiado en el testículo y en la mediación de la infertilidad durante la inflamación del testículo.

Los macrófagos residentes cardíacos participan en la conducción eléctrica a través de la comunicación de unión gap con los miocitos cardíacos . [15]

Los macrófagos se pueden clasificar sobre la base de la función fundamental y la activación. Según esta agrupación, hay macrófagos activados clásicamente (M1) , macrófagos que curan heridas (también conocidos como macrófagos activados alternativamente (M2) ) y macrófagos reguladores (Mregs). [dieciséis]

Desarrollo [ editar ]

Los macrófagos que residen en tejidos adultos sanos se derivan de los monocitos circulantes o se establecen antes del nacimiento y luego se mantienen durante la vida adulta independientemente de los monocitos. [17] [18] Por el contrario, la mayoría de los macrófagos que se acumulan en los sitios enfermos se derivan típicamente de los monocitos circulantes. [19] Cuando un monocito ingresa al tejido dañado a través del endotelio de un vaso sanguíneo , un proceso conocido como extravasación de leucocitos , sufre una serie de cambios para convertirse en macrófago. Los monocitos son atraídos a un sitio dañado por sustancias químicas a través de la quimiotaxis., desencadenada por una variedad de estímulos que incluyen células dañadas, patógenos y citocinas liberadas por macrófagos que ya se encuentran en el sitio. En algunos sitios, como los testículos, se ha demostrado que los macrófagos pueblan el órgano a través de la proliferación. [ cita requerida ] A diferencia de los neutrófilos de vida corta , los macrófagos sobreviven más tiempo en el cuerpo, hasta varios meses.

Función [ editar ]

Pasos de un macrófago que ingiere un patógeno:
a. Ingestión por fagocitosis, se forma un fagosoma
b. La fusión de lisosomas con el fagosoma crea un fagolisosoma ; el patógeno es degradado por enzimas
c. El material de desecho es expulsado o asimilado (este último no se muestra en la imagen)
Partes:
1. Patógenos
2. Fagosoma
3. Lisosomas
4. Material de desecho
5. Citoplasma
6. Membrana celular

Fagocitosis [ editar ]

Artículo principal: fagocitosis

Los macrófagos son fagocitos profesionales y están altamente especializados en la eliminación de células muertas o moribundas y restos celulares. Este papel es importante en la inflamación crónica, ya que las primeras etapas de la inflamación están dominadas por los neutrófilos, que son ingeridos por los macrófagos si alcanzan la mayoría de edad (ver CD31 para una descripción de este proceso). [20]

Al principio, los neutrófilos son atraídos a un sitio, donde realizan su función y mueren, antes de ser fagocitados por los macrófagos. [20] Cuando está en el sitio, la primera ola de neutrófilos, después del proceso de envejecimiento y después de las primeras 48 horas, estimula la aparición de los macrófagos, por lo que estos macrófagos ingieren los neutrófilos envejecidos. [20]

La eliminación de células moribundas es, en mayor medida, manejada por macrófagos fijos , que permanecerán en lugares estratégicos como pulmones, hígado, tejido neural, hueso, bazo y tejido conectivo, ingiriendo materiales extraños como patógenos y reclutando macrófagos adicionales. si es necesario.

Cuando un macrófago ingiere un patógeno, el patógeno queda atrapado en un fagosoma , que luego se fusiona con un lisosoma . Dentro del fagolisosoma, las enzimas y los peróxidos tóxicos digieren el patógeno. Sin embargo, algunas bacterias, como Mycobacterium tuberculosis , se han vuelto resistentes a estos métodos de digestión. Las salmonelas tifoideas inducen su propia fagocitosis por los macrófagos del huésped in vivo e inhiben la digestión por acción lisosomal, por lo que utilizan macrófagos para su propia replicación y provocan la apoptosis de los macrófagos. [21] Los macrófagos pueden digerir más de 100 bacterias antes de que finalmente mueran debido a sus propios compuestos digestivos.

