En biología molecular , el ácido ribonucleico mensajero ( ARNm ) es una molécula de ARN monocatenaria que corresponde a la secuencia genética de un gen y es leída por un ribosoma en el proceso de síntesis de una proteína .
La transcripción es el proceso de copiar un gen del ADN al ARNm. Este proceso es ligeramente diferente en eucariotas y procariotas , incluida la ARN polimerasa procariota que se asocia con enzimas de procesamiento de ADN durante la transcripción, de modo que el procesamiento puede continuar durante la transcripción. Por lo tanto, esto hace que la nueva cadena de ARNm se convierta en una cadena doble al producir una cadena complementaria conocida como cadena de ARN de transferencia (ARNt). Además, el ARN no puede formar estructuras a partir del emparejamiento de bases . Además, la plantilla para el ARNm es la hebra complementaria del ARNt, que es idéntica en secuencia a la secuencia del anticodón a la que se une el ADN. El producto de vida corta, sin procesar o parcialmente procesado se denomina ARNm precursor o pre-ARNm ; una vez procesado por completo, se denomina ARNm maduro .
El ARNm se crea durante el proceso de transcripción , donde una enzima ( ARN polimerasa ) convierte el gen en ARNm de transcripción primaria (también conocido como pre-ARNm ). Este pre-ARNm por lo general todavía contiene intrones , regiones que no codificarán la secuencia final de aminoácidos . Estos se eliminan en el proceso de empalme de ARN , dejando solo exones , regiones que codificarán la proteína. Esta secuencia de exón constituye ARNm maduro . Luego, el ribosoma lee el ARNm maduro y, utilizando los aminoácidos transportados por el ARN de transferencia, el ribosoma crea la proteína. Este proceso se conoce como traducción . Todos estos procesos forman parte del dogma central de la biología molecular , que describe el flujo de información genética en un sistema biológico.
Al igual que en el ADN , la información genética en el ARNm está contenida en la secuencia de nucleótidos , que están organizados en codones que constan de tres ribonucleótidos cada uno. Cada codón codifica un aminoácido específico , excepto los codones de terminación, que terminan la síntesis de proteínas. La traducción de codones en aminoácidos requiere otros dos tipos de ARN: ARN de transferencia, que reconoce el codón y proporciona el aminoácido correspondiente, y ARN ribosómico (ARNr), el componente central de la maquinaria de fabricación de proteínas del ribosoma.
La existencia de ARNm fue sugerida por primera vez por Jacques Monod y François Jacob , y posteriormente fue descubierta por Jacob, Sydney Brenner y Matthew Meselson en el Instituto de Tecnología de California en 1961. [1]
Síntesis, procesamiento y función
La breve existencia de una molécula de ARNm comienza con la transcripción y finalmente termina en degradación. Durante su vida, una molécula de ARNm también puede procesarse, editarse y transportarse antes de la traducción. Las moléculas de ARNm eucariotas a menudo requieren un procesamiento y transporte extensos, mientras que las moléculas de ARNm procariotas no lo hacen. Una molécula de ARNm eucariota y las proteínas que la rodean se denominan juntas RNP mensajero .
Transcripción
La transcripción es cuando el ARN se hace a partir del ADN. Durante la transcripción, la ARN polimerasa hace una copia de un gen del ADN al ARNm según sea necesario. Este proceso difiere ligeramente en eucariotas y procariotas. Sin embargo, una diferencia notable es que la ARN polimerasa procariota se asocia con las enzimas que procesan el ADN durante la transcripción para que el procesamiento pueda continuar durante la transcripción. Por lo tanto, esto hace que la nueva cadena de ARNm se convierta en bicatenaria al producir una cadena complementaria conocida como cadena de ARNt, que cuando se combinan no pueden formar estructuras a partir del emparejamiento de bases. Además, la plantilla para el ARNm es la hebra complementaria del ARNt, que es idéntica en secuencia a la secuencia del anticodón a la que se une el ADN. El producto de vida corta, sin procesar o parcialmente procesado se denomina ARNm precursor o pre-ARNm ; una vez procesado por completo, se denomina ARNm maduro .
