Metaloproteína es un término genérico para una proteína que contiene un cofactor de iones metálicos . [1] [2] Una gran proporción de todas las proteínas forman parte de esta categoría. Por ejemplo, al menos 1000 proteínas humanas (de ~ 20 000) contienen dominios de proteínas de unión a zinc [3], aunque puede haber hasta 3000 metaloproteínas de zinc humanas. [4]
Abundancia
Se estima que aproximadamente la mitad de todas las proteínas contienen un metal . [5] En otra estimación, se propone que entre un cuarto y un tercio de todas las proteínas requieren metales para llevar a cabo sus funciones. [6] Por lo tanto, las metaloproteínas tienen muchas funciones diferentes en las células , como el almacenamiento y transporte de proteínas, enzimas y proteínas de transducción de señales o enfermedades infecciosas. [7] La abundancia de proteínas de unión a metales puede ser inherente a los aminoácidos que utilizan las proteínas, ya que incluso las proteínas artificiales sin historia evolutiva se unen fácilmente a los metales. [8]
La mayoría de los metales del cuerpo humano están unidos a proteínas. Por ejemplo, la concentración relativamente alta de hierro en el cuerpo humano se debe principalmente al hierro de la hemoglobina .
Hígado | Riñón | Pulmón | Corazón | Cerebro | Músculo | |
---|---|---|---|---|---|---|
Mn ( manganeso ) | 138 | 79 | 29 | 27 | 22 | <4-40 |
Fe ( hierro ) | 16.769 | 7.168 | 24,967 | 5530 | 4100 | 3500 |
Co ( cobalto ) | <2-13 | <2 | <2-8 | --- | <2 | 150 (?) |
Ni ( níquel ) | <5 | <5-12 | <5 | <5 | <5 | <15 |
Cu ( cobre ) | 882 | 379 | 220 | 350 | 401 | 85-305 |
Zn ( zinc ) | 5.543 | 5,018 | 1.470 | 2,772 | 915 | 4.688 |
Principios de la química de coordinación
En las metaloproteínas, los iones metálicos suelen estar coordinados por centros de nitrógeno , oxígeno o azufre que pertenecen a los residuos de aminoácidos de la proteína. Estos grupos donantes a menudo son proporcionados por cadenas laterales en los residuos de aminoácidos. Son especialmente importantes el sustituyente imidazol en los residuos de histidina , los sustituyentes tiolato en los residuos de cisteína y los grupos carboxilato proporcionados por el aspartato . Dada la diversidad de la metalo proteoma , prácticamente todos los residuos de aminoácidos han demostrado centros metálicos de vinculación. La estructura del péptido también proporciona grupos donantes; estos incluyen amidas desprotonadas y los centros de oxígeno del carbonilo de amida . Se ha revisado la unión del plomo (II) en proteínas naturales y artificiales. [10]
Además de los grupos donantes que proporcionan los residuos de aminoácidos, muchos cofactores orgánicos funcionan como ligandos. Quizás los más famosos son los ligandos macrocíclicos tetradentados N 4 incorporados en la proteína hemo . También son comunes los ligandos inorgánicos como el sulfuro y el óxido.
Almacenamiento y transporte de metaloproteínas
Estos son el producto de la segunda etapa de la hidrólisis de proteínas obtenido por tratamiento con ácidos y álcalis ligeramente más fuertes.
