El melanoma , también conocido de forma redundante como melanoma maligno , [7] [8] [9] es un tipo de cáncer de piel que se desarrolla a partir de las células productoras de pigmento conocidas como melanocitos . [1] Los melanomas se presentan típicamente en la piel, pero rara vez pueden ocurrir en la boca, los intestinos o los ojos ( melanoma uveal ). [1] [2] En las mujeres, ocurren con mayor frecuencia en las piernas, mientras que en los hombres ocurren con mayor frecuencia en la espalda. [2] Aproximadamente el 25% de los melanomas se desarrollan a partir de lunares . [2]Los cambios en un lunar que pueden indicar melanoma incluyen un aumento de tamaño, bordes irregulares, cambio de color, picazón o rotura de la piel . [1]
Melanoma | |
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Otros nombres | Melanoma maligno |
Un melanoma de aproximadamente 2,5 cm (1 pulgada) por 1,5 cm (0,6 pulgadas) | |
Pronunciación |
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Especialidad | Oncología y dermatología |
Síntomas | Mole que está aumentando de tamaño, tiene bordes irregulares, cambio de color, picazón o rotura de la piel . [1] |
Causas | Luz ultravioleta (sol, dispositivos de bronceado ) [2] |
Factores de riesgo | Antecedentes familiares, muchos lunares, función inmunitaria deficiente [1] |
Método de diagnóstico | Biopsia de tejido [1] |
Diagnóstico diferencial | Queratosis seborreica , lentigo , nevo azul , dermatofibroma [3] |
Prevención | Protector solar , evitando la luz ultravioleta [2] |
Tratamiento | Cirugía [1] |
Pronóstico | Tasas de supervivencia a cinco años en EE. UU. 99% (localizada), 25% (diseminada) [4] |
Frecuencia | 3,1 millones (2015) [5] |
Fallecidos | 59 800 (2015) [6] |
La causa principal del melanoma es la exposición a la luz ultravioleta (UV) en aquellos con niveles bajos de melanina, el pigmento de la piel . [2] [10] La luz ultravioleta puede provenir del sol u otras fuentes, como dispositivos de bronceado . [2] Las personas con muchos lunares, antecedentes de familiares afectados y función inmunológica deficiente tienen un mayor riesgo. [1] Varias afecciones genéticas raras , como el xeroderma pigmentoso, también aumentan el riesgo. [11] El diagnóstico se realiza mediante biopsia y análisis de cualquier lesión cutánea que presente signos de ser potencialmente cancerosa. [1]
Usar protector solar y evitar la luz ultravioleta puede prevenir el melanoma. [2] El tratamiento suele ser la extirpación mediante cirugía. [1] En aquellos con cánceres un poco más grandes, los ganglios linfáticos cercanos pueden someterse a pruebas de diseminación ( metástasis ). [1] La mayoría de las personas se curan si no se ha propagado. [1] Para aquellos en quienes el melanoma se ha diseminado, la inmunoterapia , la terapia biológica , la radioterapia o la quimioterapia pueden mejorar la supervivencia. [1] [12] Con tratamiento, las tasas de supervivencia a cinco años en los Estados Unidos son 99% entre las personas con enfermedad localizada, 65% cuando la enfermedad se ha diseminado a los ganglios linfáticos y 25% entre las personas con diseminación distante. [4] La probabilidad de que el melanoma vuelva a aparecer o se disemine depende de su grosor , la rapidez con que se dividen las células y si la piel que lo recubre se ha roto o no. [2]
El melanoma es el tipo de cáncer de piel más peligroso. [2] A nivel mundial, en 2012, ocurrió recientemente en 232.000 personas. [2] En 2015, había 3,1 millones de personas con enfermedad activa, lo que resultó en 59.800 muertes. [5] [6] Australia y Nueva Zelanda tienen las tasas más altas de melanoma del mundo. [2] También hay tasas altas en el norte de Europa y América del Norte, mientras que es menos común en Asia, África y América Latina. [2] En los Estados Unidos, el melanoma ocurre aproximadamente 1.6 veces más a menudo en hombres que en mujeres. [13] El melanoma se ha vuelto más común desde la década de 1960 en áreas pobladas principalmente por personas de ascendencia europea . [2] [11]
Signos y síntomas
Los primeros signos de melanoma son cambios en la forma o el color de los lunares existentes o, en el caso del melanoma nodular , la aparición de un nuevo bulto en cualquier parte de la piel. En etapas posteriores, el lunar puede picar , ulcerarse o sangrar. Los primeros signos de melanoma se resumen en el mnemónico "ABCDEF": [14] [15]
- Una simetria
- Órdenes B (irregulares con bordes y esquinas)
- C olour (abigarrado)
- D iameter (mayor de 6 mm (0,24 en ), aproximadamente del tamaño de un borrador de lápiz)
- E volviéndose con el tiempo
Esta clasificación no se aplica al melanoma nodular, que tiene sus propias clasificaciones: [16]
- E levantado por encima de la superficie de la piel
- F IRM al tacto
- G remo
El melanoma metastásico puede causar síntomas paraneoplásicos inespecíficos , que incluyen pérdida de apetito, náuseas , vómitos y fatiga. La metástasis (diseminación) del melanoma temprano es posible, pero relativamente rara: menos de una quinta parte de los melanomas diagnosticados temprano se vuelven metastásicos. Las metástasis cerebrales son particularmente frecuentes en pacientes con melanoma metastásico. [17] También se puede diseminar al hígado, los huesos, el abdomen o los ganglios linfáticos distantes.
Causa
Los melanomas generalmente son causados por daños en el ADN que resultan de la exposición a la luz ultravioleta del sol. La genética también juega un papel. [18] [19] El melanoma también puede ocurrir en áreas de la piel con poca exposición al sol (es decir, boca, plantas de los pies, palmas de las manos, áreas genitales). [20] Las personas con síndrome de nevo displásico , también conocido como melanoma familiar atípico de múltiples lunar (FAMMM), tienen un mayor riesgo de desarrollar melanoma. [21]
Tener más de cincuenta lunares indica que podría surgir un mayor riesgo de melanoma. Un sistema inmunológico debilitado facilita la aparición del cáncer debido a la capacidad debilitada del cuerpo para combatir las células cancerosas. [18]
Radiación UV
La radiación ultravioleta de las camas de bronceado aumenta el riesgo de melanoma. [22] La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer encuentra que las camas de bronceado son "cancerígenas para los humanos" y que las personas que comienzan a usar dispositivos de bronceado antes de los treinta años tienen un 75% más de probabilidades de desarrollar melanoma. [23]
Quienes trabajan en aviones también parecen tener un mayor riesgo, que se cree que se debe a una mayor exposición a los rayos UV. [24]
La luz ultravioleta UVB (longitudes de onda entre 315 y 280 nm) del sol es absorbida por el ADN de las células de la piel y da como resultado un tipo de daño directo al ADN llamado dímeros de ciclobutano pirimidina (CPD) . Timina timina, citosina citosina o citosina-timina dímeros se forman por la unión de dos adyacentes de pirimidina bases dentro de una cadena de ADN. Algo similar a la UVB , la luz UVA (longitudes de onda más largas entre 400 y 315 nm) del sol o de las camas de bronceado también puede ser absorbida directamente por el ADN de la piel (con una eficiencia de aproximadamente 100 a 1000 veces menor que la UVB). [25]
La exposición a la radiación ultravioleta (UVA y UVB) es uno de los principales contribuyentes al desarrollo del melanoma. [26] La exposición ocasional al sol extrema (que provoca " quemaduras solares ") está relacionada causalmente con el melanoma. [27] El melanoma es más común en la espalda en los hombres y en las piernas en las mujeres (áreas de exposición solar intermitente). El riesgo parece estar fuertemente influenciado por las condiciones socioeconómicas más que por las ocupaciones en interiores o al aire libre; es más común en trabajadores profesionales y administrativos que en trabajadores no calificados. [28] [29] Otros factores son mutaciones o pérdida total de genes supresores de tumores . El uso de camas solares (con rayos UVA que penetran profundamente) se ha relacionado con el desarrollo de cánceres de piel, incluido el melanoma. [30]
Los posibles elementos importantes para determinar el riesgo incluyen la intensidad y duración de la exposición al sol, la edad a la que se produce la exposición al sol y el grado de pigmentación de la piel . Las tasas de melanoma tienden a ser más altas en los países asentados por migrantes del norte de Europa que tienen una gran cantidad de luz solar directa e intensa a la que la piel de los colonos no está adaptada, sobre todo Australia. La exposición durante la niñez es un factor de riesgo más importante que la exposición en la edad adulta. Esto se ve en los estudios de migración en Australia. [31]
Tener varias quemaduras solares graves aumenta la probabilidad de que futuras quemaduras solares se conviertan en melanoma debido al daño acumulativo. [18] El sol y las camas solares son las principales fuentes de radiación ultravioleta que aumentan el riesgo de melanoma y vivir cerca del ecuador aumenta la exposición a la radiación ultravioleta. [18]
Genética
Varias mutaciones raras, que a menudo son hereditarias, aumentan en gran medida la susceptibilidad al melanoma. Varios genes aumentan los riesgos. Algunos genes raros tienen un riesgo relativamente alto de causar melanoma; algunos genes más comunes, como un gen llamado MC1R que causa el pelo rojo, tienen un riesgo elevado relativamente menor. Las pruebas genéticas se pueden utilizar para buscar mutaciones.
