La leucodistrofia metacromática (MLD) es una enfermedad de almacenamiento lisosómico que se incluye comúnmente en la familia de las leucodistrofias , así como entre las esfingolipidosis, ya que afecta el metabolismo de los esfingolípidos . Las leucodistrofias afectan el crecimiento y / o desarrollo de la mielina , la cubierta grasa que actúa como aislante alrededor de las fibras nerviosas en los sistemas nerviosos central y periférico . La MLD implica la acumulación de sulfato de cerebrósido . [1] [2] La leucodistrofia metacromática, como la mayoría de las deficiencias enzimáticas, tiene un efecto autosómico recesivopatrón de herencia. [2]
Leucodistrofia metacromática | |
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Otros nombres | MLD, deficiencia de arilsulfatasa A, deficiencia de ARSA |
Sulfatida | |
Especialidad | Endocrinología , neurología |
Síntomas | Declive neurológico progresivo |
Complicaciones | Demencia, convulsiones, pérdida de habilidades motoras. |
Inicio habitual | Infantil tardío (1-2 años), juvenil (3-20 años) o adultez (alrededor de los 40) |
Duración | Infantil tardío (3-10 años), juvenil y adulto (varía) |
Tipos | Infantil tardío, juvenil o adulto |
Causas | Enfermedad por almacenamiento lisosómico |
Método de diagnóstico | Basada en enzimas y genética |
Tratamiento | TCMH (presintomático), terapia génica (infantil tardía), paliativo |
Pronóstico | fatal |
Frecuencia | 1 de cada 40.000 nacimientos |
Signos y síntomas
Como muchos otros trastornos genéticos que afectan el metabolismo de los lípidos, existen varias formas de MLD, que son infantil tardía , juvenil y adulta.
- En la forma infantil tardía , que es la forma más común de MLD (50 a 60%), los niños afectados comienzan a tener dificultad para caminar después del primer año de vida, por lo general entre los 15 y 24 meses. Los síntomas incluyen atrofia y debilidad muscular , rigidez muscular , retrasos en el desarrollo, pérdida progresiva de la visión que conduce a ceguera, convulsiones , dificultad para tragar, parálisis y demencia . Los niños pueden entrar en coma . Sin tratamiento, la mayoría de los niños con esta forma de MLD mueren a los 5 años, a menudo mucho antes.
- Los niños con la forma juvenil de MLD (inicio entre los 3 y 10 años de edad) generalmente comienzan con un rendimiento escolar deficiente, deterioro mental y demencia, luego desarrollan síntomas similares a la forma infantil tardía pero con una progresión más lenta. La edad de muerte es variable, pero normalmente dentro de los 10 a 15 años de la aparición de los síntomas. Algunos pacientes pueden vivir varias décadas después del inicio. Una tendencia reciente es tratar de distinguir las formas juveniles tempranas (edades de 3 a 7 años) y juveniles tardíos de la enfermedad. Generalmente, los juveniles tempranos tienen declives de habilidades motoras como sus primeros síntomas, mientras que los juveniles tardíos muestran primero declives cognitivos.
- La forma adulta comúnmente comienza después de los 16 años, a menudo con un inicio en la cuarta o quinta década de la vida y se presenta como un trastorno psiquiátrico o demencia progresiva. La MLD de inicio en el adulto suele progresar más lentamente que las formas infantil tardía y juvenil, con un curso prolongado de una década o más.
Los cuidados paliativos pueden ayudar con muchos de los síntomas y generalmente mejoran la calidad de vida y la longevidad.
Los portadores tienen niveles bajos de enzimas en comparación con su población familiar (los niveles "normales" varían de una familia a otra), pero incluso los niveles bajos de enzimas son adecuados para procesar la sulfatida del cuerpo.