Portadores de oxígeno
La hemoglobina , que es el principal transportador de oxígeno en los seres humanos, tiene cuatro subunidades en las que el ion hierro (II) está coordinado por el ligando macrocíclico planar protoporfirina IX (PIX) y el átomo de nitrógeno imidazol de un residuo de histidina . El sexto sitio de coordinación contiene una molécula de agua o una molécula de dioxígeno . Por el contrario, la proteína mioglobina , que se encuentra en las células musculares , tiene solo una de esas unidades. El sitio activo se encuentra en un bolsillo hidrofóbico . Esto es importante ya que sin él el hierro (II) se oxidaría irreversiblemente a hierro (III). La constante de equilibrio para la formación de HbO 2 es tal que el oxígeno se capta o libera dependiendo de la presión parcial de oxígeno en los pulmones o en el músculo. En la hemoglobina, las cuatro subunidades muestran un efecto de cooperación que permite una fácil transferencia de oxígeno de la hemoglobina a la mioglobina. [11]
Tanto en la hemoglobina como en la mioglobina , a veces se afirma incorrectamente que la especie oxigenada contiene hierro (III). Ahora se sabe que la naturaleza diamagnética de estas especies se debe a que el átomo de hierro (II) se encuentra en el estado de bajo espín . En la oxihemoglobina, el átomo de hierro se encuentra en el plano del anillo de porfirina, pero en la desoxihemoglobina paramagnética, el átomo de hierro se encuentra por encima del plano del anillo. [11] Este cambio en el estado de giro es un efecto cooperativo debido a la mayor división del campo cristalino y al menor radio iónico de Fe 2+ en el resto de oxihemoglobina.
La hemeritrina es otro portador de oxígeno que contiene hierro. El sitio de unión del oxígeno es un centro de hierro binuclear. Los átomos de hierro están coordinados con la proteína a través de las cadenas laterales de carboxilato de un glutamato y aspartato y cinco residuos de histidina . La captación de O 2 por la hemeritrina se acompaña de la oxidación de dos electrones del centro binuclear reducido para producir peróxido unido (OOH - ). El mecanismo de absorción y liberación de oxígeno se ha elaborado en detalle. [12] [13]
Las hemocianinas transportan oxígeno en la sangre de la mayoría de los moluscos y de algunos artrópodos como el cangrejo herradura . Solo son superados por la hemoglobina en popularidad biológica de uso en el transporte de oxígeno. En la oxigenación, los dos átomos de cobre (I) en el sitio activo se oxidan a cobre (II) y las moléculas de dióxido de oxígeno se reducen a peróxido, O2−
2. [14] [15]
La clorocruorina (como la eritrocruorina portadora más grande ) es una hemeproteína de unión a oxígeno presente en el plasma sanguíneo de muchos anélidos , particularmente ciertos poliquetos marinos .
Citocromos
Las reacciones de oxidación y reducción no son comunes en la química orgánica, ya que pocas moléculas orgánicas pueden actuar como agentes oxidantes o reductores . El hierro (II), por otro lado, se puede oxidar fácilmente a hierro (III). Esta funcionalidad se utiliza en citocromos , que funcionan como vectores de transferencia de electrones . La presencia del ion metálico permite que las metaloenzimas realicen funciones tales como reacciones redox que no pueden ser realizadas fácilmente por el conjunto limitado de grupos funcionales que se encuentran en los aminoácidos . [16] El átomo de hierro en la mayoría de los citocromos está contenido en un grupo hemo . Las diferencias entre esos citocromos radican en las diferentes cadenas laterales. Por ejemplo citocromo A tiene un heme un grupo prostético y el citocromo b tiene un hemo b grupo prostético. Estas diferencias dan como resultado diferentes potenciales redox Fe 2+ / Fe 3+, de modo que varios citocromos están involucrados en la cadena de transporte de electrones mitocondrial . [17]
Las enzimas del citocromo P450 realizan la función de insertar un átomo de oxígeno en un enlace C-H, una reacción de oxidación. [18] [19]
Rubredoxina
La rubredoxina es un portador de electrones que se encuentra en las bacterias y arqueas que metabolizan el azufre . El sitio activo contiene un ion de hierro coordinado por los átomos de azufre de cuatro residuos de cisteína que forman un tetraedro casi regular . Las rubredoxinas realizan procesos de transferencia de un electrón. El estado de oxidación del átomo de hierro cambia entre los estados +2 y +3. En ambos estados de oxidación, el metal tiene un alto giro , lo que ayuda a minimizar los cambios estructurales.