Una clase de mutaciones afecta al gen CDKN2A . Una mutación del marco de lectura alternativo en este gen conduce a la desestabilización de p53 , un factor de transcripción involucrado en la apoptosis y en el cincuenta por ciento de los cánceres humanos. Otra mutación en el mismo gen da como resultado un inhibidor no funcional de CDK4 , una quinasa dependiente de ciclina que promueve la división celular . Las mutaciones que causan la afección cutánea xeroderma pigmentosum (XP) también aumentan la susceptibilidad al melanoma. Dispersas por todo el genoma, estas mutaciones reducen la capacidad de una célula para reparar el ADN. Tanto las mutaciones CDKN2A como XP son altamente penetrantes (las posibilidades de que un portador exprese el fenotipo son altas).
El melanoma familiar (FAMMM) es genéticamente heterogéneo, [19] y los loci para el melanoma familiar aparecen en los brazos de los cromosomas 1p, 9p y 12q. Se han relacionado múltiples eventos genéticos con la patogenia del melanoma (desarrollo de la enfermedad). [32] El gen supresor de tumores múltiples 1 (CDKN2A / MTS1) codifica p16INK4a, un inhibidor proteico de bajo peso molecular de las proteínas quinasas dependientes de ciclina (CDK), que se ha localizado en la región p21 del cromosoma 9 humano . [33] FAMMM se caracteriza típicamente por tener 50 o más lunares combinados además de antecedentes familiares de melanoma. [20] Se transmite de forma autosómica dominante y se asocia principalmente con las mutaciones CDKN2A. [20] Las personas que tienen FAMMM asociado a la mutación CDKN2A tienen un riesgo 38 veces mayor de cáncer de páncreas. [34]
Otras mutaciones confieren un riesgo menor, pero son más comunes en la población. Las personas con mutaciones en el gen MC1R tienen de dos a cuatro veces más probabilidades de desarrollar melanoma que aquellas con dos copias de tipo salvaje (tipo típico no afectado). Las mutaciones MC1R son muy comunes; y todas las personas pelirrojas tienen una copia mutada. [ cita requerida ] La mutación del gen MDM2 SNP309 se asocia con mayores riesgos para las mujeres más jóvenes. [35]
Las personas de pelo rubio y pelirrojo, las personas con múltiples nevos atípicos o nevos displásicos y las personas nacidas con nevos melanocíticos congénitos gigantes tienen un mayor riesgo. [36]
Los antecedentes familiares de melanoma aumentan en gran medida el riesgo de una persona porque se han encontrado mutaciones en varios genes en familias propensas al melanoma. [37] Las personas con antecedentes de un melanoma tienen un mayor riesgo de desarrollar un segundo tumor primario. [38]
La piel clara es el resultado de tener menos melanina en la piel, lo que significa que hay menos protección contra la radiación UV. [18] Un historial familiar podría indicar una predisposición genética al melanoma. [18]
Fisiopatología
La etapa más temprana del melanoma comienza cuando los melanocitos comienzan a crecer sin control. Los melanocitos se encuentran entre la capa externa de la piel (la epidermis ) y la siguiente capa (la dermis ). Esta etapa temprana de la enfermedad se denomina fase de crecimiento radial, cuando el tumor tiene menos de 1 mm de grosor y se disemina al nivel de la epidermis basal. [39] Debido a que las células cancerosas aún no han llegado a los vasos sanguíneos más profundos de la piel, es muy poco probable que este melanoma en etapa inicial se disemine a otras partes del cuerpo. Si el melanoma se detecta en esta etapa, generalmente se puede extirpar por completo con cirugía.
Cuando las células tumorales comienzan a moverse en una dirección diferente, verticalmente hacia la epidermis y hacia la dermis papilar , el comportamiento de las células cambia drásticamente. [40]
El siguiente paso en la evolución es la fase de crecimiento radial invasivo, en la que las células individuales comienzan a adquirir potencial invasivo. A partir de este punto, el melanoma es capaz de propagarse. La profundidad de Breslow de la lesión es generalmente menos de 1 mm (0,04 en ), mientras que el nivel de Clark es generalmente 2.
La siguiente fase de crecimiento vertical (VGP) es el melanoma invasivo. El tumor puede crecer hacia el tejido circundante y puede diseminarse por el cuerpo a través de los vasos sanguíneos o linfáticos . El grosor del tumor es por lo general más de 1 mm (0,04 en ), y el tumor implica las partes más profundas de la dermis.
El huésped provoca una reacción inmunológica contra el tumor durante la VGP, [41] que se juzga por la presencia y actividad de los linfocitos infiltrantes del tumor (TIL). Estas células a veces destruyen por completo el tumor primario; esto se llama regresión, que es la última etapa de desarrollo. En ciertos casos, el tumor primario se destruye por completo y solo se descubre el tumor metastásico. Aproximadamente el 40% de los melanomas humanos contienen mutaciones activadoras que afectan la estructura de la proteína B-Raf , lo que resulta en una señalización constitutiva a través de la vía de la quinasa Raf a MAP . [42]
Un insulto común a la mayoría de los cánceres es el daño al ADN . [43] La luz UVA produce principalmente dímeros de timina . [44] Los rayos UVA también producen especies reactivas de oxígeno y estas infligen otros daños en el ADN, principalmente roturas de una sola hebra, pirimidinas oxidadas y la purina oxidada 8-oxoguanina (un cambio de ADN mutagénico) a 1/10, 1/10 y 1/3 de la frecuencias de dímeros de timina inducidos por UVA, respectivamente.
Si no se reparan, los fotoproductos de CPD pueden provocar mutaciones por síntesis de translesión inexacta durante la replicación o reparación del ADN. Las mutaciones más frecuentes debidas a una síntesis inexacta de los CPD anteriores son las mutaciones de transición de citosina a timina (C> T) o CC> TT . Estas se conocen comúnmente como mutaciones de huellas dactilares UV , ya que son la mutación más específica causada por los rayos UV, y se encuentran con frecuencia en la piel expuesta al sol pero rara vez se encuentran en los órganos internos. [45] Los errores en la reparación del ADN de los fotoproductos UV, o la síntesis inexacta más allá de estos fotoproductos, también pueden provocar deleciones, inserciones y translocaciones cromosómicas .