Papel en la inmunidad adaptativa [ editar ]

Los macrófagos son células versátiles que desempeñan muchas funciones. [22] [23] [24] [25] [26] Como carroñeros, eliminan al cuerpo de células desgastadas y otros desechos. Junto con las células dendríticas , son las más importantes entre las células que presentan antígenos , un papel crucial en el inicio de una respuesta inmune. Como células secretoras, los monocitos y macrófagos son vitales para la regulación de las respuestas inmunes y el desarrollo de la inflamación; producen una amplia gama de potentes sustancias químicas ( monoquinas ) que incluyen enzimas, proteínas del complemento y factores reguladores como la interleucina-1 . Al mismo tiempo, portan receptores de linfocinas. que les permiten ser "activados" en la búsqueda resuelta de microbios y células tumorales.

Después de digerir un patógeno, un macrófago presentará el antígeno (una molécula, la mayoría de las veces una proteína que se encuentra en la superficie del patógeno y utilizada por el sistema inmunológico para la identificación) del patógeno a la célula T colaboradora correspondiente . La presentación se realiza integrándolo en la membrana celular y mostrándolo adherido a una molécula MHC clase II (MHCII), indicando a otros glóbulos blancos que el macrófago no es un patógeno, a pesar de tener antígenos en su superficie.

Finalmente, la presentación del antígeno da como resultado la producción de anticuerpos que se unen a los antígenos de los patógenos, lo que facilita que los macrófagos se adhieran a su membrana celular y fagocitos. En algunos casos, los patógenos son muy resistentes a la adhesión de los macrófagos.

La presentación del antígeno en la superficie de los macrófagos infectados (en el contexto del MHC de clase II) en un ganglio linfático estimula la proliferación de TH1 (células T auxiliares tipo 1) (principalmente debido a la secreción de IL-12 del macrófago). Cuando una célula B en el ganglio linfático reconoce el mismo antígeno de superficie no procesado en la bacteria con su anticuerpo unido a la superficie, el antígeno se endocitosa y procesa. A continuación, el antígeno procesado se presenta en MHCII en la superficie de la célula B. Las células T que expresan el receptor de células T que reconoce el complejo antígeno-MHCII (con factores coestimuladores, CD40 y CD40L ) hacen que la célula B produzca anticuerpos que ayudan a la opsonización.del antígeno para que los fagocitos puedan eliminar mejor las bacterias .

Los macrófagos proporcionan otra línea de defensa contra las células tumorales y las células somáticas infectadas con hongos o parásitos . Una vez que una célula T ha reconocido su antígeno particular en la superficie de una célula aberrante, la célula T se convierte en una célula efectora activada, produciendo mediadores químicos conocidos como linfocinas que estimulan a los macrófagos en una forma más agresiva.

Subtipos de macrófagos [ editar ]

Macrófago antracótico
Los macrófagos pigmentados se pueden clasificar por tipo de pigmento, como los macrófagos alveolares que se muestran arriba (flechas blancas). Un "siderófago" contiene hemosiderina (también se muestra con una flecha negra en la imagen de la izquierda), mientras que los macrófagos antracóticos son el resultado de la inhalación de polvo de carbón (y también la contaminación del aire a largo plazo). [27] Tinción H&E .

Hay varias formas activadas de macrófagos. [16] A pesar de un espectro de formas de activar los macrófagos, hay dos grupos principales designados M1 y M2. Macrófagos M1: como se mencionó anteriormente (anteriormente denominados macrófagos activados clásicamente), [28] los macrófagos "asesinos" M1 son activados por LPS e IFN-gamma , y secretan niveles altos de IL-12 y niveles bajos de IL-10 . Los macrófagos M1 tienen funciones proinflamatorias, bactericidas y fagocíticas. [29]Por el contrario, la designación M2 de "reparación" (también denominada macrófagos activados alternativamente) se refiere ampliamente a los macrófagos que funcionan en procesos constructivos como la cicatrización de heridas y la reparación de tejidos, y aquellos que desactivan la activación dañina del sistema inmunológico al producir citocinas antiinflamatorias como IL-10 . M2 es el fenotipo de los macrófagos tisulares residentes y puede ser elevado aún más por IL-4 . Los macrófagos M2 producen niveles altos de IL-10, TGF-beta y niveles bajos de IL-12. Los macrófagos asociados a tumores son principalmente del fenotipo M2 y parecen promover activamente el crecimiento tumoral. [30]

