Metaanálisis

Método estadístico que resume datos de múltiples fuentes

Para conocer el proceso de lingüística histórica conocido como metanálisis, consulte Cambio de corchetes .

Resumen gráfico de un metanálisis de más de 1.000 casos de glioma pontino intrínseco difuso y otros gliomas pediátricos, en el que se extrajo información sobre las mutaciones implicadas y los resultados genéricos de la bibliografía primaria subyacente .

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Un metanálisis es un análisis estadístico que combina los resultados de múltiples estudios científicos . El metanálisis se puede realizar cuando hay varios estudios científicos que abordan la misma pregunta, y cada estudio individual informa mediciones que se espera que tengan algún grado de error. Entonces, el objetivo es utilizar enfoques de las estadísticas para derivar una estimación combinada más cercana a la verdad común desconocida en función de cómo se percibe este error.

Los métodos existentes para el metanálisis producen un promedio ponderado a partir de los resultados de los estudios individuales, y lo que difiere es la forma en que se asignan estas ponderaciones y también la forma en que se calcula la incertidumbre en torno a la estimación puntual así generada. Además de proporcionar una estimación de la verdad común desconocida, el metanálisis tiene la capacidad de contrastar resultados de diferentes estudios e identificar patrones entre los resultados de los estudios, fuentes de desacuerdo entre esos resultados u otras relaciones interesantes que puedan salir a la luz en el contexto. de múltiples estudios. ^[1]

Un beneficio clave de este enfoque es la agregación de información que conduce a un mayor poder estadístico y una estimación puntual más robusta de lo que es posible a partir de la medida derivada de cualquier estudio individual. Sin embargo, al realizar un metanálisis, un investigador debe tomar decisiones que puedan afectar los resultados, incluida la decisión de cómo buscar estudios, la selección de estudios en función de un conjunto de criterios objetivos, el tratamiento de datos incompletos, el análisis de los datos y la contabilización de o elegir no tener en cuenta el sesgo de publicación . ^[2]Las decisiones de juicio realizadas al completar un metanálisis pueden afectar los resultados. Por ejemplo, Wanous y sus colegas examinaron cuatro pares de metanálisis sobre los cuatro temas de (a) desempeño laboral y relación de satisfacción, (b) avances realistas del trabajo, (c) correlatos de conflicto de roles y ambigüedad, y (d) el trabajo la relación entre la satisfacción y el ausentismo, e ilustró cómo varios juicios realizados por los investigadores produjeron resultados diferentes. ^[3]

Los metanálisis son a menudo, aunque no siempre, componentes importantes de un procedimiento de revisión sistemática . Por ejemplo, se puede realizar un metanálisis en varios ensayos clínicos de un tratamiento médico, en un esfuerzo por obtener una mejor comprensión de qué tan bien funciona el tratamiento. Aquí es conveniente seguir la terminología utilizada por la Colaboración Cochrane , ^[4] y utilizar "metanálisis" para referirse a métodos estadísticos de combinar evidencia, dejando otros aspectos de ' síntesis de investigación ' o 'síntesis de evidencia', como combinar información de estudios cualitativos, para el contexto más general de revisiones sistemáticas. Un metanálisis es una fuente secundaria . ^{[5] [6]}

Historia

Las raíces históricas del metanálisis se remontan a los estudios de astronomía del siglo XVII, ^[7] mientras que un artículo publicado en 1904 por el estadístico Karl Pearson en el British Medical Journal ^[8] que recopila datos de varios estudios de inoculación tifoidea es visto como la primera vez que se utilizó un enfoque metaanalítico para agregar los resultados de múltiples estudios clínicos. ^{[9] [10]} El primer metanálisis de todos los experimentos conceptualmente idénticos sobre un tema de investigación en particular, y realizado por investigadores independientes, ha sido identificado como la publicación de 1940, Extrasensory Perception After Sixty Years , escrita por psicólogos de la Universidad de Duke.JG Pratt , JB Rhine y asociados. ^[11] Esto incluyó una revisión de 145 informes sobre experimentos ESP publicados entre 1882 y 1939, e incluyó una estimación de la influencia de artículos no publicados en el efecto general (el problema del cajón de archivos ). Aunque el metanálisis se utiliza ampliamente en la epidemiología y la medicina basada en la evidencia en la actualidad, no se publicó un metanálisis de un tratamiento médico hasta 1955. En la década de 1970, se introdujeron técnicas analíticas más sofisticadas en la investigación educativa , comenzando con el trabajo de Gene V. Glass , Frank L. Schmidt y John E. Hunter.

El término "metanálisis" fue acuñado en 1976 por el estadístico Gene V. Glass , ^[12] quien afirmó que "mi mayor interés en la actualidad es lo que hemos venido a llamar ... el metanálisis de la investigación. El término es un poco grandioso, pero es preciso y apto ... El metaanálisis se refiere al análisis de análisis " . Aunque esto lo llevó a ser ampliamente reconocido como el fundador moderno del método, la metodología detrás de lo que él denominó "metanálisis" es anterior a su trabajo en varias décadas. ^{[13] [14]} La teoría estadística que rodea al metanálisis fue muy avanzada por el trabajo de Nambury S. Raju , Larry V. Hedges , Harris Cooper, Ingram Olkin ,John E. Hunter , Jacob Cohen , Thomas C. Chalmers , Robert Rosenthal , Frank L. Schmidt y Douglas G. Bonett.