Se secuenciaron los genomas completos de 25 melanomas. [46] En promedio, se encontraron alrededor de 80 000 bases mutadas (en su mayoría transiciones C> T) y alrededor de 100 reordenamientos estructurales por genoma de melanoma. Esto es mucho más alto que las aproximadamente 70 mutaciones entre generaciones (de padres a hijos). [47] [48] Entre los 25 melanomas, alrededor de 6000 genes que codifican proteínas tenían mutaciones sin sentido , sin sentido o en el sitio de empalme . También se han secuenciado y analizado los transcriptomas de más de 100 melanomas. Casi el 70% de todos los genes codificadores de proteínas humanas se expresan en el melanoma. La mayoría de estos genes también se expresan en otros tejidos normales y cancerosos, y unos 200 genes muestran un patrón de expresión más específico en el melanoma en comparación con otras formas de cáncer. Ejemplos de genes específicos de melanoma son tirosinasa , MLANA y PMEL . [49] [50]
La radiación ultravioleta daña el ADN de las células, por lo general la dimerización de timina , que cuando no se repara puede crear mutaciones en los genes de la célula . Este fuerte factor mutagénico convierte al melanoma cutáneo en el tipo de tumor con mayor número de mutaciones. [51] Cuando la célula se divide , estas mutaciones se propagan a nuevas generaciones de células. Si las mutaciones ocurren en protooncogenes o genes supresores de tumores , la tasa de mitosis en las células portadoras de mutaciones puede descontrolarse, lo que lleva a la formación de un tumor . Los datos de los pacientes sugieren que los niveles aberrantes del factor de transcripción activador en el núcleo de las células del melanoma están asociados con un aumento de la actividad metastásica de las células del melanoma; [52] [53] [54] estudios de ratones sobre el cáncer de piel tienden a confirmar la función de la activación del factor de transcripción-2 en la progresión del cáncer. [55] [56]
Las células madre cancerosas también pueden estar involucradas. [57]
Mutaciones genéticas
Estudios a gran escala como The Cancer Genome Atlas han caracterizado las alteraciones somáticas recurrentes que probablemente impulsan el inicio y desarrollo del melanoma cutáneo. [58]
La mutación más frecuente ocurre en el codón 600 de BRAF (50% de los casos). BRAF normalmente participa en el crecimiento celular y esta mutación específica hace que la proteína sea constitutivamente activa e independiente de la regulación fisiológica normal, fomentando así el crecimiento tumoral. [59] Los genes RAS ( NRAS , HRAS y KRAS ) también presentan mutaciones recurrentes (30% de los casos de TCGA) y las mutaciones en los codones 61º o 12º desencadenan actividad oncogénica. Las mutaciones con pérdida de función a menudo afectan a genes supresores de tumores como NF1 , TP53 y CDKN2A . Otras alteraciones oncogénicas incluyen fusiones que involucran varias quinasas como BRAF, [60] RAF1, [61] ALK, RET, ROS1, NTRK1., [62] NTRK3 [63] y MET [64] BRAF, RAS, mutaciones NF1 y fusiones de quinasas son notablemente excluyentes entre sí, ya que ocurren en diferentes subconjuntos de pacientes. Por lo tanto, la evaluación del estado de la mutación puede mejorar la estratificación del paciente e informar la terapia dirigida con inhibidores específicos.
En algunos casos (3-7%) las versiones mutadas de BRAF y NRAS se someten a amplificación del número de copias . [58]
Diagnóstico
Observar el área en cuestión es el método más común para sospechar un melanoma. [65] Los lunares que son irregulares en color o forma generalmente se tratan como candidatos. Para detectar melanomas (y aumentar las tasas de supervivencia), se recomienda aprender a reconocerlos (ver mnemónico "ABCDE" ), examinar regularmente los lunares en busca de cambios (forma, tamaño, color, picazón o sangrado) y consultar a un médico calificado cuando aparece un candidato. [66] [67]
Sin embargo, muchos melanomas se presentan como lesiones de menos de 6 mm de diámetro; y todos los melanomas son malignos cuando aparecen por primera vez como un pequeño punto. Los médicos suelen examinar todos los lunares, incluidos los de menos de 6 mm de diámetro. La queratosis seborreica puede cumplir con algunos o todos los criterios ABCD y puede dar lugar a falsas alarmas . Los médicos generalmente pueden distinguir la queratosis seborreica del melanoma en el examen o con una dermatoscopia . [ cita requerida ]
Algunos abogan por reemplazar el agrandamiento con la evolución. Ciertamente, los lunares que cambian y evolucionan serán una preocupación. Alternativamente, algunos practicantes prefieren la elevación. La elevación puede ayudar a identificar un melanoma, pero la falta de elevación no significa que la lesión no sea un melanoma. La mayoría de los melanomas en los EE. UU. Se detectan antes de que aumenten. Para cuando la elevación sea visible, es posible que hayan progresado a la etapa invasiva más peligrosa. [ cita requerida ]
La inspección en persona de las lesiones cutáneas sospechosas es más precisa que la inspección visual de las imágenes de las lesiones cutáneas sospechosas. [68] Cuando la usan especialistas capacitados, la dermatoscopia es más útil para identificar lesiones malignas que el uso a simple vista. [69] La microscopía confocal de reflectancia puede tener mejor sensibilidad y especificidad que la dermatoscopia para diagnosticar el melanoma cutáneo, pero se necesitan más estudios para confirmar este resultado. [70]
Melanoma en biopsia de piel con tinción H&E : este caso puede representar un melanoma de extensión superficial.
Ganglio linfático con reemplazo casi completo por melanoma metastásico. El pigmento marrón es el depósito focal de melanina.
Un dermatoscopio
Melanoma maligno, muslo posterior derecho
Melanoma in situ, vértice del cuero cabelludo marcado para biopsia
Melanoma maligno in situ, en evolución, clavícula derecha marcada para biopsia
Melanoma maligno, vértice del cuero cabelludo marcado para biopsia
Melanoma maligno, muslo medial derecho marcado para biopsia
Melanoma maligno, hombro posterior derecho encerrado en un círculo para biopsia
Melanoma maligno, antebrazo izquierdo marcado para biopsia
Melanoma maligno del antebrazo izquierdo posterior a la escisión con cierre en bolsa de tabaco
Melanoma in situ, frente derecha marcada para biopsia
Melanoma in situ, imagen de dermatoscopio, frente derecha marcada para biopsia
Melanoma maligno in situ, en evolución, sien derecha medial con hiperplasia sebácea adyacente, lateral
Melanoma maligno in situ, hombro anterior izquierdo marcado para biopsia
Melanoma maligno in situ, hombro anterior derecho marcado para biopsia
Melanoma maligno in situ, brazo interno superior izquierdo
Melanoma maligno in situ marcado para biopsia, antebrazo izquierdo
Melanoma maligno in situ, dorso medial superior derecho, marcado para biopsia
Melanoma maligno, cuero cabelludo frontal medio
Melanoma maligno, parte media de la espalda izquierda marcada para biopsia
Melanoma maligno, parte media de la espalda izquierda marcado para biopsia, mediante dermatoscopio
Patología macroscópica de una metástasis de melanoma, que forma pigmento en la gran mayoría de los casos, lo que le da un aspecto oscuro.
Patito feo
Un método es el " signo del patito feo ". [71] Se establece una correlación de las características comunes de las lesiones. Las lesiones que se desvían de las características comunes se denominan "patito feo" y se requiere un examen profesional adicional. El signo de " Caperucita Roja " [71] sugiere que las personas con piel clara y cabello de color claro pueden tener melanomas amelanóticos difíciles de diagnosticar . Se requiere especial cuidado al examinar a estas personas, ya que pueden tener múltiples melanomas y nevos gravemente displásicos . Se debe utilizar un dermatoscopio para detectar "patitos feos", ya que muchos melanomas en estos individuos se parecen a los no melanomas o se consideran " lobos con piel de oveja ". [72] Estos individuos de piel clara a menudo tienen melanomas ligeramente pigmentados o amelanóticos que no presentan cambios y variaciones de color fáciles de observar. Sus bordes suelen ser indistintos, lo que complica la identificación visual sin un dermatoscopio.
Los melanomas amelanóticos y los melanomas que surgen en personas de piel clara son muy difíciles de detectar, ya que no muestran muchas de las características de la regla ABCD, rompen el signo del "patito feo" y son difíciles de distinguir de las cicatrices del acné, picaduras de insectos y dermatofibromas. o lentigos .
Biopsia
Después de un examen visual y un examen dermatoscópico, [72] o herramientas de diagnóstico in vivo , como un microscopio confocal, el médico puede realizar una biopsia del lunar sospechoso. A menudo se requiere una biopsia de piel realizada con anestesia local para ayudar a hacer o confirmar el diagnóstico y definir la gravedad. Las biopsias por escisión elípticas pueden extirpar el tumor, seguidas de un análisis histológico y una puntuación de Breslow. Las biopsias por incisión, como las biopsias en sacabocados, suelen estar contraindicadas en casos de sospecha de melanomas, debido a la posibilidad de error de muestreo [73] o de implantación local que provoque una estimación errónea del grosor del tumor. [74] [75] Sin embargo, los temores de que tales biopsias puedan aumentar el riesgo de enfermedad metastásica parecen infundados. [76] [77]
La fotografía corporal total, que implica la documentación fotográfica de la mayor superficie corporal posible, se utiliza a menudo durante el seguimiento de pacientes de alto riesgo. Se ha informado que la técnica permite la detección temprana y proporciona un enfoque rentable (con cualquier cámara digital), pero su eficacia ha sido cuestionada debido a su incapacidad para detectar cambios macroscópicos. [65] El método de diagnóstico debe usarse junto con (y no como un reemplazo) de imágenes dermatoscópicas, y una combinación de ambos métodos parece dar tasas de detección extremadamente altas.