Procesamiento de pre-ARNm eucariota
El procesamiento de ARNm difiere mucho entre eucariotas , bacterias y arqueas . El ARNm no eucariota es, en esencia, maduro tras la transcripción y no requiere procesamiento, excepto en casos raros. [2] El pre-ARNm eucariota, sin embargo, requiere varios pasos de procesamiento antes de su transporte al citoplasma y su traducción por el ribosoma.
Empalme
El procesamiento extenso del pre-ARNm eucariota que conduce al ARNm maduro es el empalme del ARN , un mecanismo por el cual los intrones u outrones (regiones no codificantes) se eliminan y los exones (regiones codificantes) se unen.
Adición de tapa de 5 '
Un casquete 5 ' (también denominado casquete de ARN, casquete de 7-metilguanosina de RNA o casquete de ARN m 7 G) es un nucleótido de guanina modificado que se ha agregado al "frente" o extremo 5' de un ARN mensajero eucariota en breve después del inicio de la transcripción. La tapa 5 'consiste en un residuo terminal de 7-metilguanosina que está unido a través de un enlace 5'-5'-trifosfato al primer nucleótido transcrito. Su presencia es fundamental para el reconocimiento por parte del ribosoma y la protección frente a las ARNasas .
La adición de la tapa está acoplada a la transcripción y se produce co-transcripcionalmente, de modo que cada una influye en la otra. Poco después del inicio de la transcripción, el extremo 5 'del ARNm que se sintetiza se une a un complejo sintetizador de casquete asociado con la ARN polimerasa . Este complejo enzimático cataliza las reacciones químicas necesarias para la protección del ARNm. La síntesis procede como una reacción bioquímica de varios pasos .
Edición
En algunos casos, se editará un ARNm , cambiando la composición de nucleótidos de ese ARNm. Un ejemplo en humanos es el ARNm de la apolipoproteína B , que se edita en algunos tejidos, pero no en otros. La edición crea un codón de parada temprano que, tras la traducción, produce una proteína más corta.
Poliadenilación
La poliadenilación es el enlace covalente de un resto poliadenililo a una molécula de ARN mensajero. En los organismos eucariotas, la mayoría de las moléculas de ARN mensajero (ARNm) están poliadeniladas en el extremo 3 ', pero estudios recientes han demostrado que también son comunes tramos cortos de uridina (oligouridilación). [3] La cola de poli (A) y la proteína unida a ella ayudan a proteger el ARNm de la degradación por exonucleasas. La poliadenilación también es importante para la terminación de la transcripción, la exportación del ARNm del núcleo y la traducción. El ARNm también se puede poliadenilar en organismos procarióticos, donde las colas poli (A) actúan para facilitar, en lugar de impedir, la degradación exonucleolítica.
La poliadenilación se produce durante y / o inmediatamente después de la transcripción del ADN en ARN. Una vez terminada la transcripción, la cadena de ARNm se escinde mediante la acción de un complejo de endonucleasa asociado con la ARN polimerasa. Una vez que se ha escindido el ARNm, se añaden alrededor de 250 residuos de adenosina al extremo 3 'libre en el sitio de escisión. Esta reacción es catalizada por poliadenilato polimerasa. Al igual que en el empalme alternativo , puede haber más de una variante de poliadenilación de un ARNm.
También se producen mutaciones en el sitio de poliadenilación. La transcripción de ARN primaria de un gen se escinde en el sitio de adición de poli-A y se agregan de 100 a 200 A al extremo 3 'del ARN. Si se altera este sitio, se formará una construcción de ARNm anormalmente larga e inestable.