Pasos en un metanálisis

Un metanálisis suele ir precedido de una revisión sistemática, ya que esto permite la identificación y valoración crítica de toda la evidencia relevante (limitando así el riesgo de sesgo en las estimaciones resumidas). Los pasos generales son los siguientes:

1. Formulación de la pregunta de investigación, por ejemplo, utilizando el modelo PICO (Población, Intervención, Comparación, Resultado).
2. Búsqueda de literatura
3. Selección de estudios ('criterios de incorporación')
   1. Basado en criterios de calidad, por ejemplo, el requisito de aleatorización y cegamiento en un ensayo clínico.
   2. Selección de estudios específicos sobre un tema bien especificado, por ejemplo, el tratamiento del cáncer de mama.
   3. Decidir si se incluyen estudios no publicados para evitar el sesgo de publicación ( problema del cajón de archivos )
4. Decida qué variables dependientes o medidas de resumen están permitidas. Por ejemplo, al considerar un metanálisis de datos publicados (agregados):
   • Diferencias (datos discretos)
   • Medios (datos continuos)
   • La g de Hedges es una medida de resumen popular para datos continuos que está estandarizada para eliminar las diferencias de escala, pero incorpora un índice de variación entre grupos:
     1. ${\displaystyle \delta ={\frac {\mu _{t}-\mu _{c}}{\sigma }},}$donde es la media del tratamiento, es la media de control, la varianza combinada.${\displaystyle \mu _{t}}$${\displaystyle \mu _{c}}$${\displaystyle \sigma ^{2}}$
5. Selección de un modelo de metanálisis, por ejemplo, metanálisis de efectos fijos o de efectos aleatorios.
6. Examinar las fuentes de heterogeneidad entre estudios , p. Ej., Mediante análisis de subgrupos o metarregresión .

El Manual Cochrane proporciona orientación formal para la realización y presentación de informes de metanálisis .

Para conocer las pautas de presentación de informes, consulte la declaración de elementos de presentación de informes preferidos para revisiones sistemáticas y metaanálisis (PRISMA). ^[15]

Métodos y supuestos

Enfoques

En general, se pueden distinguir dos tipos de evidencia al realizar un metanálisis: datos de participantes individuales (DPI) y datos agregados (DA). Los datos agregados pueden ser directos o indirectos.

La EA está más comúnmente disponible (por ejemplo, en la literatura) y generalmente representa estimaciones resumidas, como razones de probabilidades o riesgos relativos. Esto se puede sintetizar directamente a través de estudios conceptualmente similares utilizando varios enfoques (ver más abajo). Por otro lado, los datos agregados indirectos miden el efecto de dos tratamientos que se compararon cada uno con un grupo de control similar en un metanálisis. Por ejemplo, si el tratamiento A y el tratamiento B se compararon directamente con placebo en metanálisis separados, podemos usar estos dos resultados combinados para obtener una estimación de los efectos de A frente a B en una comparación indirecta como efecto A frente a placebo menos efecto B vs Placebo.

La evidencia de DPI representa datos sin procesar recopilados por los centros de estudio. Esta distinción ha planteado la necesidad de diferentes métodos metaanalíticos cuando se desea la síntesis de evidencia, y ha llevado al desarrollo de métodos de una y dos etapas. ^[dieciséis]En los métodos de una etapa, los DPI de todos los estudios se modelan simultáneamente mientras se tiene en cuenta la agrupación de participantes dentro de los estudios. Los métodos de dos etapas primero calculan estadísticas resumidas para la EA de cada estudio y luego calculan las estadísticas generales como un promedio ponderado de las estadísticas del estudio. Al reducir la DPI a EA, los métodos de dos etapas también se pueden aplicar cuando la DPI está disponible; esto los convierte en una opción atractiva a la hora de realizar un metanálisis. Aunque se cree convencionalmente que los métodos de una etapa y de dos etapas producen resultados similares, estudios recientes han demostrado que ocasionalmente pueden llevar a conclusiones diferentes. ^{[17] [18]}

Modelos estadísticos para datos agregados

Evidencia directa: modelos que incorporan únicamente los efectos del estudio

Modelo de efectos fijos

El modelo de efectos fijos proporciona un promedio ponderado de una serie de estimaciones de estudios. La inversa de la varianza de las estimaciones se usa comúnmente como ponderación del estudio, por lo que los estudios más grandes tienden a contribuir más que los estudios más pequeños al promedio ponderado. En consecuencia, cuando los estudios dentro de un metanálisis están dominados por un estudio muy grande, los hallazgos de estudios más pequeños prácticamente se ignoran. ^[19] Lo más importante es que el modelo de efectos fijos supone que todos los estudios incluidos investigan la misma población, utilizan las mismas variables y definiciones de resultado, etc. Este supuesto no suele ser realista ya que la investigación suele ser propensa a varias fuentes de heterogeneidad ; por ejemplo, los efectos del tratamiento pueden diferir según el lugar, los niveles de dosis, las condiciones del estudio, ...

Modelo de efectos aleatorios

Un modelo común utilizado para sintetizar investigaciones heterogéneas es el modelo de efectos aleatorios del metanálisis. Este es simplemente el promedio ponderado de los tamaños del efecto de un grupo de estudios. El peso que se aplica en este proceso de promedios ponderados con un metanálisis de efectos aleatorios se logra en dos pasos: ^[20]

1. Paso 1: ponderación de la varianza inversa
2. Paso 2: Desponderación de esta ponderación de la varianza inversa aplicando un componente de varianza de efectos aleatorios (REVC) que simplemente se deriva del grado de variabilidad de los tamaños del efecto de los estudios subyacentes.