Tipos histopatológicos
El melanoma es un tipo de neoplasia neuroectodérmica . [78] Hay cuatro tipos principales de melanoma: [79]
Tipo | Características | Incidencia [79] [notas 1] | Fotografía | Micrografía |
---|---|---|---|---|
Melanoma de extensión superficial | Células de melanoma con formación de nidos a lo largo de la unión dermoepidérmica. | 70% | ||
Melanoma nodular | Crece relativamente más en profundidad que en ancho. | 15% - 20% | ||
Melanoma lentigo maligno | Diseminación lineal de melanocitos epidérmicos atípicos, así como invasión a la dermis. [80] | 5% - 10% | ||
Melanoma lentiginoso acral | Proliferación continua de melanocitos atípicos en la unión dermoepidérmica. [81] | 7% - 10% |
Otros tipos histopatológicos son:
- Melanoma de mucosas ; Cuando el melanoma se presenta en las membranas mucosas .
- Melanoma desmoplásico
- Melanoma con células pequeñas parecidas a un nevo
- Melanoma con características de nevo de Spitz
- Melanoma uveal
- Melanoma vaginal
- Melanoma polipoide , una subclase de melanoma nodular.
In situ o invasivo
Un melanoma in situ no ha invadido más allá de la membrana basal , mientras que un melanoma invasivo se ha extendido más allá de ella.
Algunos tipos histopatológicos de melanoma son intrínsecamente invasivos, incluido el melanoma nodular y el melanoma lentigo maligno , donde la contraparte in situ del melanoma lentigo maligno es el lentigo maligno . [82] El lentigo maligno a veces se clasifica como un melanoma muy temprano, [83] y, a veces, un precursor del melanoma. [84]
Los melanomas de extensión superficial y los melanomas lentiginosos acrales pueden ser in situ o invasivos, [85] pero los melanomas lentiginosos acrales son casi siempre invasivos. [86]
Puesta en escena
Más contexto sobre la estadificación del cáncer está disponible en TNM .
Los melanomas metastásicos se pueden detectar mediante radiografías, tomografías computarizadas, resonancias magnéticas, PET y PET / CT, ultrasonido, pruebas de LDH y detección fotoacústica. [87] Sin embargo, hay una falta de evidencia sobre la precisión de la estadificación de las personas con melanoma con varios métodos de diagnóstico por imágenes. [88]
Etapas del melanoma según AJCC , 8ª edición: [89]
- TX: no se puede evaluar el grosor del tumor primario (como el diagnóstico mediante legrado)
- T0: sin evidencia de tumor primario (como un melanoma primario desconocido o en regresión completa)
Etapa | Categoría T [89] | Espesor [89] | Ulceración [89] |
---|---|---|---|
Etapa 0 | Melanoma in situ | ||
Etapa I | T1a | Menos de 0,8 mm | No |
T1b | Menos de 0,8 mm | No | |
> 0,8 a 1,0 mm | sí | ||
T2a | > 1,0 a 2,0 mm | No | |
Estadio II | T2b | > 1,0 a 2,0 mm | sí |
T3a | > 2,0 a 4,0 mm | No | |
T3b | > 2,0 a 4,0 mm | sí | |
T4a | > 4,0 mm | No | |
T4b | > 4,0 mm | sí |
Las etapas 1 y 2 requieren una clase N (ganglio linfático) de:
- N0 : sin metástasis regionales. [89]
Etapa | Categoría N | Número de ganglios linfáticos regionales afectados por el tumor | Presencia de metástasis en tránsito, satélites y / o microsatélites |
---|---|---|---|
N / A | NX | Ganglios regionales no evaluados (como no se realizó una biopsia del ganglio linfático centinela o ganglios regionales extirpados previamente por otro motivo) [notas 2] | |
Estadio III | N1 | Un ganglio linfático afectado o cualquier número de metástasis en tránsito, satélite y / o microsatélites sin ganglios afectados por el tumor. | |
N1a | Uno clínicamente oculto (es decir, detectado por biopsia de ganglio centinela) | No | |
N1b | Uno detectado clínicamente | No | |
N1c | Sin enfermedad de los ganglios linfáticos regionales | sí | |
N2 | Dos o 3 ganglios afectados por el tumor o cualquier cantidad de metástasis en tránsito, satélite o microsatélites con un ganglio implicado por el tumor | ||
N2a | Dos o 3 clínicamente ocultos (es decir, detectados por biopsia de ganglio centinela) | No | |
N2b | Dos o 3, al menos uno de los cuales se detectó clínicamente | No | |
N2c | Uno clínicamente oculto o clínicamente detectado | sí | |
N3 | Cuatro o más ganglios afectados por el tumor o cualquier número de metástasis en tránsito, satélite o microsatélite con 2 o más ganglios involucrados por el tumor, o cualquier número de ganglios enmarañados sin o con satélite, o microsatélite en tránsito metástasis | ||
N3a | Cuatro o más clínicamente ocultos (es decir, detectados por biopsia de ganglio centinela) | No | |
N3b | Cuatro o más, al menos uno de los cuales se detectó clínicamente, o la presencia de cualquier número de ganglios enmarañados | No | |
N3c | Dos o más clínicamente ocultos o clínicamente detectados y / o presencia de cualquier número de ganglios enmarañados | sí |
Los estadios 1, 2 y 3 requieren un M (estado de metástasis) de:
- M0 : sin evidencia de metástasis a distancia
Etapa | Categoría M | Sitio anatómico | nivel de lactato deshidrogenasa (LDH) |
---|---|---|---|
Estadio IV | M1 | Evidencia de metástasis a distancia | |
M1a | Metástasis a distancia en la piel, tejidos blandos que incluyen músculos y / o ganglios linfáticos no regionales | No registrado o no especificado | |
M1a (0) | No elevado | ||
M1a (1) | Elevado | ||
M1b | Metástasis a distancia al pulmón con o sin metástasis en los sitios M1a | No registrado o no especificado | |
M1b (0) | No elevado | ||
M1b (1) | Elevado | ||
M1c | Metástasis a distancia a sitios viscerales fuera del SNC, con o sin metástasis a sitios M1a o M1b | No registrado o no especificado | |
M1c (0) | No elevado | ||
M1c (1) | Elevado | ||
M1d | Metástasis a distancia al SNC, con o sin metástasis a sitios M1a, M1b o M1c | No registrado o no especificado | |
M1d (0) | No elevado | ||
M1d (1) | Elevado |
Los sistemas más antiguos incluyen " nivel de Clark " y " profundidad de Breslow ", que cuantifican la profundidad microscópica de la invasión tumoral.
Laboratorio
Las pruebas de lactato deshidrogenasa (LDH) se utilizan a menudo para detectar metástasis , aunque muchos pacientes con metástasis (incluso en etapa terminal) tienen una LDH normal; LDH extraordinariamente alta a menudo indica diseminación metastásica de la enfermedad al hígado.
Es común que los pacientes diagnosticados con melanoma tengan radiografías de tórax y una prueba de LDH y, en algunos casos , tomografías computarizadas , resonancias magnéticas , PET y / o PET / CT. Aunque controvertido, las biopsias de los ganglios linfáticos centinela y el examen de los ganglios linfáticos también se realizan en pacientes para evaluar la diseminación a los ganglios linfáticos. El diagnóstico de melanoma está respaldado por la presencia del marcador proteico S-100 .
El HMB-45 es un anticuerpo monoclonal que reacciona contra un antígeno presente en tumores melanocíticos como los melanomas. Se utiliza en patología anatómica como marcador de este tipo de tumores. El anticuerpo se generó contra un extracto de melanoma. Reacciona positivamente contra los tumores melanocíticos pero no contra otros tumores, demostrando así especificidad y sensibilidad. El anticuerpo también reacciona positivamente contra las células del nevo de unión, pero no contra los nevos intradérmicos, y contra los melanocitos fetales pero no contra los melanocitos adultos normales.
El HMB-45 no es reactivo con casi todas las neoplasias malignas humanas no melanoma, con la excepción de los tumores raros que muestran evidencia de melanogénesis (p. Ej., Schwannoma pigmentado, sarcoma de células claras) o tumores asociados con el complejo de esclerosis tuberosa (angiomiolipoma y linfangiomioma).
Prevención
No hay evidencia para apoyar o refutar el cribado de la población adulta para el melanoma maligno. [90]
Radiación ultravioleta
Minimizar la exposición a fuentes de radiación ultravioleta (el sol y tumbonas) [91], siguiendo las medidas de protección solar y usando ropa protectora solar (camisas de manga larga, pantalones largos y sombreros de ala ancha) puede ofrecer protección.