Causas
La MLD es causada directamente por una deficiencia de la enzima arilsulfatasa A [3] (ARSA) y se caracteriza por una actividad enzimática en los leucocitos que es menos del 10% de los controles normales. [4] Sin embargo, el análisis de la actividad de la enzima ARSA por sí solo no es suficiente para el diagnóstico; La pseudodeficiencia de ARSA, que se caracteriza por una actividad enzimática de 5 a 20% de los controles normales, no causa MLD. [4] Sin esta enzima, las sulfátidas se acumulan en muchos tejidos del cuerpo y eventualmente destruyen la vaina de mielina del sistema nervioso. La vaina de mielina es una cubierta grasa que protege las fibras nerviosas. Sin él, los nervios del cerebro (sistema nervioso central - SNC) y los nervios periféricos (sistema nervioso periférico - SNP) que controlan, entre otras cosas, los músculos relacionados con la movilidad, dejan de funcionar correctamente. [ cita requerida ]
La arilsulfatasa A es activada por la saposina B (Sap B), un cofactor proteínico no enzimático. [5] Cuando el nivel de la enzima arilsulfatasa A es normal pero las sulfátidas todavía son altas, lo que significa que no se descomponen porque la enzima no está activada, la enfermedad resultante es la deficiencia de saposina B, que se presenta similar a la MLD. [4] La deficiencia de saposina B es muy rara, mucho más rara que la MLD tradicional. [4] La enzima que está presente no está "habilitada" a un nivel normal de eficiencia y no puede descomponer las sulfátidas, lo que da como resultado todos los mismos síntomas y progresión de MLD. [6]
Un estudio de 2011 sostuvo que la sulfatida no es completamente responsable de MLD porque no es tóxica. Se ha sugerido que la lisosulfatida, sulfatida a la que se le ha eliminado el grupo acilo, juega un papel debido a sus propiedades citotóxicas in vitro. [7]
Genética
MLD tiene un patrón de herencia autosómico recesivo . Las probabilidades de herencia por nacimiento son las siguientes:
- Si ambos padres son portadores:
- El 25% (1 de cada 4) de los niños tendrá la enfermedad.
- El 50% (2 de cada 4) de los niños serán portadores, pero no se verán afectados
- El 25% (1 de cada 4) de los niños estará libre de MLD: niño no afectado que no sea portador
- Si uno de los padres se ve afectado y el otro está libre de MLD:
- 0% (0) niños tendrán el trastorno: solo uno de los padres se ve afectado, el otro padre siempre da un gen normal
- El 100% (4 de cada 4) de los niños serán portadores (pero no se verán afectados)
- Si uno de los padres es portador y el otro no tiene MLD:
- El 50% (2 de cada 4) de los niños serán portadores (pero no se verán afectados)
- 50% (2 de cada 4) de los niños estarán libres de MLD: niño no afectado que no sea portador
Además de estas frecuencias, existe una "pseudo" deficiencia que afecta a entre el 7% y el 15% de la población. [8] [9] Las personas con la pseudodeficiencia no tienen ningún problema de MLD a menos que también tengan un estado afectado. Con las pruebas de diagnóstico actuales, la pseudodeficiencia se informa como niveles bajos de enzima, pero la sulfatida se procesa normalmente, por lo que no existen síntomas de MLD. Este fenómeno causa estragos en los enfoques tradicionales de detección neonatal, por lo que se están desarrollando nuevos métodos de detección.
Para obtener más información, consulte el gen recesivo y la relación de dominancia . Además, consulte la página de genética MLD en MLD Foundation. [revisar o eliminar]
Diagnóstico
El examen clínico y la resonancia magnética son a menudo los primeros pasos en un diagnóstico de MLD. La resonancia magnética puede ser indicativa de MLD, pero no es adecuada como prueba de confirmación. Una prueba de sangre de nivel de enzima ARSA-A con una prueba de sulfatida urinaria de confirmación es la mejor prueba bioquímica para MLD. La sulfatida urinaria de confirmación es importante para distinguir entre los resultados sanguíneos MLD y pseudo-MLD. La secuenciación genómica también puede confirmar MLD, sin embargo, es probable que haya más mutaciones que las más de 200 que ya se sabe que causan MLD que aún no se han atribuido a MLD que causan MLD, por lo que en esos casos aún se justifica una prueba bioquímica.