Los macrófagos existen en una variedad de fenotipos que están determinados por el papel que desempeñan en la maduración de la herida. Los fenotipos se pueden separar predominantemente en dos categorías principales; M1 y M2. Los macrófagos M1 son el fenotipo dominante observado en las primeras etapas de la inflamación y son activados por cuatro mediadores clave: interferón-γ (IFN-γ), factor de necrosis tumoral (TNF) y patrones moleculares asociados al daño (DAMP). Estas moléculas mediadoras crean una respuesta proinflamatoria que, a cambio, produce citocinas proinflamatorias como la interleucina-6 y el TNF. A diferencia de los macrófagos M1, los macrófagos M2 secretan una respuesta antiinflamatoria mediante la adición de interleucina-4 o interleucina-13. También juegan un papel en la cicatrización de heridas y son necesarios para la revascularización y reepitelización. Los macrófagos M2 se dividen en cuatro tipos principales según sus funciones:M2a, M2b, M2c y M2d. La forma en que se determinan los fenotipos M2 aún está en discusión, pero los estudios han demostrado que su entorno les permite adaptarse al fenotipo que sea más apropiado para curar la herida de manera eficiente.[29]

Los macrófagos M2 son necesarios para la estabilidad vascular. Producen factor de crecimiento epitelial vascular A y TGF-β1. [29]Hay un cambio de fenotipo de los macrófagos M1 a M2 en las heridas agudas, sin embargo, este cambio se ve afectado en las heridas crónicas. Esta desregulación da como resultado macrófagos M2 insuficientes y sus correspondientes factores de crecimiento que ayudan en la reparación de heridas. Con la falta de estos factores de crecimiento / citocinas antiinflamatorias y una sobreabundancia de citocinas proinflamatorias de los macrófagos M1, las heridas crónicas no pueden curar de manera oportuna. Normalmente, después de que los neutrófilos comen desechos / patógenos, realizan la apoptosis y se eliminan. En este punto, la inflamación no es necesaria y M1 se somete a un cambio a M2 (antiinflamatorio). Sin embargo, la desregulación se produce cuando los macrófagos M1 no pueden / no fagocitan los neutrófilos que han sufrido apoptosis, lo que conduce a una mayor migración e inflamación de los macrófagos. [29]

Tanto los macrófagos M1 como M2 juegan un papel en la promoción de la aterosclerosis . Los macrófagos M1 promueven la aterosclerosis por inflamación. Los macrófagos M2 pueden eliminar el colesterol de los vasos sanguíneos, pero cuando el colesterol se oxida, los macrófagos M2 se convierten en células espumosas apoptóticas que contribuyen a la placa ateromatosa de la aterosclerosis. [31] [32]

Papel en la regeneración muscular [ editar ]

El primer paso para comprender la importancia de los macrófagos en la reparación, el crecimiento y la regeneración de los músculos es que hay dos "oleadas" de macrófagos con el inicio del uso de músculos dañinos: subpoblaciones que tienen y no influyen directamente en la reparación del músculo. La onda inicial es una población fagocítica que aparece durante los períodos de mayor uso de los músculos que son suficientes para causar la lisis de la membrana muscular y la inflamación de la membrana, que pueden ingresar y degradar el contenido de las fibras musculares lesionadas. [33] [34] [35] Estos macrófagos fagocíticos invasores tempranos alcanzan su concentración más alta aproximadamente 24 horas después del inicio de alguna forma de lesión o recarga de las células musculares. [36] Su concentración disminuye rápidamente después de 48 horas. [34]El segundo grupo son los tipos no fagocíticos que se distribuyen cerca de las fibras regenerativas. Estos alcanzan su punto máximo entre dos y cuatro días y permanecen elevados durante varios días durante la esperanzadora reconstrucción muscular. [34] La primera subpoblación no tiene un beneficio directo para la reparación del músculo, mientras que el segundo grupo no fagocítico sí.

Se cree que los macrófagos liberan sustancias solubles que influyen en la proliferación, diferenciación, crecimiento, reparación y regeneración del músculo, pero en este momento se desconoce el factor que se produce para mediar estos efectos. [36] Se sabe que la participación de los macrófagos en la promoción de la reparación de tejidos no es específica del músculo; se acumulan en numerosos tejidos durante la fase del proceso de curación posterior a la lesión. [37]

Papel en la cicatrización de heridas [ editar ]