Plastocianina
La plastocianina pertenece a la familia de proteínas de cobre azul que participan en las reacciones de transferencia de electrones . El sitio de unión al cobre se describe como piramidal trigonal distorsionada . [20] El plano trigonal de la base piramidal está compuesto por dos átomos de nitrógeno (N 1 y N 2 ) de histidinas separadas y un azufre (S 1 ) de una cisteína. El azufre (S 2 ) de una metionina axial forma el vértice. La distorsión se produce en las longitudes de los enlaces entre los ligandos de cobre y azufre. El contacto Cu − S 1 es más corto (207 pm ) que Cu − S 2 (282 pm). El enlace Cu-S 2 alargado desestabiliza la forma Cu (II) y aumenta el potencial redox de la proteína. El color azul ( absorción máxima de 597 nm ) se debe al enlace Cu − S 1 donde se produce la transferencia de carga de S (pπ) a Cu (d x 2 - y 2 ). [21]
En la forma reducida de plastocianina, His -87 se protonará con un p K a de 4,4. La protonación evita que actúe como ligando y la geometría del sitio de cobre se vuelve plana trigonal .
Almacenamiento y transferencia de iones metálicos
Hierro
El hierro se almacena como hierro (III) en ferritina . Aún no se ha determinado la naturaleza exacta del sitio de unión. El hierro parece estar presente como un producto de hidrólisis como FeO (OH). El hierro es transportado por transferrina cuyo sitio de unión consiste en dos tirosinas , una de ácido aspártico y una de histidina . [22] El cuerpo humano no tiene ningún mecanismo para la excreción de hierro. [ cita requerida ] Esto puede conducir a problemas de sobrecarga de hierro en pacientes tratados con transfusiones de sangre , como, por ejemplo, con β- talasemia . En realidad, el hierro se excreta en la orina [23] y también se concentra en la bilis [24], que se excreta en las heces. [25]
Cobre
La ceruloplasmina es la principal proteína transportadora de cobre en la sangre. La ceruloplasmina exhibe actividad oxidasa, que se asocia con una posible oxidación de Fe (II) en Fe (III), por lo que ayuda a su transporte en el plasma sanguíneo en asociación con transferrina, que puede transportar hierro solo en el estado Fe (III).
Calcio
La osteopontina participa en la mineralización de las matrices extracelulares de huesos y dientes.
Metaloenzimas
Todas las metaloenzimas tienen una característica en común, a saber, que el ión metálico está unido a la proteína con un sitio de coordinación lábil . Como ocurre con todas las enzimas , la forma del sitio activo es crucial. El ion metálico suele estar ubicado en un bolsillo cuya forma se ajusta al sustrato. El ión metálico cataliza reacciones que son difíciles de lograr en química orgánica .
Anhídrido carbónico
En solución acuosa , el dióxido de carbono forma ácido carbónico.
- CO 2 + H 2 O ⇌ H 2 CO 3
Esta reacción es muy lenta en ausencia de un catalizador, pero bastante rápida en presencia del ion hidróxido.
- CO 2 + OH - ⇌ HCO- 3
Una reacción similar a esta es casi instantánea con la anhidrasa carbónica . La estructura del sitio activo en las anhidrasas carbónicas es bien conocida por varias estructuras cristalinas. Consiste en un ion zinc coordinado por tres átomos de nitrógeno imidazol de tres unidades de histidina . El cuarto sitio de coordinación está ocupado por una molécula de agua. La esfera de coordinación del ion zinc es aproximadamente tetraédrica . El ion zinc cargado positivamente polariza la molécula de agua coordinada, y el ataque nucleofílico de la porción de hidróxido cargada negativamente sobre el dióxido de carbono (anhídrido carbónico) avanza rápidamente. El ciclo catalítico produce el ion bicarbonato y el ion hidrógeno [2] como equilibrio
- H 2 CO 3 ⇌ HCO-
3+ H +
favorece la disociación del ácido carbónico a valores de pH biológicos . [26]
La vitamina B 12 enzimas dependientes
La vitamina B 12 que contiene cobalto (también conocida como cobalamina) cataliza la transferencia de grupos metilo (-CH 3 ) entre dos moléculas, lo que implica la ruptura de los enlaces C-C , un proceso energéticamente caro en las reacciones orgánicas. El ion metálico reduce la energía de activación del proceso formando un enlace Co-CH 3 transitorio . [27] La estructura de la coenzima fue determinada por Dorothy Hodgkin y sus colaboradores, por lo que recibió un Premio Nobel de Química . [28] Consiste en un ión cobalto (II) coordinado con cuatro átomos de nitrógeno de un anillo de corrina y un quinto átomo de nitrógeno de un grupo imidazol . En el estado de reposo hay un enlace sigma Co-C con el átomo de carbono 5 'de la adenosina . [29] Este es un compuesto organometálico de origen natural , lo que explica su función en las reacciones de transmetilación, como la reacción llevada a cabo por la metionina sintasa .