Esto significa que cuanto mayor sea esta variabilidad en los tamaños del efecto (también conocida como heterogeneidad ), mayor será la falta de ponderación y esto puede llegar a un punto en el que el resultado del metanálisis de efectos aleatorios se convierta simplemente en el tamaño medio del efecto no ponderado entre los estudios. En el otro extremo, cuando todos los tamaños de los efectos son similares (o la variabilidad no excede el error de muestreo), no se aplica REVC y el metanálisis de efectos aleatorios cambia por defecto a un metanálisis de efectos fijos (solo ponderación de la varianza inversa).

El alcance de esta reversión depende únicamente de dos factores: ^[21]

1. Heterogeneidad de precisión
2. Heterogeneidad del tamaño del efecto

Dado que ninguno de estos factores indica automáticamente un estudio más grande defectuoso o estudios más pequeños más confiables, la redistribución de pesos bajo este modelo no tendrá una relación con lo que estos estudios realmente podrían ofrecer. De hecho, se ha demostrado que la redistribución de pesos es simplemente en una dirección de estudios más grandes a más pequeños a medida que aumenta la heterogeneidad hasta que finalmente todos los estudios tienen el mismo peso y no es posible más redistribución. ^[21] Otro problema con el modelo de efectos aleatorios es que los intervalos de confianza más comúnmente utilizados generalmente no retienen su probabilidad de cobertura por encima del nivel nominal especificado y, por lo tanto, subestiman sustancialmente el error estadístico y son potencialmente demasiado confiados en sus conclusiones. ^{[22] [23]}Se han sugerido varias correcciones ^{[24] [25]} pero el debate continúa. ^{[23] [26]} Otra preocupación es que el efecto medio del tratamiento a veces puede ser incluso menos conservador en comparación con el modelo de efectos fijos ^[27] y, por tanto, engañoso en la práctica. Una solución de interpretación que se ha sugerido es crear un intervalo de predicción alrededor de la estimación de efectos aleatorios para representar el rango de posibles efectos en la práctica. ^[28] Sin embargo, una suposición detrás del cálculo de dicho intervalo de predicción es que los ensayos se consideran entidades más o menos homogéneas y que las poblaciones de pacientes incluidas y los tratamientos de comparación deben considerarse intercambiables ^[29] y esto suele ser inalcanzable en la práctica.

El método más utilizado para estimar la varianza entre estudios (REVC) es el enfoque DerSimonian-Laird (DL). ^[30] Existen varias técnicas avanzadas iterativas (y computacionalmente costosas) para calcular la varianza entre estudios (como los métodos de probabilidad máxima, probabilidad de perfil y probabilidad máxima restringida) y los modelos de efectos aleatorios que utilizan estos métodos se pueden ejecutar en Stata con el comando metaan. ^[31] El comando metaan debe distinguirse del comando metan clásico (una sola "a") en Stata que usa el estimador DL. Estos métodos avanzados también se han implementado en un complemento de Microsoft Excel gratuito y fácil de usar, MetaEasy. ^{[32] [33]}Sin embargo, una comparación entre estos métodos avanzados y el método DL para calcular la varianza entre estudios demostró que hay poco que ganar y que DL es bastante adecuado en la mayoría de los escenarios. ^{[34] [35]}

Sin embargo, la mayoría de los metanálisis incluyen entre 2 y 4 estudios y, en la mayoría de los casos, dicha muestra es inadecuada para estimar con precisión la heterogeneidad . Por lo tanto, parece que en los metanálisis pequeños se obtiene un cero incorrecto entre la estimación de la varianza del estudio, lo que lleva a una falsa suposición de homogeneidad. En general, parece que la heterogeneidad se subestima constantemente en los metanálisis y los análisis de sensibilidad en los que se asumen niveles altos de heterogeneidad podrían ser informativos. ^[36] Estos modelos de efectos aleatorios y paquetes de software mencionados anteriormente se relacionan con metanálisis de estudios agregados y los investigadores que deseen realizar metanálisis de datos de pacientes individuales (DPI) deben considerar enfoques de modelado de efectos mixtos. ^[37]

Modelo IVhet

Doi & Barendregt, en colaboración con Khan, Thalib y Williams (de la Universidad de Queensland, la Universidad del Sur de Queensland y la Universidad de Kuwait), han creado una alternativa basada en cuasi verosimilitud de varianza inversa (IVhet) al modelo de efectos aleatorios (RE) para el cual los detalles están disponibles en línea. ^[38] Esto se incorporó a la versión 2.0 de MetaXL, ^[39]un complemento gratuito de Microsoft Excel para metanálisis producido por Epigear International Pty Ltd y disponible el 5 de abril de 2014. Los autores afirman que una clara ventaja de este modelo es que resuelve los dos problemas principales del modelo de efectos aleatorios. La primera ventaja del modelo IVhet es que la cobertura permanece en el nivel nominal (generalmente 95%) para el intervalo de confianza, a diferencia del modelo de efectos aleatorios, que disminuye la cobertura al aumentar la heterogeneidad. ^{[22] [23]}La segunda ventaja es que el modelo IVhet mantiene las ponderaciones de la varianza inversa de los estudios individuales, a diferencia del modelo RE, que otorga más peso a los estudios pequeños (y por lo tanto menos a los estudios más grandes) con una heterogeneidad creciente. Cuando la heterogeneidad se vuelve grande, las ponderaciones de los estudios individuales bajo el modelo RE se vuelven iguales y, por lo tanto, el modelo RE devuelve una media aritmética en lugar de un promedio ponderado. Este efecto secundario del modelo RE no ocurre con el modelo IVhet que, por lo tanto, difiere de la estimación del modelo RE en dos perspectivas: ^[38]Las estimaciones agrupadas favorecerán los ensayos más grandes (en lugar de penalizar los ensayos más grandes en el modelo de ER) y tendrán un intervalo de confianza que permanece dentro de la cobertura nominal bajo incertidumbre (heterogeneidad). Doi y Barendregt sugieren que, si bien el modelo de ER proporciona un método alternativo para agrupar los datos del estudio, sus resultados de simulación ^[40]demostrar que el uso de un modelo de probabilidad más específico con supuestos insostenibles, como con el modelo de ER, no necesariamente proporciona mejores resultados. El último estudio también informa que el modelo IVhet resuelve los problemas relacionados con la subestimación del error estadístico, la cobertura deficiente del intervalo de confianza y el aumento de MSE observado con el modelo de efectos aleatorios y los autores concluyen que los investigadores deberían abandonar en lo sucesivo el uso del modelo de efectos aleatorios. en metanálisis. Si bien sus datos son convincentes, las ramificaciones (en términos de la magnitud de los resultados falsos positivos dentro de la base de datos Cochrane) son enormes y, por lo tanto, aceptar esta conclusión requiere una confirmación cuidadosa e independiente. La disponibilidad de un software gratuito (MetaXL) ^[39] que ejecuta el modelo IVhet (y todos los demás modelos de comparación) facilita esto para la comunidad de investigadores.