Transporte
Otra diferencia entre eucariotas y procariotas es el transporte de ARNm ... Debido a que la transcripción y la traducción eucariotas están separadas por compartimentos, los ARNm eucariotas deben exportarse desde el núcleo al citoplasma, un proceso que puede estar regulado por diferentes vías de señalización. [4] Los ARNm maduros se reconocen por sus modificaciones procesadas y luego se exportan a través del poro nuclear uniéndose a las proteínas de unión a la cápsula CBP20 y CBP80, [5] así como al complejo de transcripción / exportación (TREX). [6] [7] Se han identificado múltiples vías de exportación de ARNm en eucariotas. [8]
En células espacialmente complejas, algunos ARNm se transportan a destinos subcelulares particulares. En las neuronas maduras , ciertos ARNm se transportan desde el soma a las dendritas . Un sitio de traducción de ARNm está en los polirribosomas localizados selectivamente debajo de las sinapsis. [9] El ARNm de Arc / Arg3.1 es inducido por la actividad sináptica y se localiza selectivamente cerca de las sinapsis activas según las señales generadas por los receptores NMDA. [10] Otros ARNm también se mueven hacia las dendritas en respuesta a estímulos externos, como el ARNm de β-actina. [11] Tras la exportación desde el núcleo, el ARNm de actina se asocia con ZBP1 y la subunidad 40S. El complejo está unido por una proteína motora y se transporta a la ubicación objetivo (extensión de neuritas) a lo largo del citoesqueleto. Finalmente, Src fosforila ZBP1 para que se inicie la traducción. [12] En las neuronas en desarrollo, los ARNm también se transportan a los axones en crecimiento y especialmente a los conos de crecimiento. Muchos ARNm están marcados con los llamados "códigos postales", que apuntan a su transporte a una ubicación específica. [13]
Traducción
Debido a que el ARNm procariótico no necesita ser procesado o transportado, la traducción por parte del ribosoma puede comenzar inmediatamente después del final de la transcripción. Por tanto, se puede decir que la traducción procariótica está acoplada a la transcripción y se produce cotranscripcionalmente .
El ARNm eucariota que ha sido procesado y transportado al citoplasma (es decir, ARNm maduro) puede luego ser traducido por el ribosoma. La traducción puede ocurrir en los ribosomas que flotan libremente en el citoplasma o se dirigen al retículo endoplásmico por la partícula de reconocimiento de señales . Por lo tanto, a diferencia de los procariotas, la traducción eucariota no está directamente acoplada a la transcripción. Incluso es posible en algunos contextos que los niveles reducidos de ARNm estén acompañados de niveles aumentados de proteína, como se ha observado para los niveles de ARNm / proteína de EEF1A1 en el cáncer de mama. [14]
Estructura
Regiones de codificación
Las regiones codificantes están compuestas por codones , que el ribosoma decodifica y traduce en proteínas; en eucariotas generalmente en uno y en procariotas generalmente en varios. Las regiones codificantes comienzan con el codón de inicio y terminan con un codón de terminación . En general, el codón de inicio es un triplete AUG y el codón de parada es UAG ("ámbar"), UAA ("ocre") o UGA ("ópalo"). Las regiones codificantes tienden a estabilizarse mediante pares de bases internos, lo que impide la degradación. [15] [16] Además de codificar proteínas, porciones de regiones codificantes pueden servir como secuencias reguladoras en el pre-ARNm como potenciadores del empalme exónico o silenciadores del empalme exónico .
Regiones sin traducir
Las regiones no traducidas (UTR) son secciones del ARNm antes del codón de inicio y después del codón de terminación que no se traducen, denominadas región sin traducir de cinco primos (5 'UTR) y región sin traducir de tres primos (UTR 3'), respectivamente. Estas regiones se transcriben con la región codificante y, por tanto, son exónicas, ya que están presentes en el ARNm maduro. Se han atribuido varias funciones en la expresión génica a las regiones no traducidas, incluida la estabilidad del ARNm, la localización del ARNm y la eficiencia de traducción . La capacidad de una UTR para realizar estas funciones depende de la secuencia de la UTR y puede diferir entre los ARNm. Las variantes genéticas en 3 'UTR también se han implicado en la susceptibilidad a enfermedades debido al cambio en la estructura del ARN y la traducción de proteínas. [17]
La estabilidad de los ARNm puede controlarse mediante la UTR 5 'y / o la UTR 3' debido a la afinidad variable por las enzimas que degradan el ARN llamadas ribonucleasas y por las proteínas auxiliares que pueden promover o inhibir la degradación del ARN. (Ver también, elemento de estabilidad rico en C ).