Nitrogenasa (fijación de nitrógeno)
La fijación de nitrógeno atmosférico es un proceso muy intensivo en energía, ya que implica romper el muy estable triple enlace entre los átomos de nitrógeno. La enzima nitrogenasa es una de las pocas enzimas que pueden catalizar el proceso. La enzima se encuentra en la bacteria Rhizobium . Su acción tiene tres componentes: un átomo de molibdeno en el sitio activo, grupos de hierro y azufre que participan en el transporte de los electrones necesarios para reducir el nitrógeno y una fuente de energía abundante en forma de ATP de magnesio . Este último es proporcionado por una relación simbiótica entre la bacteria y una planta huésped, a menudo una leguminosa . La relación es simbiótica porque la planta aporta la energía mediante la fotosíntesis y se beneficia al obtener el nitrógeno fijado. La reacción puede escribirse simbólicamente como
- N 2 + 16 Mg ATP + 8 e - → 2 NH 3 + 16 Mg ADP +16 P i + H 2
donde P i significa fosfato inorgánico . La estructura precisa del sitio activo ha sido difícil de determinar. Parece contener un grupo de MoFe 7 S 8 que puede unirse a la molécula de dinitrógeno y, presumiblemente, permitir que comience el proceso de reducción. [30] Los electrones son transportados por el grupo "P" asociado, que contiene dos grupos cúbicos de Fe 4 S 4 unidos por puentes de azufre. [31]
Superóxido dismutasa
El ion superóxido , O-
2se genera en sistemas biológicos por reducción de oxígeno molecular . Tiene un electrón desapareado , por lo que se comporta como un radical libre . Es un poderoso agente oxidante . Estas propiedades hacen que el ion superóxido sea muy tóxico y los fagocitos las utilizan para matar los microorganismos invasores . De lo contrario, el ion superóxido debe destruirse antes de que cause daños no deseados en una celda. Las enzimas superóxido dismutasa realizan esta función de manera muy eficiente. [32]
El estado de oxidación formal de los átomos de oxígeno es - 1 ⁄ 2 . En soluciones a pH neutro , el ion superóxido se desproporciona al oxígeno molecular y al peróxido de hidrógeno .
- 2 O-
2+ 2 H + → O 2 + H 2 O 2
En biología, este tipo de reacción se denomina reacción de dismutación . Implica tanto la oxidación como la reducción de iones superóxido. El grupo de enzimas superóxido dismutasa (SOD) aumenta la velocidad de reacción hasta cerca de la velocidad limitada por difusión. [33] La clave de la acción de estas enzimas es un ión metálico con estado de oxidación variable que puede actuar como agente oxidante o como agente reductor.
- Oxidación: M ( n +1) + + O-
2→ M n + + O 2 - Reducción: M n + + O-
2+ 2 H + → M ( n +1) + + H 2 O 2 .