Evidencia directa: modelos que incorporan información adicional

Modelo de efectos de calidad

Doi y Thalib introdujeron originalmente el modelo de efectos de calidad. ^[41] Ellos ^[42]introdujo un nuevo enfoque para el ajuste de la variabilidad entre estudios incorporando la contribución de la varianza debido a un componente relevante (calidad) además de la contribución de la varianza debido al error aleatorio que se utiliza en cualquier modelo de metanálisis de efectos fijos para generar ponderaciones para cada estudio. La fuerza del metanálisis de efectos de calidad es que permite utilizar la evidencia metodológica disponible sobre los efectos aleatorios subjetivos y, por lo tanto, ayuda a cerrar la brecha dañina que se ha abierto entre la metodología y las estadísticas en la investigación clínica. Para hacer esto, se calcula una varianza de sesgo sintética basada en información de calidad para ajustar las ponderaciones de la varianza inversa y se introduce la ponderación ajustada por calidad del i- ésimo estudio. ^[41]Estos pesos ajustados se utilizan luego en el metanálisis. En otras palabras, si el estudio i es de buena calidad y otros estudios son de mala calidad, una proporción de sus ponderaciones ajustadas por calidad se redistribuye matemáticamente al estudio idándole más peso en el tamaño del efecto general. A medida que los estudios se vuelven cada vez más similares en términos de calidad, la redistribución se vuelve progresivamente menor y cesa cuando todos los estudios tienen la misma calidad (en el caso de la misma calidad, el modelo de efectos de calidad cambia por defecto al modelo IVhet; consulte la sección anterior). Una evaluación reciente del modelo de efectos de calidad (con algunas actualizaciones) demuestra que a pesar de la subjetividad de la evaluación de la calidad, el desempeño (MSE y la varianza real bajo simulación) es superior al que se puede lograr con el modelo de efectos aleatorios. ^{[43] [44]} Este modelo reemplaza las interpretaciones insostenibles que abundan en la literatura y hay un software disponible para explorar este método más a fondo. ^[39]

Evidencia indirecta: métodos de metanálisis en red

Un metanálisis en red analiza comparaciones indirectas. En la imagen, A se ha analizado en relación con C y C se ha analizado en relación con b. Sin embargo, la relación entre A y B solo se conoce indirectamente, y un metanálisis en red analiza la evidencia indirecta de las diferencias entre los métodos y las intervenciones utilizando métodos estadísticos.

Los métodos de metanálisis de comparación indirecta (también denominados metanálisis en red, en particular cuando se evalúan varios tratamientos simultáneamente) generalmente utilizan dos metodologías principales. En primer lugar, está el método de Bucher ^[45], que es una comparación simple o repetida de un ciclo cerrado de tres tratamientos, de modo que uno de ellos es común a los dos estudios y forma el nodo donde el ciclo comienza y termina. Por lo tanto, se necesitan múltiples comparaciones de dos por dos (ciclos de 3 tratamientos) para comparar múltiples tratamientos. Esta metodología requiere que los ensayos con más de dos brazos tengan dos brazos seleccionados solo ya que se requieren comparaciones independientes por pares. La metodología alternativa utiliza modelos estadísticos complejospara incluir los ensayos de múltiples brazos y las comparaciones simultáneamente entre todos los tratamientos competidores. Estos se han ejecutado utilizando métodos bayesianos, modelos lineales mixtos y enfoques de metarregresión. ^{[ cita requerida ]}

Marco bayesiano

Especificar un modelo de metanálisis de red bayesiana implica escribir un modelo de gráfico acíclico dirigido (DAG) para el software de cadena de Markov Monte Carlo (MCMC) de propósito general , como WinBUGS. ^[46] Además, deben especificarse distribuciones previas para varios de los parámetros y los datos deben proporcionarse en un formato específico. ^[46] Juntos, el DAG, los antecedentes y los datos forman un modelo jerárquico bayesiano. Para complicar aún más las cosas, debido a la naturaleza de la estimación de MCMC, deben elegirse valores de partida sobredispersos para varias cadenas independientes, de modo que se pueda evaluar la convergencia. ^[47]Actualmente, no existe ningún software que genere automáticamente dichos modelos, aunque existen algunas herramientas para ayudar en el proceso. La complejidad del enfoque bayesiano tiene un uso limitado de esta metodología. Se ha sugerido una metodología para la automatización de este método ^[48], pero requiere que los datos de resultados a nivel de brazo estén disponibles, y esto generalmente no está disponible. A veces se hacen grandes afirmaciones sobre la capacidad inherente del marco bayesiano para manejar el metanálisis de redes y su mayor flexibilidad. Sin embargo, esta opción de implementación del marco para la inferencia, bayesiano o frecuentista, puede ser menos importante que otras opciones con respecto al modelado de efectos ^[49] (ver la discusión sobre modelos más arriba).