La eficiencia de traducción, incluida a veces la inhibición completa de la traducción, puede controlarse mediante UTR. Las proteínas que se unen a la UTR 3 'o 5' pueden afectar la traducción al influir en la capacidad del ribosoma para unirse al ARNm. Los microARN unidos a la 3 'UTR también pueden afectar la eficiencia de traducción o la estabilidad del ARNm.
Se cree que la localización citoplásmica del ARNm es una función de la 3 'UTR. Las proteínas que se necesitan en una región particular de la célula también se pueden traducir allí; en tal caso, la UTR 3 'puede contener secuencias que permitan que la transcripción se localice en esta región para la traducción.
Algunos de los elementos contenidos en regiones no traducidas forman una estructura secundaria característica cuando se transcriben en ARN. Estos elementos estructurales del ARNm están involucrados en la regulación del ARNm. Algunos, como el elemento SECIS , son objetivos para que las proteínas se unan. Una clase de elemento de ARNm, los riboswitches , se unen directamente a moléculas pequeñas, cambiando su pliegue para modificar los niveles de transcripción o traducción. En estos casos, el ARNm se regula a sí mismo.
Cola de poli (A)
La cola 3 'poli (A) es una secuencia larga de nucleótidos de adenina (a menudo varios cientos) añadidos al extremo 3' del pre-mRNA. Esta cola promueve la exportación desde el núcleo y la traducción, y protege el ARNm de la degradación.
ARNm monocistrónico versus policistrónico
Se dice que una molécula de ARNm es monocistrónica cuando contiene la información genética para traducir solo una única cadena de proteínas (polipéptido). Este es el caso de la mayoría de los ARNm eucariotas . [18] [19] Por otro lado, el ARNm policistrónico lleva varios marcos de lectura abiertos (ORF), cada uno de los cuales se traduce en un polipéptido. Estos polipéptidos suelen tener una función relacionada (a menudo son las subunidades que componen una proteína compleja final) y su secuencia codificante está agrupada y regulada en una región reguladora, que contiene un promotor y un operador . La mayor parte del ARNm que se encuentra en bacterias y arqueas es policistrónico, [18] al igual que el genoma mitocondrial humano. [20] El ARNm dicistrónico o bicistrónico codifica solo dos proteínas .
circularización de ARNm
En eucariotas, las moléculas de ARNm forman estructuras circulares debido a una interacción entre el eIF4E y la proteína de unión a poli (A) , que se unen a eIF4G , formando un puente ARNm-proteína-ARNm. [21] Se cree que la circularización promueve el ciclo de los ribosomas en el ARNm que conduce a una traducción eficiente en el tiempo, y también puede funcionar para asegurar que solo se traduzca el ARNm intacto (el ARNm parcialmente degradado no tiene caperuza m7G ni cola poli-A). [22]
Existen otros mecanismos de circularización, particularmente en el ARNm de virus. El ARNm del poliovirus usa una sección en forma de hoja de trébol hacia su extremo 5 'para unirse a PCBP2, que se une a la proteína de unión a poli (A) , formando el círculo familiar ARNm-proteína-ARNm. El virus de la enana amarilla de la cebada se une entre los segmentos de ARNm en su extremo 5 'y en el extremo 3' (llamados bucles de tallo que se besan), circularizando el ARNm sin proteínas involucradas.
Los genomas del virus de ARN (cuyas cadenas + se traducen como ARNm) también se circularizan comúnmente. [ cita requerida ] Durante la replicación del genoma, la circularización actúa para mejorar las velocidades de replicación del genoma, el ciclo de la ARN polimerasa dependiente del ARN viral es muy similar al ciclo que se supone que realiza el ribosoma.