Los macrófagos son esenciales para la cicatrización de heridas . [38] Reemplazan a los neutrófilos polimorfonucleares como las células predominantes en la herida al segundo día después de la lesión. [39] Atraídos al sitio de la herida por factores de crecimiento liberados por las plaquetas y otras células, los monocitos del torrente sanguíneo ingresan al área a través de las paredes de los vasos sanguíneos. [40] La cantidad de monocitos en la herida alcanza su punto máximo entre un día y un día y medio después de que ocurre la lesión. Una vez que están en el sitio de la herida, los monocitos maduran y se convierten en macrófagos. El bazo contiene la mitad de los monocitos del cuerpo en reserva, listos para ser desplegados en el tejido lesionado. [41] [42]

La función principal del macrófago es fagocitar bacterias y tejido dañado, [38] y también desbrida el tejido dañado liberando proteasas. [43] Los macrófagos también secretan varios factores, como factores de crecimiento y otras citocinas, especialmente durante el tercer y cuarto días posteriores a la herida. Estos factores atraen a la zona a las células implicadas en la etapa de proliferación de la cicatrización. [44] Los macrófagos también pueden restringir la fase de contracción. [45] Los macrófagos son estimulados por el bajo contenido de oxígeno de su entorno para producir factores que inducen y aceleran la angiogénesis [46]y también estimulan las células que reepitelizan la herida, crean tejido de granulación y depositan una nueva matriz extracelular . [47] [se necesita una mejor fuente ] Al secretar estos factores, los macrófagos contribuyen a impulsar el proceso de cicatrización de heridas a la siguiente fase.

Papel en la regeneración de extremidades [ editar ]

Los científicos han dilucidado que, además de consumir desechos de material, los macrófagos están involucrados en la regeneración típica de las extremidades de la salamandra. [48] [49] Descubrieron que eliminar los macrófagos de una salamandra resultaba en una falla en la regeneración de las extremidades y en una respuesta de cicatrización. [48] [49]

Papel en la homeostasis del hierro [ editar ]

Artículo principal: metabolismo del hierro humano

Como se describió anteriormente, los macrófagos juegan un papel clave en la eliminación de células muertas o moribundas y restos celulares. Los eritrocitos tienen una vida útil en promedio de 120 días y, por lo tanto, los macrófagos del bazo y el hígado los destruyen constantemente. Los macrófagos también engullirán macromoléculas , por lo que desempeñan un papel clave en la farmacocinética de los hierros parenterales .

El hierro que se libera de la hemoglobina se almacena internamente en ferritina o se libera a la circulación a través de la ferroportina . En los casos en que se elevan los niveles de hierro sistémico, o cuando hay inflamación, los niveles elevados de hepcidina actúan sobre los canales de ferroportina de los macrófagos, lo que hace que el hierro permanezca dentro de los macrófagos.

Papel en la retención de pigmentos [ editar ]

Melanófago. Mancha H&E.

Los melanófagos son un subconjunto de macrófagos residentes en tejidos capaces de absorber pigmentos, ya sean nativos del organismo o exógenos (como los tatuajes ), del espacio extracelular. A diferencia de los melanocitos dendríticos juncionales , que sintetizan melanosomas y contienen varias etapas de su desarrollo, los melanófagos solo acumulan melanina fagocitada en fagosomas similares a lisosomas. [50] [51] Esto ocurre repetidamente cuando el pigmento de los macrófagos dérmicos muertos es fagocitado por sus sucesores, conservando el tatuaje en el mismo lugar. [52]

Papel en la homeostasis tisular [ editar ]

Cada tejido alberga su propia población especializada de macrófagos residentes, que mantienen interconexiones recíprocas con el estroma y el tejido funcional. [53] [54] Estos macrófagos residentes son sésiles (no migratorios), proporcionan factores de crecimiento esenciales para apoyar la función fisiológica del tejido (por ejemplo, diafonía macrófago-neuronal en los intestinos), [55] y pueden proteger activamente el tejido de daño inflamatorio. [56]

Importancia clínica [ editar ]

Debido a su papel en la fagocitosis, los macrófagos están involucrados en muchas enfermedades del sistema inmunológico. Por ejemplo, participan en la formación de granulomas , lesiones inflamatorias que pueden ser provocadas por una gran cantidad de enfermedades. Se han descrito, por ejemplo, algunos trastornos, en su mayoría raros, de fagocitosis y función de macrófagos ineficaces. [57]

Como anfitrión de patógenos intracelulares [ editar ]

En su papel como células inmunes fagocíticas, los macrófagos son responsables de engullir a los patógenos para destruirlos. Algunos patógenos subvierten este proceso y, en cambio, viven dentro del macrófago. Esto proporciona un entorno en el que el patógeno se oculta al sistema inmunológico y le permite replicarse.