Detección de recién nacidos
MLD Foundation lanzó formalmente una iniciativa de detección de recién nacidos a fines de 2017. El desarrollo de la pantalla comenzó a principios de la década de 2010 en el laboratorio de bioquímica Gelb de la Universidad de Washington. Un estudio piloto no identificado lanzado en abril de 2016 en el estado de Washington. Los resultados positivos llevaron a que MLD se incluyera en el proyecto de investigación de bebés identificados ScreenPlus en el estado de Nueva York, que actualmente está programado para lanzarse en el primer trimestre de 2021. En febrero de 2020 se lanzó un Grupo Asesor de Expertos (EAG) para definir el flujo de MLD NSB y preparar una Nominación RUSP . Siete Grupos Focales de Trabajo (WFG) están apoyando al EAG en sus esfuerzos. Paralelamente, la comunidad MLD se está organizando para apoyar la implementación mundial del cribado de recién nacidos MLD.
Tratamiento
Actualmente no existe una terapia o cura para la MLD en pacientes sintomáticos de la infancia tardía que presentan síntomas, o para la aparición de síntomas avanzados en la juventud y la edad adulta . Estos pacientes suelen recibir tratamiento clínico centrado en el manejo del dolor y los síntomas.
Los pacientes con MLD infantil tardía presintomática, así como aquellos con MLD juvenil o adulta que son presintomáticos o que muestran síntomas leves, pueden considerar el trasplante de médula ósea (incluido el trasplante de células madre ), que puede ralentizar la progresión de la enfermedad en la región central. sistema nervioso. Sin embargo, los resultados en el sistema nervioso periférico han sido menos dramáticos y los resultados a largo plazo de estas terapias han sido mixtos.
Actualmente se están investigando varias opciones de terapia utilizando ensayos clínicos principalmente en pacientes de la infancia tardía. Estas terapias incluyen terapia génica , terapia de reemplazo enzimático (ERT), terapia de reducción de sustrato (SRT) y potencialmente terapia de mejora enzimática (EET).
Una terapia génica, Libmeldy ™, fue aprobada para uso médico en la UE en diciembre de 2020. [10] Libmeldy está indicado para su uso en niños con las formas 'infantil tardía' o 'juvenil temprana' de MLD, que han sido identificados como portadores del gen defectuoso pero aún no han desarrollado síntomas. [11] También está indicado en niños que han sido diagnosticados con la forma juvenil temprana que han comenzado a desarrollar síntomas pero aún tienen la capacidad de caminar de forma independiente y antes del inicio del deterioro cognitivo. [11]
La FDA aceptó una IND para OTL-200 (el nombre de la terapia génica fuera de la UE) en el cuarto trimestre de 2020. [12] El IND es un precursor de un NDA anticipado para la revisión de la terapia génica por parte de la FDA en los EE. UU. Más adelante en 2021 o 2022. Antes de que COVID desacelerara las cosas, el patrocinador del ensayo había indicado una presentación objetivo para la revisión de la FDA de EE. UU. Durante el primer semestre de 2021 . [13] los médicos de los pacientes fuera de la UE pueden solicitar el acceso a OTL-200 a través del portal de acceso pre-aprobación en la terapéutica de la huerta .
La terapia génica se presentó a la EMA para su revisión en diciembre de 2019. [14] El 15 de octubre de 2020, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) adoptó una opinión positiva, recomendando la concesión de una autorización de comercialización del medicamento Libmeldy para el tratamiento de niños con las formas de leucodistrofia metacromática (MLD) "infantil tardía" (LI) o "juvenil temprana" (EJ). [15] OTL-200 se está estudiando en juveniles tardíos.