Degradación
Los diferentes ARNm dentro de la misma célula tienen vidas distintas (estabilidades). En las células bacterianas, los ARNm individuales pueden sobrevivir desde segundos hasta más de una hora. Sin embargo, la vida media es de entre 1 y 3 minutos, lo que hace que el ARNm bacteriano sea mucho menos estable que el ARNm eucariota. [23] En las células de mamíferos, la vida útil del ARNm varía de varios minutos a días. [24] Cuanto mayor es la estabilidad de un ARNm, más proteína se puede producir a partir de ese ARNm. La vida útil limitada del ARNm permite que una célula altere rápidamente la síntesis de proteínas en respuesta a sus necesidades cambiantes. Existen muchos mecanismos que conducen a la destrucción de un ARNm, algunos de los cuales se describen a continuación.
Degradación de ARNm procariótico
En general, en los procariotas, la vida útil del ARNm es mucho más corta que en los eucariotas. Los procariotas degradan los mensajes mediante el uso de una combinación de ribonucleasas, incluidas endonucleasas, exonucleasas 3 'y exonucleasas 5'. En algunos casos, las moléculas pequeñas de ARN (ARNm) de decenas a cientos de nucleótidos de largo pueden estimular la degradación de ARNm específicos mediante el apareamiento de bases con secuencias complementarias y facilitando la escisión de la ribonucleasa por la ARNasa III . Recientemente se demostró que las bacterias también tienen una especie de tapa 5 'que consiste en un trifosfato en el extremo 5' . [25] La eliminación de dos de los fosfatos deja un monofosfato 5 ', lo que hace que el mensaje sea destruido por la exonucleasa RNasa J, que degrada 5' a 3 '.
Recambio de ARNm eucariota
Dentro de las células eucariotas, existe un equilibrio entre los procesos de traducción y la descomposición del ARNm. Los mensajes que se traducen activamente están unidos por ribosomas , los factores de iniciación eucariotas eIF-4E y eIF-4G , y la proteína de unión a poli (A) . eIF-4E y eIF-4G bloquean la enzima de desencadenamiento ( DCP2 ), y la proteína de unión a poli (A) bloquea el complejo exosómico , protegiendo los extremos del mensaje. El equilibrio entre traducción y desintegración se refleja en el tamaño y la abundancia de estructuras citoplasmáticas conocidas como cuerpos P [26]. La cola poli (A) del ARNm se acorta mediante exonucleasas especializadas que se dirigen a ARN mensajeros específicos mediante una combinación de cis -secuencias reguladoras del ARN y proteínas de unión a ARN que actúan en trans. Se cree que la eliminación de la cola de poli (A) altera la estructura circular del mensaje y desestabiliza el complejo de unión de la tapa . Luego, el mensaje está sujeto a degradación por parte del complejo exosómico o del complejo de desencadenamiento . De esta forma, los mensajes traduccionalmente inactivos se pueden destruir rápidamente, mientras que los mensajes activos permanecen intactos. El mecanismo por el cual se detiene la traducción y el mensaje pasa a los complejos de descomposición no se comprende en detalle.