Las enfermedades con este tipo de comportamiento incluyen tuberculosis (causada por Mycobacterium tuberculosis ) y leishmaniasis (causada por especies de Leishmania ).

Con el fin de minimizar la posibilidad de convertirse en el anfitrión de una bacteria intracelular, los macrófagos han desarrollado mecanismos de defensa como la inducción de óxido nítrico y de intermediarios reactivos de oxígeno, [58] que son tóxicos para los microbios. Los macrófagos también han desarrollado la capacidad de restringir el suministro de nutrientes del microbio e inducir la autofagia . [59]

Tuberculosis [ editar ]

Una vez engullido por un macrófago, el agente causante de la tuberculosis, Mycobacterium tuberculosis , [60] evita las defensas celulares y utiliza la célula para replicarse. La evidencia reciente sugiere que en respuesta a la infección pulmonar por Mycobacterium tuberculosis , los macrófagos periféricos maduran en el fenotipo M1. El fenotipo del macrófago M1 se caracteriza por una mayor secreción de citocinas proinflamatorias (IL-1β, TNF-α e IL-6) y un aumento de las actividades glucolíticas esenciales para la eliminación de la infección. [61]

Leishmaniasis [ editar ]

Tras la fagocitosis por un macrófago, el parásito Leishmania se encuentra en una vacuola fagocítica. En circunstancias normales, esta vacuola fagocítica se convertiría en un lisosoma y su contenido sería digerido. Leishmania altera este proceso y evita ser destruida; en cambio, hacen un hogar dentro de la vacuola.

Chikungunya [ editar ]

La infección de macrófagos en las articulaciones se asocia con inflamación local durante y después de la fase aguda de Chikungunya (causada por CHIKV o virus Chikungunya). [62]

Otros [ editar ]

El adenovirus (la causa más común de conjuntivitis) puede permanecer latente en el macrófago del hospedador, con una continua diseminación viral de 6 a 18 meses después de la infección inicial.

Brucella spp. puede permanecer latente en un macrófago mediante la inhibición de la fusión fagosoma - lisosoma ; causa brucelosis (fiebre ondulante).

Legionella pneumophila , el agente causante de la enfermedad del legionario , también establece su residencia dentro de los macrófagos.

Enfermedad cardíaca [ editar ]

Los macrófagos son las células predominantes involucradas en la creación de las lesiones progresivas en placa de la aterosclerosis . [63]

El reclutamiento focal de macrófagos ocurre después del inicio del infarto agudo de miocardio . Estos macrófagos funcionan para eliminar desechos, células apoptóticas y prepararse para la regeneración de tejidos . [64]

Infección por VIH [ editar ]

Los macrófagos también desempeñan un papel en la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Al igual que las células T , los macrófagos pueden infectarse con el VIH e incluso convertirse en un reservorio de la replicación continua del virus en todo el cuerpo. El VIH puede ingresar al macrófago mediante la unión de gp120 a CD4 y al segundo receptor de membrana, CCR5 (un receptor de quimiocinas). Tanto los monocitos como los macrófagos circulantes sirven como reservorios del virus. [65] Los macrófagos son más capaces de resistir la infección por VIH-1 que las células T CD4 +, aunque la susceptibilidad a la infección por VIH difiere entre los subtipos de macrófagos. [66]

Cáncer [ editar ]