Marco multivariante frecuentista

Por otro lado, los métodos multivariados frecuentistas involucran aproximaciones y suposiciones que no se declaran explícitamente o no se verifican cuando se aplican los métodos (ver la discusión sobre los modelos de metanálisis más arriba). Por ejemplo, el paquete mvmeta para Stata permite el metanálisis de redes en un marco frecuentista. ^[50] Sin embargo, si no hay un comparador común en la red, entonces esto debe manejarse aumentando el conjunto de datos con brazos ficticios con alta varianza, lo cual no es muy objetivo y requiere una decisión sobre lo que constituye una varianza suficientemente alta. ^[51]El otro problema es el uso del modelo de efectos aleatorios tanto en este marco frecuentista como en el marco bayesiano. Senn aconseja a los analistas que sean cautelosos al interpretar el análisis de "efectos aleatorios", ya que solo se permite un efecto aleatorio, pero se podrían prever muchos. ^[49] Senn continúa diciendo que es bastante ingenuo, incluso en el caso en el que solo se comparan dos tratamientos, asumir que el análisis de efectos aleatorios explica toda la incertidumbre sobre la forma en que los efectos pueden variar de un ensayo a otro. Los modelos más nuevos de metanálisis, como los discutidos anteriormente, ciertamente ayudarían a aliviar esta situación y se han implementado en el siguiente marco.

Marco de modelado generalizado por pares

Un enfoque que se ha probado desde finales de la década de 1990 es la implementación del análisis de ciclo cerrado de tres tratamientos múltiples. Esto no ha sido popular porque el proceso se vuelve abrumador rápidamente a medida que aumenta la complejidad de la red. El desarrollo en esta área fue luego abandonado en favor de los métodos frecuentistas bayesianos y multivariantes que surgieron como alternativas. Muy recientemente, algunos investigadores han desarrollado la automatización del método de ciclo cerrado de tres tratamientos para redes complejas ^[38].como una forma de poner esta metodología a disposición de la comunidad de investigación convencional. Esta propuesta restringe cada ensayo a dos intervenciones, pero también introduce una solución para los ensayos de múltiples brazos: se puede seleccionar un nodo de control fijo diferente en diferentes ejecuciones. También utiliza métodos robustos de metanálisis para evitar muchos de los problemas destacados anteriormente. Se requiere más investigación en torno a este marco para determinar si es realmente superior a los marcos frecuentistas bayesianos o multivariantes. Los investigadores que deseen probar esto tienen acceso a este marco a través de un software gratuito. ^[39]

Metanálisis personalizado

Otra forma de información adicional proviene del entorno previsto. Si se conoce el entorno objetivo para aplicar los resultados del metanálisis, entonces puede ser posible utilizar datos del entorno para adaptar los resultados y producir así un 'metanálisis personalizado'. ^{[52] [53]} Esto se ha utilizado en metanálisis de precisión de la prueba, en los que se ha utilizado el conocimiento empírico de la tasa de resultados positivos de la prueba y la prevalencia para derivar una región en el espacio de la característica de funcionamiento del receptor (ROC) conocida como una "región aplicable". Luego, los estudios se seleccionan para la configuración de destino en función de la comparación con esta región y se agregan para producir una estimación resumida que se adapta a la configuración de destino.

Agregando IPD y AD

El metanálisis también se puede aplicar para combinar DPI y EA. Esto es conveniente cuando los investigadores que realizan el análisis tienen sus propios datos brutos mientras recopilan datos agregados o resumidos de la literatura. El modelo de integración generalizada (GIM) ^[54] es una generalización del metanálisis. Permite que el modelo ajustado a los datos de los participantes individuales (DPI) sea diferente de los utilizados para calcular los datos agregados (DA). GIM puede verse como un método de calibración de modelos para integrar información con más flexibilidad.

Validación de los resultados del metanálisis

La estimación del metanálisis representa un promedio ponderado entre los estudios y, cuando hay heterogeneidad, esto puede dar como resultado que la estimación resumida no sea representativa de los estudios individuales. La evaluación cualitativa de los estudios primarios utilizando herramientas establecidas puede descubrir sesgos potenciales, ^{[55] [56]} pero no cuantifica el efecto agregado de estos sesgos en la estimación resumida. Aunque el resultado del metanálisis podría compararse con un estudio primario prospectivo independiente, dicha validación externa a menudo no es práctica. Esto ha llevado al desarrollo de métodos que explotan una forma de validación cruzada de dejar uno fuera , a veces denominada validación cruzada interna-externa (IOCV). ^[57]Aquí cada uno de los k estudios incluidos se omite a su vez y se compara con la estimación resumida derivada de la agregación de los k-1 estudios restantes. Se ha desarrollado una estadística de validación general , Vn, basada en IOCV, para medir la validez estadística de los resultados del metanálisis. ^[58] Para la precisión de las pruebas y la predicción, particularmente cuando hay efectos multivariados, también se han propuesto otros enfoques que buscan estimar el error de predicción. ^[59]