Epidemiología
Se estima que la incidencia de leucodistrofia metacromática ocurre en 1 de cada 40.000 a 1 de cada 160.000 personas en todo el mundo. [16] Hay una incidencia mucho mayor en ciertas poblaciones genéticamente aisladas, como 1 de cada 75 en Habbanitas (un pequeño grupo de judíos que emigraron a Israel desde el sur de Arabia), 1 de cada 2500 en la parte occidental de la Nación Navajo , y 1 de cada 8.000 entre los grupos árabes en Israel. [dieciséis]
Como enfermedad autosómica recesiva, 1 de cada 40.000 equivale a una frecuencia de portador de 1 de cada 100 en la población general. [17]
Se estima que hay 3,600 nacimientos con MLD por año, con 1,900 vivos en los EE. UU., 3,100 en Europa y 49,000 vivos en todo el mundo con MLD. [17]
MLD se considera una enfermedad rara en los EE. UU. Y otros países.
Investigar
Terapias de trasplante de médula ósea y células madre
- Se están realizando varios ensayos para continuar mejorando la eficacia y reducir los riesgos de los trasplantes de médula ósea y células madre .
Terapia de genes
(actualizado a abril de 2021)
Actualmente se están investigando dos enfoques diferentes de la terapia génica para el MLD.
- Terapia genética con un autotrasplante de células madre : investigadores italianos del Instituto San Raffaele Telethon probaron un enfoque novedoso que combina la terapia génica con un autotrasplante de células madre. [18]
- La terapia génica para pacientes de la infancia tardía y de la juventud temprana fue aprobada por la Comisión Europea [19] en diciembre de 2020 después de recibir una revisión favorable del CHMP de la Agencia Europea de Medicamentos en octubre de 2020. [20] [14] El producto se comercializa en la UE como Libmeldy ™. Libmeldy es un medicamento de terapia génica para el que se extraen células madre y progenitoras hematopoyéticas CD34 + de la propia médula ósea del paciente o de sangre periférica movilizada. [11] Estas células se transducen ex vivo utilizando un vector lentiviral que codifica el gen de la arilsulfatasa A humana para insertar un gen funcional para producir la enzima ARSA. [11] Cuando las células modificadas se trasplantan nuevamente al paciente como una infusión única, se ha demostrado que las células producen la enzima ARSA faltante. [11] Los niños a la edad de cinco años estaban todos en buenas condiciones e iban al jardín de infancia cuando normalmente a esta edad, los niños con la enfermedad ni siquiera pueden hablar. [21] Se puede encontrar información adicional en la página de terapia genética de la Fundación MLD y en el sitio Clinical Trials.gov .
- En noviembre de 2020, Orchard Therapeutics reconoció las discusiones de IND con la FDA como parte de su esfuerzo para buscar la aprobación de la FDA en los EE. UU. [22]
- En febrero de 2020 se inició un juicio para menores tardíos [23].
- Orchard Therapeutics adquirió la terapia génica IP de GSK en abril de 2018 [24].
- El reclutamiento para el ensayo clínico de fase I / II comenzó formalmente el 24 de marzo de 2010, después de la aprobación de las autoridades italianas. El reclutamiento de la cohorte inicial de 8 pacientes se completó a mediados de marzo de 2013. El ensayo tenía como objetivo probar la eficacia y seguridad del autotrasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) (utilizando las propias células del paciente ) después de la modificación genética para administrar un superterapéutico ( sobreexpresión) de la enzima ARSA al sistema nervioso por la ruta de las células sanguíneas. El uso de las propias células madre del paciente con corrección genética debería reducir o eliminar las complicaciones de la enfermedad injerto contra huésped y proporcionar una solución a largo plazo para la expresión adecuada de ARSA en pacientes con MLD. Las pruebas en banco y en animales arrojaron resultados positivos. Los investigadores publicaron los resultados a 2 años de los primeros tres pacientes en julio de 2013. Los resultados se describieron como prometedores. [21]
- El ensayo clínico de fase I / II está completo. No se están reclutando pacientes adicionales mientras se analizan los datos y avanza el trabajo para mejorar la capacidad de fabricación y repetibilidad de la tecnología mientras se considera la expansión a otras geografías para aumentar el acceso.
- El reclutamiento se completó para la cohorte de 20 pacientes en abril de 2015, lo que incluye una expansión en diciembre de 2014 para agregar 6 pacientes adicionales.