Alguna vez se creyó que el uso de luz artificial para broncearse ayudaba a prevenir los cánceres de piel, pero en realidad puede conducir a una mayor incidencia de melanomas. [92]
Las lámparas de uñas UV, que se utilizan en los salones de uñas para secar el esmalte de uñas, son otra fuente común y generalizada de radiación UV que podría evitarse. [93] [94] Aunque el riesgo de desarrollar cáncer de piel por el uso de la lámpara de uñas UV es bajo, se recomienda usar guantes sin dedos y / o aplicar protector solar SPF 30 o más en las manos antes de usar una lámpara de uñas UV. [93] [94]
El cuerpo utiliza la luz ultravioleta para generar vitamina D, por lo que es necesario equilibrar la obtención de suficiente luz solar para mantener niveles saludables de vitamina D y reducir el riesgo de melanoma; Se necesita alrededor de media hora de luz solar para que el cuerpo genere su vitamina D durante el día y esta es aproximadamente la misma cantidad de tiempo que necesitan las personas de piel clara para quemarse con el sol. La exposición a la luz solar puede ser intermitente en lugar de todo al mismo tiempo. [95]
Protector solar
El protector solar parece ser eficaz para prevenir el melanoma. [2] [10] En el pasado, se recomendaba el uso de protectores solares con un factor de protección solar (FPS) de 50 o más en las áreas expuestas; ya que los protectores solares más antiguos bloquean más eficazmente los rayos UVA con un FPS más alto. [96] Actualmente, los nuevos ingredientes de los filtros solares ( avobenzona , óxido de zinc y dióxido de titanio ) bloquean eficazmente tanto los rayos UVA como los UVB incluso con SPF más bajos. El protector solar también protege contra el carcinoma de células escamosas , otro cáncer de piel. [97]
Se ha expresado la preocupación de que el protector solar pueda crear una falsa sensación de seguridad contra el daño solar. [98]
Medicamentos
Una revisión de 2005 encontró evidencia tentativa de que los medicamentos con estatinas y fibratos pueden disminuir el riesgo de melanoma. [99] Sin embargo, una revisión de 2006 no apoyó ningún beneficio. [100]
Tratamiento
La confirmación del diagnóstico clínico se realiza con una biopsia de piel . Esto suele ir seguido de una escisión más amplia de la cicatriz o el tumor. Dependiendo del estadio, se puede realizar una biopsia de ganglio linfático centinela . Existe controversia en torno a la evidencia del juicio para la biopsia de ganglio linfático centinela; [101] con pruebas poco claras de beneficio en 2015. [102] El tratamiento del melanoma maligno avanzado se realiza desde un enfoque multidisciplinario.
Cirugía
Las biopsias por escisión pueden extirpar el tumor, pero a menudo es necesaria una cirugía adicional para reducir el riesgo de recurrencia. La escisión quirúrgica completa con márgenes quirúrgicos adecuados y la evaluación de la presencia de enfermedad metastásica detectable junto con un seguimiento a corto y largo plazo es estándar. A menudo, esto se realiza mediante una escisión local amplia (WLE) con márgenes de 1 a 2 cm (0,4 a 0,8 pulgadas). El melanoma in situ y el lentigo maligno se tratan con márgenes quirúrgicos más estrechos, por lo general 0,2 a 0,5 cm (0,1 a 0,2 pulgadas). Muchos cirujanos consideran 0,5 cm (0,2 pulgadas) el estándar de atención para la escisión estándar de melanoma in situ, [103] pero un margen de 0,2 cm (0,1 pulgadas) podría ser aceptable para la cirugía de margen controlado ( cirugía de Mohs , o la cirugía de doble hoja técnica con control de márgenes). La escisión amplia tiene como objetivo reducir la tasa de recurrencia del tumor en el sitio de la lesión original. Este es un patrón común de fracaso del tratamiento en el melanoma. Numerosas investigaciones han tenido como objetivo dilucidar los márgenes apropiados para la escisión con una tendencia general hacia un tratamiento menos agresivo durante las últimas décadas. [104] Un metanálisis de ensayos controlados aleatorios de 2009 encontró una pequeña diferencia en las tasas de supervivencia que favorecían la escisión amplia de los melanomas cutáneos primarios, pero estos resultados no fueron estadísticamente significativos. [105]
Se ha informado de la cirugía de Mohs con una tasa de curación tan baja como del 77% [106] y tan alta como del 98,0% para el melanoma in situ. [107] La CCPDMA y la cirugía controlada de margen periférico de "doble bisturí" son equivalentes a la cirugía de Mohs en cuanto a efectividad en este tipo de melanoma "intraepitelial".
Los melanomas que se diseminan generalmente lo hacen a los ganglios linfáticos en el área del tumor antes de diseminarse a otra parte. Los intentos de mejorar la supervivencia mediante la extirpación quirúrgica de los ganglios linfáticos ( linfadenectomía ) se asociaron con muchas complicaciones, pero ningún beneficio de supervivencia general. Recientemente, se ha desarrollado la técnica de la biopsia del ganglio linfático centinela para reducir las complicaciones de la cirugía de los ganglios linfáticos al tiempo que permite evaluar la afectación de los ganglios con tumor. [108]
La biopsia de los ganglios linfáticos centinela es un procedimiento ampliamente utilizado en el tratamiento del melanoma cutáneo. [109] [110]
No se debe realizar una biopsia del ganglio linfático centinela ni otras pruebas de diagnóstico para evaluar el melanoma delgado temprano, incluido el melanoma in situ, el melanoma T1a o el melanoma T1b ≤ 0,5 mm. [111] Es poco probable que las personas con estas afecciones tengan el cáncer diseminado a los ganglios linfáticos oa cualquier otro lugar y tienen una tasa de supervivencia a 5 años del 97%. [111] Debido a estas consideraciones, la biopsia de ganglio linfático centinela se considera atención médica innecesaria para ellos. [111] Además, los análisis de sangre y los estudios radiográficos de referencia no deben realizarse únicamente en función de la identificación de este tipo de melanoma, ya que existen pruebas más precisas para detectar el cáncer y estas pruebas tienen altas tasas de falsos positivos. [111] Para corregir potencialmente falsos positivos, el perfil de expresión génica se puede utilizar como prueba auxiliar para lesiones ambiguas y pequeñas. [112] [113]
A menudo se realiza una biopsia de ganglio linfático centinela, especialmente para tumores T1b / T2 +, tumores de mucosas, melanoma ocular y tumores de las extremidades. [ cita requerida ] Se realiza un proceso llamado linfogammagrafía en el que se inyecta un marcador radiactivo en el sitio del tumor para localizar el (los) ganglio (s) centinela (s). Se proporciona mayor precisión utilizando un tinte marcador azul y se realiza una cirugía para biopsiar los ganglios. La tinción de rutina con hematoxilina y eosina (H&E) e inmunoperoxidasa será adecuada para descartar la afectación de los ganglios. Las pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en los ganglios, generalmente realizadas para probar la entrada en ensayos clínicos, ahora demuestran que muchos pacientes con un ganglio linfático centinela negativo en realidad tenían una pequeña cantidad de células positivas en sus ganglios. Alternativamente, se puede realizar una biopsia por aspiración con aguja fina , que a menudo se usa para examinar masas.
Si un ganglio linfático es positivo, dependiendo de la extensión de la diseminación del ganglio linfático, a menudo se realizará una disección de ganglio linfático radical. Si la enfermedad se reseca por completo, se considerará al paciente para terapia adyuvante. La biopsia cutánea por escisión es el tratamiento de elección. Aquí, la lesión sospechosa se elimina por completo con una elipse adecuada (pero mínima, generalmente de 1 o 2 mm) de la piel y el tejido circundantes. [114] Para evitar la interrupción del drenaje linfático local, el margen quirúrgico preferido para la biopsia inicial debe ser estrecho (1 mm). La biopsia debe incluir las capas epidérmica, dérmica y subcutánea de la piel. Esto permite al histopatólogo determinar el grosor del melanoma mediante un examen microscópico. Esto se describe mediante el grosor de Breslow (medido en milímetros). Sin embargo, para lesiones grandes, como sospecha de lentigo maligno, o para lesiones en áreas quirúrgicamente difíciles (cara, dedos de los pies, dedos de las manos, párpados), una pequeña biopsia por punción en áreas representativas proporcionará información adecuada y no interrumpirá la estadificación final o la determinación de la profundidad. . En ninguna circunstancia la biopsia inicial debe incluir el margen quirúrgico final (0,5 cm, 1,0 cm o 2 cm), ya que un diagnóstico erróneo puede provocar una cicatrización excesiva y morbilidad por el procedimiento. Una gran escisión inicial interrumpirá el drenaje linfático local y puede afectar la disección adicional de los ganglios linfáticos dirigida por linfangiograma. Una biopsia por punción pequeña se puede utilizar en cualquier momento en que, por razones logísticas y personales, un paciente rechace una biopsia por escisión más invasiva. Las biopsias con punción pequeña son mínimamente invasivas y sanan rápidamente, por lo general sin dejar cicatrices perceptibles.