Los macrófagos pueden contribuir al crecimiento y progresión tumoral al promover la proliferación e invasión de células tumorales, fomentar la angiogénesis tumoral y suprimir las células inmunes antitumorales. [67] [68] Atraídos por las células tumorales necróticas y carentes de oxígeno ( hipóxicas ), promueven la inflamación crónica . Compuestos inflamatorios tales como factor de necrosis tumoral (TNF) -alfa liberado por los macrófagos activan el interruptor de gen del factor nuclear kappa B . Luego, NF-κB ingresa al núcleo de una célula tumoral y activa la producción de proteínas que detienen la apoptosis y promueven la proliferación e inflamación celular. [69]Además, los macrófagos sirven como fuente de muchos factores proangiogénicos, incluido el factor endotelial vascular (VEGF), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), el factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF / CSF1) e IL-1 e IL. -6 [70] contribuyendo aún más al crecimiento del tumor. Se ha demostrado que los macrófagos infiltran varios tumores. Su número se correlaciona con un mal pronóstico en ciertos cánceres, incluidos los cánceres de mama, cuello uterino, vejiga, cerebro y próstata. [71] [72] Se cree que los macrófagos asociados a tumores (TAM) adquieren un fenotipo M2, lo que contribuye al crecimiento y la progresión del tumor. Algunos tumores también pueden producir factores, incluidos M-CSF / CSF1,MCP-1 / CCL2 y angiotensina II , que desencadenan la amplificación y movilización de macrófagos en tumores. [73] [74] [75] La investigación en varios modelos de estudio sugiere que los macrófagos a veces pueden adquirir funciones antitumorales. [68] Por ejemplo, los macrófagos pueden tener actividad citotóxica [76] para matar células tumorales directamente; también es importante la cooperación de las células T y los macrófagos para suprimir los tumores. Esta cooperación implica no solo el contacto directo de las células T y los macrófagos, con la presentación del antígeno, sino que también incluye la secreción de combinaciones adecuadas de citocinas, que mejoran la actividad antitumoral de las células T. [26]Hallazgos de estudios recientes sugieren que al forzar la expresión de IFN-α en macrófagos infiltrantes de tumores, es posible mitigar su actividad protumoral innata y reprogramar el microambiente tumoral hacia una activación de células dendríticas y una citotoxicidad de células efectoras inmunes más efectivas. [77] Además, los macrófagos del seno subcapsular en los ganglios linfáticos que drenan el tumor pueden suprimir la progresión del cáncer al contener la diseminación de materiales derivados del tumor. [78]

Terapia del cáncer [ editar ]

Los estudios experimentales indican que los macrófagos pueden afectar todas las modalidades terapéuticas, incluida la cirugía , la quimioterapia , la radioterapia , la inmunoterapia y la terapia dirigida . [68] [79] [80] Los macrófagos pueden influir en los resultados del tratamiento tanto positiva como negativamente. Los macrófagos pueden ser protectores de diferentes formas: pueden eliminar las células tumorales muertas (en un proceso llamado fagocitosis ) después de tratamientos que matan estas células; pueden servir como depósitos de medicamentos para algunos medicamentos contra el cáncer; [81] también pueden activarse mediante algunas terapias para promover la inmunidad antitumoral. [82]Los macrófagos también pueden ser perjudiciales de varias formas: por ejemplo, pueden suprimir varias quimioterapias, [83] [84] radioterapias [85] [86] e inmunoterapias. [87] [88] Debido a que los macrófagos pueden regular la progresión tumoral, actualmente se están probando en pacientes con cáncer estrategias terapéuticas para reducir la cantidad de estas células o para manipular sus fenotipos. [89] [90] Sin embargo, los macrófagos también participan en la citotoxicidad mediada por anticuerpos (ADCC) y se ha propuesto que este mecanismo es importante para ciertos anticuerpos de inmunoterapia contra el cáncer. [91]

Obesidad [ editar ]

Se ha observado que un mayor número de macrófagos proinflamatorios en el tejido adiposo obeso contribuye a las complicaciones de la obesidad, incluida la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2. [92]

Por tanto, la modulación del estado inflamatorio de los macrófagos del tejido adiposo se ha considerado una posible diana terapéutica para tratar enfermedades relacionadas con la obesidad. [93] Aunque los macrófagos del tejido adiposo están sujetos a un control homeostático antiinflamatorio mediante inervación simpática, los experimentos con ratones knockout del gen ADRB2 indican que este efecto se ejerce indirectamente mediante la modulación de la función de los adipocitos y no mediante la activación directa del receptor adrenérgico Beta-2 . lo que sugiere que la estimulación adrenérgica de los macrófagos puede ser insuficiente para afectar la inflamación del tejido adiposo o su función en la obesidad. [94]