- Los criterios de inclusión son infantiles tardíos presintomáticos y juveniles presintomáticos y tempranos. Consulte los detalles sobre los criterios de inclusión y el protocolo del ensayo aquí . [25]
- El juicio se llevó a cabo en un solo centro del Instituto San Raffaele en Milán, Italia. Todos los costos correrán a cargo de los investigadores. Este fue un estudio de 3 años. En marzo de 2013, el último de los 8 pacientes del ensayo primario inició la terapia. El ensayo tuvo varios pacientes de acceso compasivo y finalmente se amplió a 20 pacientes.
- A finales de 2013, GSK ejerció su opción por la tecnología de terapia génica de San Rafaelle y está trabajando con los investigadores de Milán para prepararse para la siguiente fase del estudio. [26]
- Terapia génica intracerebral : un ensayo clínico de fase I / II comenzó a reclutar en París a fines de marzo de 2013 para un ensayo clínico de terapia génica intracerebral en el que se inyectan directamente "vectores" especiales que transportan material genéticamente modificado en una docena de sitios del cerebro. La esperanza es que las células corregidas y la enzima que producen se difundan a las áreas circundantes del cerebro. El trabajo extenso en el laboratorio y algunos estudios alentadores de ALD proporcionaron la base para este ensayo. Este ensayo se terminó posteriormente antes de su finalización.
Terapia de reemplazo enzimático (ERT)
(actualizado a febrero de 2021)
- Takeda [27] adquirió MLD ERT de Shire a principios de 2018 [28] y continúa desarrollando y estudiando su SHP 611 intratecal (anteriormente HGT-1110) ERT [Terapia de reemplazo de enzimas].
- Ensayo clínico
- Un tercer ensayo global que estudia la forma infantil tardía de MLD para 42 pacientes de entre 6 y 72 meses se lanzó en abril de 2019 y se reclutó por completo en enero de 2021. [29] Esta es la primera vez que se abren sitios de estudio de ERT en los EE. UU.
- La información de los ensayos clínicos y los criterios de inclusión se pueden encontrar en la página ERT de la Fundación MLD y en el sitio Clinical Trials.gov .
Terapia de reducción de sustrato
- Biomarin South (anteriormente Zacharon antes de ser adquirida por Biomarin en enero de 2013 [30] ) de San Diego había iniciado un programa de descubrimiento de fármacos para MLD. Este programa se basa en el uso de ensayos que miden la acumulación de sulfatidas en fibroblastos cultivados como un medio para descubrir y desarrollar fármacos de molécula pequeña para MLD. (Este enfoque difiere de otros enfoques que han medido la actividad enzimática para descubrir fármacos eficaces). A partir de julio de 2011, Zacharon ha comenzado a adaptar los ensayos que desarrolló para otras enfermedades de almacenamiento lisosómico para que puedan emplearse para descubrir y desarrollar fármacos para MLD. (vigente en marzo de 2013)
- El Cooper Health System (Nueva Jersey) patrocinó un ensayo clínico en curso para determinar la seguridad y eficacia de un antagonista de la vitamina K (warfarina) en el tratamiento de la leucodistrofia metacromática (MLD) en 2009. No se conocen resultados publicados. [31] (actual en marzo de 2013)
Estudios de historia natural
- Un estudio de historia natural (NHS) lanzado en Washington, DC en enero de 2014 para estudiar a 30 pacientes con centros de estudio adicionales abiertos en los EE. UU., Europa, América del Sur, Sudeste de Asia y América del Sur. Debido a los desafíos en la contratación, este estudio ha sido cancelado.
- Se ha realizado un estudio de historia natural en Pittsburgh, PA desde noviembre de 2012. [32]
Actualizaciones de investigación y ensayos clínicos proporcionadas por MLD Foundation
Ver también
- Fundación MLD
- El proyecto de mielina
- Esclerosis múltiple
Referencias
- ^ " leucodistrofia metacromática " en el Diccionario médico de Dorland
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- Algunas partes de este artículo son cortesía del texto de dominio público disponible en el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares :
- "Página de información de la leucodistrofia metacromática del NINDS" . Consultado el 7 de junio de 2009 .
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