Añadir tratamiento
Los melanomas de alto riesgo pueden requerir tratamiento adyuvante , aunque las actitudes al respecto varían en los diferentes países. En los Estados Unidos, la mayoría de los pacientes que por lo demás gozan de buena salud comenzarán hasta un año con el tratamiento con altas dosis de interferón , que tiene efectos secundarios graves, pero puede mejorar ligeramente el pronóstico del paciente. [115] Sin embargo, las directrices de la Asociación Británica de Dermatólogos sobre el melanoma establecen que el interferón no se recomienda como tratamiento adyuvante estándar para el melanoma. [116] Un metanálisis de 2013 sugirió que la adición de interferón alfa aumentó la supervivencia general y sin enfermedad de las personas con melanoma cutáneo en estadio II-III del AJCC TNM. [117] Un metanálisis de 2011 mostró que el interferón podría prolongar el tiempo antes de que regrese un melanoma, pero aumentó la supervivencia solo en un 3% a los 5 años. Los efectos secundarios desagradables también disminuyen en gran medida la calidad de vida. [118]
En Europa, el interferón generalmente no se usa fuera del alcance de los ensayos clínicos. [119] [120]
Quimioterapia
Los medicamentos de quimioterapia como la dacarbazina han sido la columna vertebral del tratamiento del melanoma metastásico desde la aprobación de la FDA en 1975, sin embargo, su eficacia en términos de supervivencia nunca se ha probado en un ECA . [121]
En personas con tumores malignos cutáneos localmente avanzados y sarcoma, se ha descubierto que la infusión de extremidades aisladas (ILI) es un procedimiento mínimamente invasivo y bien tolerado para administrar quimioterapia regional. [122] [123]
Terapia dirigida
Las células de melanoma tienen mutaciones que les permiten sobrevivir y crecer indefinidamente en el cuerpo. [121] Las terapias dirigidas a moléculas pequeñas funcionan bloqueando los genes implicados en las vías de proliferación y supervivencia de los tumores. [121] Los principales tratamientos son los inhibidores de BRAF, C-Kit y NRAS . [124] Estos inhibidores actúan para inhibir las vías posteriores implicadas en la proliferación celular y el desarrollo de tumores debido a mutaciones genéticas específicas. [125] Las personas pueden tratarse con inhibidores dirigidos de moléculas pequeñas si dan positivo para la mutación específica. [121] Los inhibidores de BRAF , como vemurafenib y dabrafenib, y un inhibidor de MEK, trametinib, son los tratamientos aprobados más eficaces para el melanoma BRAF positivo. [126] [121] Los tumores de melanoma pueden desarrollar resistencia durante la terapia, lo que puede hacer que la terapia deje de ser efectiva, pero la combinación del uso de inhibidores de BRAF y MEK puede crear una respuesta rápida y duradera a la terapia de melanoma. [127]
Varios tratamientos mejoran la supervivencia en comparación con la quimioterapia tradicional. [121] La bioquimioterapia (quimioterapia con citocinas IL-2 e IFN-α) combinada con inhibidores de BRAF mejoró la supervivencia de las personas con melanoma BRAF positivo. [121] La bioquimioterapia sola no mejoró la supervivencia general y tuvo mayor toxicidad que la quimioterapia. [121] La combinación de varios agentes quimioterapéuticos (poliquimioterapia) no mejoró la supervivencia en comparación con la monoquimioterapia. [121] Las terapias dirigidas dan como resultado tiempos de supervivencia sin progresión (SSP) relativamente cortos . La combinación de terapia de dabrafenib y trametinib tiene una SSP a 3 años del 23% y una SSP a 5 años del 13%. [128]
Inmunoterapia
La inmunoterapia tiene como objetivo estimular el sistema inmunológico de la persona contra el tumor, mejorando la capacidad del propio cuerpo para reconocer y destruir las células cancerosas. [129] El enfoque actual para tratar el melanoma con inmunoterapia incluye tres categorías amplias de tratamientos que incluyen citocinas , inhibidores de puntos de control inmunológico y transferencia de células adoptivas . [129] Estas opciones de tratamiento se usan con mayor frecuencia en personas con melanoma metastásico y mejoran significativamente la supervivencia general. [121] Sin embargo, estos tratamientos suelen ser costosos. Por ejemplo, un tratamiento con un inhibidor del punto de control inmunológico, pembrolizumab , cuesta entre 10.000 y 12.000 dólares por una dosis única administrada cada 3 semanas. [130]
Las terapias con citocinas utilizadas para el melanoma incluyen IFN-a e IL-2 . [131] IL-2 ( Proleukin ) fue la primera terapia nueva aprobada (1990 Europa, 1992 EE. UU.) Para el tratamiento del melanoma metastásico en 20 años. [ cita requerida ] IL-2 puede ofrecer la posibilidad de una remisión completa y duradera de esta enfermedad en un pequeño porcentaje de personas con melanoma. [132] La IL-2 intralesional para metástasis en tránsito tiene una tasa de respuesta completa alta que varía de 40 a 100%. [126] De manera similar, el IFN-a ha mostrado solo beneficios modestos para la supervivencia y alta toxicidad, lo que limita su uso como terapia independiente. [121] [131]
Los inhibidores de los puntos de control inmunológico incluyen anticuerpos monoclonales anti -CTLA-4 ( ipilimumab y tremelimumab ), agonistas del receptor toll-like (TLR), agonistas de CD40 , anti -PD-1 ( pembrolizumab , pidilizumab y nivolumab ) y anticuerpos PD-L1 . [129] [131] La evidencia sugiere que los anticuerpos anti -PD-1 son más efectivos que los anticuerpos anti- CTLA4 con menos toxicidad sistémica. [121] La supervivencia libre de progresión a cinco años de la inmunoterapia con pembrolizumab es de 21%. [128] Un enfoque terapéutico que incluye la combinación de diferentes terapias mejora la supervivencia general y la supervivencia libre de progresión en comparación con el tratamiento con los distintos fármacos de inmunoterapia solos. [121]
La investigación en curso está analizando el tratamiento mediante transferencia celular adoptiva . [133] La transferencia de células adoptivas se refiere a la aplicación de células T modificadas preestimuladas o células dendríticas y actualmente se utiliza para minimizar las complicaciones de la enfermedad de injerto contra huésped . [131] [134]
Lentigo maligno
La mayoría de los cirujanos todavía realizan la escisión estándar. Desafortunadamente, la tasa de recurrencia es excesivamente alta (hasta un 50%). Esto se debe al margen quirúrgico visible mal definido y a la ubicación facial de las lesiones (a menudo obliga al cirujano a utilizar un margen quirúrgico estrecho). El estrecho margen quirúrgico utilizado, combinado con la limitación de la técnica estándar de "hogaza de pan" de la histología de tejido fijo, da como resultado una alta tasa de error "falso negativo" y recurrencias frecuentes. El control de márgenes (márgenes periféricos) es necesario para eliminar los errores de falsos negativos. Si se utiliza la hogaza de pan , las distancias desde las secciones deben aproximarse a 0,1 mm para garantizar que el método se aproxime al control de márgenes completo. Un metanálisis de la literatura en 2014 no encontró ensayos controlados aleatorios de intervenciones quirúrgicas para tratar el lentigo maligno o el melanoma in situ, a pesar de que la cirugía es el tratamiento más utilizado. [135]
La cirugía de Mohs se ha realizado con una tasa de curación que, según otro autor, es tan baja como el 77% [106] y tan alta como el 95%. [107] El método de escisión controlada de margen periférico con "doble bisturí" se aproxima al método de Mohs en el control de márgenes, pero requiere un patólogo íntimamente familiarizado con la complejidad del manejo del margen vertical en las secciones periféricas delgadas y los métodos de tinción. [136]
Algunos nevos melanocíticos y melanoma in situ ( lentigo maligno ) se han resuelto con un tratamiento experimental, crema tópica de imiquimod (Aldara), un agente potenciador del sistema inmunológico. Algunos dermacirujanos combinan los 2 métodos: extirpar quirúrgicamente el cáncer y luego tratar el área con la crema Aldara en el postoperatorio durante tres meses. Si bien algunos estudios han sugerido el uso adyuvante de tazaroteno tópico, la evidencia actual es insuficiente para recomendarlo y sugiere que aumenta la inflamación tópica, lo que conduce a un menor cumplimiento por parte del paciente. [135]
Radiación
La radioterapia se usa a menudo después de la resección quirúrgica para pacientes con melanoma avanzado local o regionalmente o para pacientes con metástasis distantes irresecables. Los haces de rayos X de kilovoltaje se utilizan a menudo para estos tratamientos y tienen la propiedad de que la dosis máxima de radiación se produce cerca de la superficie de la piel. [137] Puede reducir la tasa de recidiva local, pero no prolonga la supervivencia. [138] Actualmente se está investigando la radioinmunoterapia del melanoma metastásico. La radioterapia tiene un papel en la paliación del melanoma metastásico. [139]
Pronóstico
Los factores que afectan el pronóstico incluyen:
- espesor del tumor en milímetros ( profundidad de Breslow ),
- profundidad relacionada con las estructuras de la piel ( nivel de Clark ),
- tipo de melanoma,
- presencia de ulceración,
- presencia de invasión linfática / perineural ,
- presencia de linfocitos que infiltran el tumor (si están presentes, el pronóstico es mejor),
- ubicación de la lesión,
- presencia de lesiones satélite, y
- presencia de metástasis regional o distante . [140]
Ciertos tipos de melanoma tienen peor pronóstico, pero esto se explica por su grosor . Los melanomas menos invasivos, incluso con metástasis en los ganglios linfáticos, tienen un mejor pronóstico que los melanomas profundos sin metástasis regionales en el momento de la estadificación. Las recurrencias locales tienden a comportarse de manera similar a una primaria, a menos que estén en el sitio de una escisión local amplia (a diferencia de una escisión por etapas o una escisión con sacabocados / raspado) ya que estas recurrencias tienden a indicar invasión linfática.