Desafíos

Un metanálisis de varios estudios pequeños no siempre predice los resultados de un solo estudio grande. ^[60] Algunos han argumentado que una debilidad del método es que el método no controla las fuentes de sesgo: un buen metanálisis no puede corregir un diseño deficiente o sesgo en los estudios originales. ^[61] Esto significaría que solo los estudios metodológicamente sólidos deberían incluirse en un metanálisis, una práctica llamada "síntesis de la mejor evidencia". ^[61] Otros metanalistas incluirían estudios más débiles y agregarían una variable predictiva a nivel de estudio que refleje la calidad metodológica de los estudios para examinar el efecto de la calidad del estudio sobre el tamaño del efecto. ^[62]Sin embargo, otros han argumentado que un mejor enfoque es preservar la información sobre la varianza en la muestra de estudio, arrojando una red lo más amplia posible, y que los criterios de selección metodológica introducen subjetividad no deseada, frustrando el propósito del enfoque. ^[63]

Sesgo de publicación: el problema del cajón de archivos

Se esperaba un gráfico de embudo sin el problema del cajón de archivos. Los estudios más grandes convergen en la punta, mientras que los estudios más pequeños muestran una dispersión más o menos simétrica en la base.

Se esperaba un gráfico de embudo con el problema del cajón de archivos. Los estudios más grandes todavía se agrupan en torno a la punta, pero el sesgo en contra de la publicación de estudios negativos ha provocado que los estudios más pequeños en su conjunto tengan un resultado injustificadamente favorable a la hipótesis.

Otro peligro potencial es la dependencia del cuerpo disponible de estudios publicados, que puede generar resultados exagerados debido al sesgo de publicación , ya que es menos probable que se publiquen los estudios que muestran resultados negativos o resultados insignificantes . Por ejemplo, se sabe que las empresas farmacéuticas ocultan estudios negativos y los investigadores pueden haber pasado por alto estudios no publicados, como estudios de tesis o resúmenes de conferencias que no se publicaron. Esto no se resuelve fácilmente, ya que no se puede saber cuántos estudios no se han informado. ^[64]

Este problema del cajón de archivos (caracterizado por resultados negativos o no significativos que se guardan en un gabinete), puede resultar en una distribución sesgada de los tamaños del efecto, creando así una grave falacia de tasa base , en la que se sobrestima la importancia de los estudios publicados, como otros estudios no se enviaron para su publicación o fueron rechazados. Esto debe considerarse seriamente al interpretar los resultados de un metanálisis. ^{[64] [65]}

La distribución de los tamaños del efecto se puede visualizar con un gráfico de embudoque (en su versión más común) es un diagrama de dispersión del error estándar versus el tamaño del efecto. Hace uso del hecho de que los estudios más pequeños (por lo tanto, errores estándar más grandes) tienen más dispersión de la magnitud del efecto (siendo menos precisos) mientras que los estudios más grandes tienen menos dispersión y forman la punta del embudo. Si no se publicaron muchos estudios negativos, los estudios positivos restantes dan lugar a un gráfico de embudo en el que la base está sesgada hacia un lado (asimetría del gráfico de embudo). Por el contrario, cuando no hay sesgo de publicación, el efecto de los estudios más pequeños no tiene por qué estar sesgado hacia un lado y, por lo tanto, se obtiene un gráfico en embudo simétrico. Esto también significa que si no hay sesgo de publicación, no habría relación entre el error estándar y el tamaño del efecto. ^[66]Una relación negativa o positiva entre el error estándar y el tamaño del efecto implicaría que los estudios más pequeños que encontraron efectos en una sola dirección tenían más probabilidades de ser publicados y / o enviados para publicación.

Además del gráfico de embudo visual, también se han propuesto métodos estadísticos para detectar el sesgo de publicación. Estos son controvertidos porque normalmente tienen un bajo poder de detección de sesgo, pero también pueden generar falsos positivos en algunas circunstancias. ^[67] Por ejemplo, los efectos de estudios pequeños (estudios más pequeños sesgados), en los que existen diferencias metodológicas entre estudios más pequeños y más grandes, pueden causar asimetría en los tamaños del efecto que se asemeja al sesgo de publicación. Sin embargo, los efectos de los estudios pequeños pueden ser igualmente problemáticos para la interpretación de los metanálisis, y es imperativo que los autores de los metanálisis investiguen las posibles fuentes de sesgo.

Se ha sugerido un método tándem para analizar el sesgo de publicación para reducir los problemas de errores de falsos positivos. ^[68]Este método tándem consta de tres etapas. En primer lugar, se calcula la N a prueba de fallos de Orwin, para comprobar cuántos estudios deben agregarse para reducir la estadística de prueba a un tamaño trivial. Si este número de estudios es mayor que el número de estudios utilizados en el metanálisis, es una señal de que no hay sesgo de publicación, ya que en ese caso, se necesitan muchos estudios para reducir el tamaño del efecto. En segundo lugar, se puede hacer una prueba de regresión de Egger, que prueba si el gráfico de embudo es simétrico. Como se mencionó anteriormente: un gráfico de embudo simétrico es una señal de que no hay sesgo de publicación, ya que el tamaño del efecto y el tamaño de la muestra no son dependientes. En tercer lugar, se puede utilizar el método de recorte y relleno, que imputa datos si el gráfico de embudo es asimétrico.

El problema del sesgo de publicación no es trivial, ya que se sugiere que el 25% de los metanálisis en las ciencias psicológicas pueden haber sufrido un sesgo de publicación. ^[68] Sin embargo, el bajo poder de las pruebas existentes y los problemas con la apariencia visual del gráfico de embudo siguen siendo un problema, y ​​las estimaciones del sesgo de publicación pueden permanecer más bajas de lo que realmente existe.