Decaimiento de elementos ricos en AU
La presencia de elementos ricos en AU en algunos ARNm de mamíferos tiende a desestabilizar esas transcripciones a través de la acción de proteínas celulares que se unen a estas secuencias y estimulan la eliminación de la cola de poli (A) . Se cree que la pérdida de la cola de poli (A) promueve la degradación del ARNm al facilitar el ataque tanto del complejo exosómico [27] como del complejo de descascarado . [28] La rápida degradación del ARNm a través de elementos ricos en AU es un mecanismo crítico para prevenir la sobreproducción de citocinas potentes como el factor de necrosis tumoral (TNF) y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). [29] Los elementos ricos en AU también regulan la biosíntesis de factores de transcripción proto-oncogénicos como c-Jun y c-Fos . [30]
Decadencia mediada por tonterías
Los mensajes eucariotas están sujetos a vigilancia por desintegración mediada por sin sentido (NMD), que comprueba la presencia de codones de parada prematuros (codones sin sentido) en el mensaje. Estos pueden surgir a través de empalme incompleto, recombinación V (D) J en el sistema inmunológico adaptativo , mutaciones en el ADN, errores de transcripción, escaneo con fugas por el ribosoma que causa un cambio de marco y otras causas. La detección de un codón de terminación prematuro desencadena la degradación del ARNm mediante el desencadenamiento 5 ', la eliminación de la cola 3' poli (A) o la escisión endonucleolítica . [31]
ARN interferente pequeño (ARNip)
En los metazoos , los ARN de interferencia pequeños (ARNip) procesados por Dicer se incorporan a un complejo conocido como complejo de silenciamiento inducido por ARN o RISC. Este complejo contiene una endonucleasa que escinde perfectamente los mensajes complementarios a los que se une el ARNip. Los fragmentos de ARNm resultantes son luego destruidos por exonucleasas . El ARNip se usa comúnmente en laboratorios para bloquear la función de genes en cultivos celulares. Se cree que forma parte del sistema inmunológico innato como defensa contra los virus de ARN bicatenario. [32]
MicroARN (miARN)
Los microARN (miARN) son pequeños ARN que normalmente son parcialmente complementarios a las secuencias de los ARN mensajeros de los metazoos. [33] La unión de un miRNA a un mensaje puede reprimir la traducción de ese mensaje y acelerar la eliminación de la cola de poli (A), acelerando así la degradación del mRNA. El mecanismo de acción de los miARN es objeto de una investigación activa. [34]
Otros mecanismos de descomposición
Hay otras formas en las que los mensajes pueden degradarse, incluida la descomposición continua y el silenciamiento por ARN que interactúa con Piwi (piRNA), entre otras.
Aplicaciones
Se han entregado vacunas basadas en ARNm a cientos de millones de personas desde sus aprobaciones iniciales en diciembre de 2020.
Las moléculas de ARNm de longitud completa se han propuesto como terapéuticas desde el comienzo de la era biotecnológica . El campo se volvió activo en 2012 cuando Moderna Therapeutics recaudó casi mil millones de dólares en fondos de riesgo en sus primeros tres años. [35] [36] [37] [38]
En teoría, la administración de una secuencia de ARN mensajero modificada con nucleósidos puede hacer que una célula produzca una proteína, que a su vez podría tratar directamente una enfermedad o podría funcionar como una vacuna ; de manera más indirecta, la proteína podría impulsar a una célula madre endógena a diferenciarse de la manera deseada. [39] [40]
Los principales desafíos de la terapia con ARN se centran en la entrega del ARN a las células adecuadas. [36] Los desafíos incluyen el hecho de que las secuencias de ARN desnudo se degradan naturalmente después de la preparación; pueden hacer que el sistema inmunológico del cuerpo los ataque como invasores; y son impermeables a la membrana celular . [40] Una vez dentro de la célula, deben abandonar el mecanismo de transporte de la célula para actuar dentro del citoplasma , que alberga los ribosomas necesarios . [39]
Se están investigando terapias basadas en ARNm como método de tratamiento o terapia para el cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades metabólicas y enfermedades respiratorias inflamatorias. Las terapias de edición de genes como CRISPR también pueden beneficiarse del uso de ARNm para inducir a las células a producir la proteína Cas deseada . [41]
Ver también
- GeneCalling , una tecnología de creación de perfiles de ARNm
- ARNm sin sentido
- visualización de ARNm
- vigilancia de ARNm
- Transcriptoma , la suma de todo el ARN en una célula.
Referencias
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Otras lecturas
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enlaces externos
- Vida de la animación Flash de ARNm
- Atlas de RNAi : una base de datos de bibliotecas de RNAi y los resultados del análisis de sus objetivos
- miRSearch : herramienta para encontrar microARN que se dirijan al ARNm
- ¿Cómo se codifica el ARNm? : Video de Youtube