Cuando los melanomas se han diseminado a los ganglios linfáticos , uno de los factores más importantes es la cantidad de ganglios con malignidad. La extensión de la malignidad dentro de un ganglio también es importante; las micrometástasis en las que la malignidad es solo microscópica tienen un pronóstico más favorable que las macrometástasis. En algunos casos, las micrometástasis solo pueden detectarse mediante tinción especial, y si la malignidad solo es detectable mediante una prueba rara vez utilizada conocida como reacción en cadena de la polimerasa (PCR), el pronóstico es mejor. Las macrometástasis en las que la malignidad es clínicamente aparente (en algunos casos el cáncer reemplaza completamente un ganglio) tienen un pronóstico mucho peor, y si los ganglios están enmarañados o si hay extensión extracapsular, el pronóstico es aún peor. Además de estas variables, los niveles de expresión y las variaciones del número de copias de varios genes relevantes pueden usarse para respaldar la evaluación del pronóstico del melanoma maligno. [112] [113]
El melanoma en estadio IV, en el que ha hecho metástasis, es la neoplasia maligna cutánea más mortal: la supervivencia a cinco años es del 22,5%. [128] Cuando hay metástasis a distancia, el cáncer generalmente se considera incurable. La tasa de supervivencia a cinco años es inferior al 10%. [141] La mediana de supervivencia es de 6 a 12 meses. El tratamiento es paliativo y se centra en la extensión y la calidad de vida . En algunos casos, los pacientes pueden vivir muchos meses o incluso años con melanoma metastásico (dependiendo de la agresividad del tratamiento). Las metástasis en piel y pulmones tienen un mejor pronóstico. Las metástasis cerebrales, óseas e hepáticas se asocian a un peor pronóstico. La supervivencia es mejor con metástasis en las que se desconoce la ubicación del tumor primario. [142]
No hay suficiente evidencia definitiva para estadificar adecuadamente y, por lo tanto, dar un pronóstico para el melanoma ocular y el melanoma de partes blandas o el melanoma de las mucosas (p. Ej., Melanoma rectal), aunque estos tienden a hacer metástasis más fácilmente. Aunque la regresión puede aumentar la supervivencia, cuando un melanoma ha regresado, es imposible conocer su tamaño original y, por lo tanto, el tumor original suele ser peor de lo que podría indicar un informe patológico .
Aproximadamente 200 genes son pronósticos en el melanoma, con genes desfavorables donde la alta expresión se correlaciona con una supervivencia deficiente y genes favorables donde la alta expresión se asocia con tiempos de supervivencia más largos. Ejemplos de genes desfavorables son MCM6 y TIMELESS ; un ejemplo de gen favorable es WIPI1 . [49] [50]
Un aumento de la proporción de neutrófilos a linfocitos se asocia con peores resultados. [143] [144] [145]
Epidemiología
A nivel mundial, en 2012, el melanoma ocurrió en 232,000 personas y resultó en 55,000 muertes. [2] Australia y Nueva Zelanda tienen las tasas más altas de melanoma del mundo. [2] Se ha vuelto más común en los últimos 20 años en áreas que son mayoritariamente caucásicas . [2]
La tasa de melanoma ha aumentado en los últimos años, pero no está claro en qué medida están implicados cambios en el comportamiento, en el medio ambiente o en la detección temprana. [147]
Australia
Australia tiene una tasa muy alta (y en aumento) de melanoma. En 2012, las muertes por melanoma ocurrieron en 7.3 a 9.8 por 100,000 habitantes. En Australia, el melanoma es el tercer cáncer más común en ambos sexos; de hecho, su incidencia es mayor que la del cáncer de pulmón , aunque este último es responsable de más muertes. Se estima que en 2012, más de 12.000 australianos fueron diagnosticados con melanoma: dada la modesta población de Australia, esto se expresa mejor como 59,6 nuevos casos por 100.000 habitantes por año; > 1 de cada 10 de todos los casos nuevos de cáncer fueron melanomas. [148] La incidencia de melanoma en Australia es un asunto de importancia por las siguientes razones:
- La incidencia de melanoma australiano ha aumentado en más del 30% entre 1991 y 2009.
- Las tasas de incidencia estandarizadas por edad del melanoma australiano eran, en 2008, al menos 12 veces más altas que el promedio mundial.
- La incidencia de melanoma australiano es, por cierto margen, la más alta del mundo.
- La incidencia general de cáncer estandarizada por edad en Australia es la más alta del mundo, y esto es atribuible solo al melanoma. La incidencia general de cáncer estandarizada por edad es similar a la de Nueva Zelanda, pero existe una diferencia estadísticamente significativa entre Australia y todas las demás partes del mundo desarrollado, incluidas América del Norte, Europa Occidental y el Mediterráneo.
Estados Unidos
En los Estados Unidos, alrededor de 9.000 personas mueren de melanoma al año. [149] En 2011 afectó a 19,7 por 100.000 y resultó en muerte en 2,7 por 100.000. [149]
En 2013:
- 71,943 personas en los Estados Unidos fueron diagnosticadas con melanomas de la piel, incluidos 42,430 hombres y 29,513 mujeres.
- 9.394 personas en los Estados Unidos murieron a causa de melanomas de la piel, incluidos 6.239 hombres y 3.155 mujeres. [150]
Las estimaciones de la American Cancer Society para la incidencia de melanoma en los Estados Unidos para 2017 son:
- Se diagnosticarán alrededor de 87,110 nuevos melanomas (alrededor de 52,170 en hombres y 34,940 en mujeres).
- Se espera que unas 9,730 personas mueran de melanoma (alrededor de 6,380 hombres y 3,350 mujeres).
El melanoma es más de 20 veces más común en los blancos que en los afroamericanos. En general, el riesgo de por vida de contraer melanoma es de aproximadamente 2.5% (1 de cada 40) para los blancos, 0.1% (1 de cada 1,000) para los afroamericanos y 0.5% (1 de cada 200) para los hispanos.