Dentro del tejido graso ( adiposo ) de los ratones deficientes en CCR2 , hay un mayor número de eosinófilos , una mayor activación de macrófagos alternativos y una propensión a la expresión de citocinas de tipo 2 . Además, este efecto se exageró cuando los ratones se volvieron obesos debido a una dieta alta en grasas. [95] Esto se debe en parte a un cambio de fenotipo de los macrófagos inducido por la necrosis de las células grasas ( adipocitos). En un individuo obeso, algunos adipocitos estallan y sufren la muerte necrótica, lo que hace que los macrófagos M2 residenciales cambien al fenotipo M1. Ésta es una de las causas de un estado inflamatorio crónico sistémico de bajo grado asociado con la obesidad. [96] [97]

Macrófagos intestinales [ editar ]

Aunque son muy similares en estructura a los macrófagos tisulares, los macrófagos intestinales han desarrollado características y funciones específicas dado su entorno natural, que se encuentra en el tracto digestivo. Los macrófagos y los macrófagos intestinales tienen alta plasticidad provocando que su fenotipo sea alterado por su entorno. [98] Al igual que los macrófagos, los macrófagos intestinales son monocitos diferenciados, aunque los macrófagos intestinales tienen que coexistir con el microbioma en los intestinos. Este es un desafío considerando que las bacterias que se encuentran en el intestino no se reconocen como "propias" y podrían ser objetivos potenciales para la fagocitosis por parte de los macrófagos. [99]

Para prevenir la destrucción de las bacterias intestinales, los macrófagos intestinales han desarrollado diferencias clave en comparación con otros macrófagos. Principalmente, los macrófagos intestinales no inducen respuestas inflamatorias. Mientras que los macrófagos tisulares liberan diversas citocinas inflamatorias, como IL-1, IL-6 y TNF-α, los macrófagos intestinales no producen ni secretan citocinas inflamatorias. Este cambio es causado directamente por el entorno de los macrófagos intestinales. Las células epiteliales intestinales circundantes liberan TGF-β , que induce el cambio de macrófago proinflamatorio a macrófago no inflamatorio. [99]

Aunque la respuesta inflamatoria está regulada a la baja en los macrófagos intestinales, la fagocitosis todavía se lleva a cabo. No hay disminución en la eficacia de la fagocitosis ya que los macrófagos intestinales pueden fagocitar eficazmente las bacterias, S. typhimurium y E. coli , pero los macrófagos intestinales todavía no liberan citocinas, incluso después de la fagocitosis. Además, los macrófagos intestinales no expresan receptores de lipopolisacáridos (LPS), IgA o IgG. [100] La falta de receptores de LPS es importante para el intestino, ya que los macrófagos intestinales no detectan los patrones moleculares asociados a microbios (MAMPS / PAMPS) del microbioma intestinal. Tampoco expresan receptores del factor de crecimiento IL-2 e IL-3. [99]

Papel en la enfermedad [ editar ]

Se ha demostrado que los macrófagos intestinales desempeñan un papel en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), como la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU). En un intestino sano, los macrófagos intestinales limitan la respuesta inflamatoria en el intestino, pero en un estado patológico, el número y la diversidad de macrófagos intestinales se ven alterados. Esto conduce a la inflamación del intestino y los síntomas de la enfermedad de la EII. Los macrófagos intestinales son fundamentales para mantener la homeostasis intestinal . La presencia de inflamación o patógeno altera esta homeostasis y al mismo tiempo altera los macrófagos intestinales. [101]Aún no se ha determinado un mecanismo para la alteración de los macrófagos intestinales por reclutamiento de nuevos monocitos o cambios en los macrófagos intestinales ya presentes. [100]

Medios [ editar ]

  • Reproducir medios

    Se ve un macrófago activo J774 tomando cuatro
    conidios de manera cooperativa. Las células J774 se trataron con 5 ng / ml de interferón-γ una noche antes de filmar con conidios. Las observaciones se realizaron cada 30 segundos durante un período de 2,5 horas.

  • Reproducir medios

    Se pueden ver dos macrófagos alveolares muy activos ingiriendo conidios . El lapso de tiempo es de 30 segundos por fotograma durante 2,5 horas.

Historia [ editar ]

Ver también [ editar ]

  • Célula dendrítica
  • Histiocito

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Enlaces externos [ editar ]

  • El VIH y los macrófagos Un libro sobre el papel de los macrófagos en la patogénesis del SIDA
  • El papel de los macrófagos en la patogénesis del VIH
  • Noticias de macrófagos Noticias de macrófagos proporcionadas por una organización de ciencias
  • www.macrophages.com El sitio web de la comunidad Macrophage