La mayoría de las discusiones sobre el sesgo de publicación se centran en las prácticas de las revistas que favorecen la publicación de hallazgos estadísticamente significativos. Sin embargo, las prácticas de investigación cuestionables, como la reelaboración de modelos estadísticos hasta que se logre la significancia, también pueden favorecer los hallazgos estadísticamente significativos en apoyo de las hipótesis de los investigadores. ^{[69] [70]}

Problemas relacionados con los estudios que no informan efectos estadísticamente significativos

Los estudios a menudo no informan los efectos cuando no alcanzan significación estadística ^{[ cita requerida ]} . Por ejemplo, pueden simplemente decir que los grupos no mostraron diferencias estadísticamente significativas, sin reportar ninguna otra información (por ejemplo, una estadística o un valor p). La exclusión de estos estudios conduciría a una situación similar al sesgo de publicación, pero su inclusión (asumiendo efectos nulos) también sesgaría el metanálisis. MetaNSUE, un método creado por Joaquim Radua , ha demostrado que permite a los investigadores incluir de manera imparcial estos estudios. ^[71] Sus pasos son los siguientes:

• Estimación de máxima verosimilitud del efecto metanalítico y heterogeneidad entre estudios.
• Imputación múltiple de las NSUE agregando ruido a la estimación del efecto.
• Metanálisis separados para cada conjunto de datos imputados.
• Combinación de los resultados de estos metanálisis.

Problemas relacionados con el enfoque estadístico

Otras debilidades son que no se ha determinado si el método estadísticamente más exacto para combinar resultados son los modelos de efectos fijos, IVhet, aleatorios o de calidad, aunque las críticas contra el modelo de efectos aleatorios aumentan debido a la percepción de que los nuevos efectos aleatorios ( utilizados en el metanálisis) son esencialmente dispositivos formales para facilitar el suavizado o el encogimiento y la predicción puede ser imposible o desaconsejada. ^[72] El principal problema con el enfoque de efectos aleatorios es que utiliza el pensamiento estadístico clásico de generar un "estimador de compromiso" que hace que las ponderaciones se acerquen al estimador ponderado naturalmente si hay heterogeneidadentre estudios es grande pero cercana al estimador ponderado de varianza inversa si la heterogeneidad entre estudios es pequeña. Sin embargo, lo que se ha ignorado es la distinción entre el modelo que elegimos para analizar un conjunto de datos dado y el mecanismo por el cual los datos llegaron a existir . ^[73]Puede haber un efecto aleatorio en cualquiera de estos roles, pero los dos roles son bastante distintos. No hay razón para pensar que el modelo de análisis y el mecanismo de generación de datos (modelo) sean similares en forma, pero muchos subcampos de estadística han desarrollado el hábito de asumir, para la teoría y las simulaciones, que el mecanismo de generación de datos (modelo) es idéntico al modelo de análisis que elegimos (o nos gustaría que otros eligieran). Como mecanismo hipotético para producir los datos, el modelo de efectos aleatorios para el metanálisis es tonto y es más apropiado pensar en este modelo como una descripción superficial y algo que elegimos como una herramienta analítica, pero esta opción para el metanálisis puede no funciona porque los efectos del estudio son una característica fija del metanálisis respectivo y la distribución de probabilidad es solo una herramienta descriptiva.^[73]

Problemas que surgen del sesgo impulsado por la agenda

La falla más grave en el metanálisis ^{[74] a} menudo ocurre cuando la persona o personas que realizan el metanálisis tienen una agenda económica , social o política , como la aprobación o la derrota de una legislación . Las personas con este tipo de agendas pueden ser más propensas a abusar del metanálisis debido a sesgos personales . Por ejemplo, es probable que los investigadores favorables a la agenda del autor hagan que sus estudios se seleccionen cuidadosamente.mientras que aquellos que no sean favorables serán ignorados o etiquetados como "no creíbles". Además, los autores favorecidos pueden estar predispuestos o pagados para producir resultados que apoyen sus objetivos políticos, sociales o económicos generales en formas tales como seleccionar pequeños conjuntos de datos favorables y no incorporar conjuntos de datos desfavorables más grandes. La influencia de tales sesgos en los resultados de un metanálisis es posible porque la metodología del metanálisis es muy maleable. ^[75]

Un estudio de 2011 realizado para revelar posibles conflictos de intereses en estudios de investigación subyacentes utilizados para metanálisis médicos revisó 29 metanálisis y encontró que los conflictos de intereses en los estudios subyacentes a los metanálisis rara vez se revelaban. Los 29 metanálisis incluyeron 11 de revistas de medicina general, 15 de revistas de medicina especializada y tres de la base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas . Los 29 metanálisis revisaron un total de 509 ensayos controlados aleatorios.(ECA). De estos, 318 ECA informaron fuentes de financiación, y 219 (69%) recibieron financiación de la industria (es decir, uno o más autores tienen vínculos económicos con la industria farmacéutica). De los 509 ECA, 132 informaron declaraciones de conflictos de intereses de los autores, y 91 estudios (69%) revelaron que uno o más autores tienen vínculos financieros con la industria. Sin embargo, la información rara vez se reflejaba en los metanálisis. Sólo dos (7%) informaron fuentes de financiación de ECA y ninguno informó vínculos entre los autores de ECA y la industria. Los autores concluyeron que "sin el reconocimiento de COI debido a la financiación de la industria o los vínculos financieros de la industria del autor de los ECA incluidos en los metanálisis, la comprensión y la valoración de los lectores de la evidencia del metanálisis puede verse comprometida". ^[76]

Por ejemplo, en 1998, un juez federal de EE. UU. Descubrió que la Agencia de Protección Ambiental de los EE. UU. Había abusado del proceso de metanálisis para producir un estudio que afirmaba los riesgos de cáncer para los no fumadores debido al humo de tabaco ambiental (ETS) con la intención de influir en los responsables políticos. para aprobar leyes sobre lugares de trabajo libres de humo. El juez encontró que:

La selección de estudios de la EPA es inquietante. Primero, hay evidencia en el expediente que respalda la acusación de que la EPA "escogió" sus datos. Sin criterios para agrupar los estudios en un metanálisis, el tribunal no puede determinar si la exclusión de estudios que probablemente refuten la hipótesis a priori de la EPA fue una coincidencia o intencional. En segundo lugar, el hecho de que la EPA excluya casi la mitad de los estudios disponibles entra en conflicto directo con el supuesto propósito de la EPA de analizar los estudios epidemiológicos y entra en conflicto con las Pautas de evaluación de riesgos de la EPA. Consulte la Evaluación de riesgos de ETS en 4-29 ("Estos datos también deben examinarse con el fin de sopesar toda la evidencia disponible, según lo recomendado por las pautas de evaluación de riesgo de carcinógenos de la EPA (US EPA, 1986a) (énfasis agregado)). En tercer lugar, el uso selectivo de los datos por parte de la EPA entra en conflicto con la Ley de investigación del radón. La Ley establece que el programa de la EPA "recopilará datos e información sobre todos los aspectos de la calidad del aire interior" (Radon Research Act § 403 (a) (1)) (énfasis agregado). ^[77]

Como resultado del abuso, el tribunal anuló los capítulos 1 a 6 y los apéndices de la EPA "Efectos del tabaquismo pasivo en la salud respiratoria: cáncer de pulmón y otros trastornos". ^[77]

Los estándares de inclusión débiles conducen a conclusiones engañosas

Los metanálisis en educación a menudo no son lo suficientemente restrictivos en cuanto a la calidad metodológica de los estudios que incluyen. Por ejemplo, los estudios que incluyen muestras pequeñas o medidas hechas por investigadores conducen a estimaciones del tamaño del efecto infladas. ^[78]

Aplicaciones en la ciencia moderna

El metanálisis estadístico moderno hace más que simplemente combinar los tamaños del efecto de un conjunto de estudios utilizando un promedio ponderado. Puede probar si los resultados de los estudios muestran más variación que la variación que se espera debido al muestreo de diferentes números de participantes de la investigación. Además, las características del estudio, como el instrumento de medición utilizado, la población muestreada o los aspectos del diseño de los estudios, pueden codificarse y utilizarse para reducir la varianza del estimador (consulte los modelos estadísticos más arriba). Por tanto, algunas deficiencias metodológicas de los estudios pueden corregirse estadísticamente. Otros usos de los métodos metanalíticos incluyen el desarrollo y la validación de modelos de predicción clínica, donde el metanálisis puede usarse para combinar datos de participantes individuales de diferentes centros de investigación y para evaluar la generalizabilidad del modelo.^{[79] [80]} o incluso para agregar modelos de predicción existentes. ^[81]

El metanálisis se puede realizar con un diseño de un solo tema , así como con diseños de investigación grupal. Esto es importante porque se ha realizado mucha investigación con diseños de investigación de un solo tema . Existe una controversia considerable sobre la técnica metaanalítica más apropiada para la investigación de un solo tema. ^[82]

El metanálisis conduce a un cambio de énfasis de estudios únicos a estudios múltiples. Enfatiza la importancia práctica del tamaño del efecto en lugar de la significación estadística de los estudios individuales. Este cambio de pensamiento se ha denominado "pensamiento metaanalítico". Los resultados de un metanálisis a menudo se muestran en un diagrama de bosque .

Los resultados de los estudios se combinan utilizando diferentes enfoques. Un enfoque que se utiliza con frecuencia en el metanálisis en la investigación del cuidado de la salud se denomina " método de la varianza inversa ". El tamaño del efecto promedio en todos los estudios se calcula como una media ponderada , por lo que las ponderaciones son iguales a la varianza inversa del estimador del efecto de cada estudio. Los estudios más grandes y los estudios con menos variación aleatoria reciben mayor peso que los estudios más pequeños. Otros enfoques habituales son el método de Mantel-Haenszel ^[83] y el método de Peto . ^[84]

El mapeo d basado en semillas (anteriormente mapeo diferencial firmado, SDM) es una técnica estadística para metanálisis de estudios sobre diferencias en la actividad o estructura cerebral que utilizan técnicas de neuroimagen como fMRI, VBM o PET.

Se han utilizado diferentes técnicas de alto rendimiento, como los microarrays, para comprender la expresión génica . Los perfiles de expresión de microARN se han utilizado para identificar microARN expresados ​​diferencialmente en un tipo particular de células o tejidos o enfermedades o para comprobar el efecto de un tratamiento. Se realizó un metanálisis de dichos perfiles de expresión para derivar conclusiones novedosas y validar los hallazgos conocidos. ^[85]

Ver también

• Estadísticas de estimación
• Metaciencia
• Escala de Newcastle-Ottawa
• Sesgo de notificación
• Revista de revisión
• Investigación secundaria
• Estudio de heterogeneidad
• Revisión sistemática
• Parcela de Galbraith
• Agregación de datos

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Lectura adicional

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Enlaces externos

Wikiversity tiene recursos de aprendizaje sobre metaanálisis

• Manual Cochrane para revisiones sistemáticas de intervenciones
• Metanálisis a los 25 (Gene V Glass)
• Elementos de informe preferidos para revisiones sistemáticas y metaanálisis (PRISMA) Declaración , "un conjunto mínimo de elementos basados ​​en la evidencia para informar en revisiones sistemáticas y metanálisis".
• Paquete R "metansue" e interfaz gráfica
• Mejor enciclopedia de evidencias