El riesgo de melanoma aumenta a medida que las personas envejecen. La edad promedio de las personas cuando se diagnostica la enfermedad es 63. [151]
Historia
Aunque el melanoma no es una enfermedad nueva, la evidencia de su aparición en la antigüedad es bastante escasa. Sin embargo, un ejemplo se encuentra en un examen de la década de 1960 de nueve momias peruanas , fechadas por radiocarbono de aproximadamente 2400 años, que mostraban signos aparentes de melanoma: masas melanóticas en la piel y metástasis difusas a los huesos. [152]
Se informa que John Hunter fue el primero en operar un melanoma metastásico en 1787. Aunque no sabía exactamente qué era, lo describió como una "excrecencia fungosa cancerosa". El tumor extirpado se conservó en el Museo Hunterian del Real Colegio de Cirujanos de Inglaterra . No fue hasta 1968 que el examen microscópico de la muestra reveló que era un ejemplo de melanoma metastásico. [153]
El médico francés René Laennec fue el primero en describir el melanoma como una entidad patológica. Su informe se presentó inicialmente durante una conferencia para la Faculté de Médecine de Paris en 1804 y luego se publicó como boletín en 1806. [154]
El primer informe de melanoma en inglés fue presentado por un médico general inglés de Stourbridge, William Norris en 1820. [155] En su trabajo posterior de 1857, señaló que existe una predisposición familiar para el desarrollo de melanoma ( Ocho casos de melanosis con Observaciones patológicas y terapéuticas sobre esa enfermedad . Norris también fue un pionero en sugerir un vínculo entre los nevos y el melanoma y la posibilidad de una relación entre el melanoma y las exposiciones ambientales, al observar que la mayoría de sus pacientes tenían tez pálida. [156] También describió que los melanomas podrían ser amelanóticos y luego mostró la naturaleza metastásica del melanoma al observar que pueden diseminarse a otros órganos viscerales.
El primer reconocimiento formal de melanoma avanzado como intratable provino de Samuel Cooper en 1840. Afirmó que la única posibilidad de cura depende de la eliminación temprana de la enfermedad (es decir, la extirpación temprana del lunar maligno) ... ' [157]
Más de un siglo y medio después, esta situación permanece prácticamente sin cambios.
Terminología
La palabra melanoma llegó al inglés del nuevo latín del siglo XIX [158] y usa formas combinadas derivadas de raíces griegas antiguas : melano- (que denota melanina ) + -oma (que denota una masa de tejido y especialmente una neoplasia ), a su vez del griego μέλας melas , "oscuro", [159] y -ωμα oma , "proceso". La palabra melanoma tiene una larga historia de uso en un sentido más amplio para referirse a cualquier tumor melanocítico , típicamente, pero no siempre maligno, [160] [161] pero hoy el sentido más estricto que se refiere solo a tipos malignos se ha vuelto tan dominante que benigno Por lo general, los tumores ya no se llaman melanomas y la palabra melanoma ahora generalmente se usa para significar melanoma maligno, a menos que se especifique lo contrario. Términos como "tumor melanocítico benigno " etiquetan inequívocamente los tipos benignos, y las clasificaciones histopatológicas modernas de tumores que se usan en medicina no usan la palabra para tumores benignos.
Investigar
La investigación sobre farmacoterapia para el melanoma maligno irresecable o metastásico está en curso. [162]
Terapias dirigidas
En la investigación clínica , se están probando la terapia celular adoptiva y la terapia génica . [163]
Se han utilizado dos tipos de tratamientos experimentales desarrollados en el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) en el melanoma metastásico con un éxito tentativo. [40]
El primer tratamiento consiste en la terapia de células adoptivas (ACT) que utiliza células inmunitarias TIL (linfocitos que infiltran el tumor) aisladas del propio tumor de melanoma de una persona. [126] Estas células se cultivan en grandes cantidades en un laboratorio y se devuelven al paciente después de un tratamiento que reduce temporalmente las células T normales en el cuerpo del paciente. La terapia con TIL después de la linfodepleción puede resultar en una respuesta completa duradera en una variedad de configuraciones. [164] [165]
El segundo tratamiento, la transferencia adoptiva de linfocitos autólogos genéticamente alterados, depende de la entrega de genes que codifican los llamados receptores de células T (TCR) a los linfocitos del paciente. [126] Después de esa manipulación, los linfocitos reconocen y se unen a ciertas moléculas que se encuentran en la superficie de las células del melanoma y las matan. [166]
Una vacuna contra el cáncer mostró un beneficio modesto en las pruebas de etapa tardía en 2009 contra el melanoma. [167] [168]
Inhibidores de BRAF
Aproximadamente el 60% de los melanomas contienen una mutación en el gen B-Raf . Los primeros ensayos clínicos sugirieron que los inhibidores de B-Raf, incluido el vemurafenib de Plexxicon, podrían provocar una regresión tumoral sustancial en la mayoría de los pacientes si su tumor contiene la mutación B-Raf. [169] En junio de 2011, un gran ensayo clínico confirmó los resultados positivos de esos ensayos anteriores. [170] [171]
En agosto de 2011, vemurafenib recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento del melanoma en etapa tardía. En mayo de 2013, la FDA de EE. UU. Aprobó el dabrafenib como tratamiento de agente único para pacientes con melanoma avanzado con mutación BRAF V600E positiva. [172]
Algunos investigadores creen que las terapias combinadas que bloquean simultáneamente múltiples vías pueden mejorar la eficacia al dificultar la mutación de las células tumorales antes de ser destruidas. En octubre de 2012, un estudio informó que la combinación de Dabrafenib con un inhibidor de MEK, trametinib , produjo resultados aún mejores. En comparación con Dabrafenib solo, la supervivencia libre de progresión aumentó del 9% al 41% y la mediana de la supervivencia libre de progresión aumentó a 9,4 meses frente a 5,8 meses. Sin embargo, algunos efectos secundarios aumentaron en el estudio combinado. [173] [174]
En enero de 2014, la FDA aprobó la combinación de dabrafenib y trametinib para el tratamiento de personas con melanoma metastásico con mutación K / BRAF V600E. [175] En junio de 2018, la FDA aprobó la combinación de un inhibidor de BRAF encorafenib y un inhibidor de MEK binimetinib para el tratamiento del melanoma irresecable o metastásico con una mutación BRAF V600E o V600K. [176]
La resistencia eventual a los inhibidores de BRAF y MEK puede deberse a una proteína de la superficie celular conocida como EphA2 que ahora se está investigando. [177]
Ipilimumab
En la Conferencia de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica en junio de 2010, la compañía farmacéutica Bristol-Myers Squibb informó los hallazgos clínicos de su medicamento ipilimumab . El estudio encontró un aumento en la supervivencia media de 6,4 a 10 meses en pacientes con melanomas avanzados tratados con el ipilimumab monoclonal, en comparación con una vacuna experimental. También encontró una tasa de supervivencia a un año del 25% en el grupo de control que usó la vacuna, del 44% en el grupo de la vacuna y del ipilimumab y del 46% en el grupo tratado con ipilimumab solo. [178] Sin embargo, algunos han expresado su preocupación acerca de este estudio por su uso del brazo de control no convencional, en lugar de comparar el fármaco con un placebo o un tratamiento estándar. [179] [180] La crítica fue que, aunque el ipilimumab funcionó mejor que la vacuna, la vacuna no se había probado antes y puede estar causando toxicidad, lo que hace que el fármaco parezca mejor en comparación.
El ipilimumab fue aprobado por la FDA en marzo de 2011 para tratar a pacientes con melanoma en etapa tardía que se ha diseminado o no se puede extirpar mediante cirugía. [181] [182] [183]
En junio de 2011, un ensayo clínico de ipilimumab más dacarbazina combinó este refuerzo del sistema inmunológico con el fármaco de quimioterapia estándar que se dirige a la división celular. Mostró un aumento en la supervivencia media para estos pacientes en etapa tardía a 11 meses en lugar de los 9 meses que se ven normalmente. Los investigadores también tenían la esperanza de mejorar la tasa de supervivencia a cinco años, aunque se observaron efectos secundarios adversos graves en algunos pacientes. Un curso de tratamiento cuesta $ 120,000. La marca de la droga es Yervoy. [170] [184]
Métodos de vigilancia
Los avances en la ecografía de alta resolución han permitido la vigilancia de la carga metastásica en los ganglios linfáticos centinela. [185] El ensayo de detección y vigilancia del ultrasonido en el melanoma (SUNMEL) está evaluando el ultrasonido como una alternativa a los métodos quirúrgicos invasivos. [186]
Viroterapia oncolítica
En algunos países se estudian y utilizan métodos de viroterapia oncolítica para tratar el melanoma. La viroterapia oncolítica es una rama prometedora de la viroterapia , en la que los virus oncolíticos se utilizan para tratar enfermedades; los virus pueden aumentar el metabolismo, reducir la inmunidad antitumoral y desorganizar la vasculatura. [187] Talimogene laherparepvec (T-VEC) (que es una inmunoterapia oncolítica derivada del virus del herpes simple tipo 1), demostró ser útil contra el melanoma metastásico en 2015 con una mayor supervivencia de 4,4 meses. [188] [12]
Notas
- ^ La incidencia es en comparación con todos los melanomas.
- ^ No se requiere una categoría N patológica para los melanomas T1. En tales casos, se puede utilizar la información clínica de N.
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enlaces externos
- Melanoma en Curlie
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