En la SOD humana, el metal activo es el cobre , como Cu (II) o Cu (I), coordinado tetraédricamente por cuatro residuos de histidina . Esta enzima también contiene iones de zinc para la estabilización y es activada por la chaperona de cobre para la superóxido dismutasa ( CCS ). Otras isoenzimas pueden contener hierro , manganeso o níquel . Ni-SOD es particularmente interesante ya que involucra níquel (III), un estado de oxidación inusual para este elemento. La geometría del níquel del sitio activo oscila desde el Ni (II) cuadrado plano , con ligandos de tiolato (Cys 2 y Cys 6 ) y nitrógeno del esqueleto (His 1 y Cys 2 ), hasta el Ni (III) piramidal cuadrado con una cadena lateral axial His 1 añadida. ligando. [34]
Proteínas que contienen clorofila
La clorofila juega un papel crucial en la fotosíntesis . Contiene magnesio encerrado en un anillo de cloro . Sin embargo, el ion magnesio no participa directamente en la función fotosintética y puede ser reemplazado por otros iones divalentes con poca pérdida de actividad. Más bien, el fotón es absorbido por el anillo de cloro, cuya estructura electrónica está bien adaptada para este propósito.
Inicialmente, la absorción de un fotón hace que un electrón se excite en un estado singlete de la banda Q. El estado excitado sufre un cruce entre sistemas del estado singlete a un estado triplete en el que hay dos electrones con espín paralelo . Esta especie es, en efecto, un radical libre , muy reactivo y permite que un electrón sea transferido a aceptores adyacentes a la clorofila en el cloroplasto . En el proceso, la clorofila se oxida. Más adelante en el ciclo fotosintético, la clorofila se reduce nuevamente. Esta reducción finalmente extrae electrones del agua, produciendo oxígeno molecular como producto de oxidación final.
Hidrogenasa
Las hidrogenasas se subclasifican en tres tipos diferentes según el contenido de metal del sitio activo: hierro-hierro hidrogenasa, níquel-hierro hidrogenasa e hierro hidrogenasa. [35] Todos los hidrogenasas catalizan reversible H 2 absorción, pero mientras que el [FeFe] y [NiFe] hidrogenasas son verdaderos redox catalizadores , conducción H 2 oxidación y H + reducción
- H 2 ⇌ 2 H + + 2 e -
las [Fe] hidrogenasas catalizan la escisión heterolítica reversible de H 2 .
- H 2 ⇌ H + + H -
Ribozima y desoxirribozima
Desde el descubrimiento de las ribozimas por Thomas Cech y Sidney Altman a principios de la década de 1980, se ha demostrado que las ribozimas son una clase distinta de metaloenzimas. [36] Muchas ribozimas requieren iones metálicos en sus sitios activos para la catálisis química; de ahí que se llamen metaloenzimas. Además, los iones metálicos son esenciales para la estabilización estructural de las ribozimas. El intrón del grupo I es la ribozima más estudiada que tiene tres metales que participan en la catálisis. [37] Otras ribozimas conocidas incluyen el intrón del grupo II , RNasa P y varias ribozimas virales pequeñas (como la cabeza de martillo , horquilla , HDV y VS ) y la subunidad grande de los ribosomas. Recientemente, se han descubierto cuatro nuevas clases de ribozimas (llamadas tornado , hermana tornado, pistola y hacha) que son todas ribozimas autodescindibles. [38]
Las desoxirribozimas , también llamadas ADNzimas o ADN catalítico, son moléculas de ADN catalítico artificiales que se produjeron por primera vez en 1994 [39] y que han ganado un rápido aumento de interés desde entonces. Casi todas las ADNzimas requieren iones metálicos para funcionar; por tanto, se clasifican como metaloenzimas. Aunque las ribozimas catalizan principalmente la escisión de sustratos de ARN, las ADNzimas pueden catalizar una variedad de reacciones, incluida la escisión de ARN / ADN, la ligadura de ARN / ADN, la fosforilación y desfosforilación de aminoácidos y la formación de enlaces carbono-carbono. [40] Sin embargo, las ADNzimas que catalizan la reacción de escisión del ARN son las más exploradas. 10-23 DNAzyme, descubierto en 1997, es uno de los ADN catalíticos más estudiados con aplicaciones clínicas como agente terapéutico. [41] Se han notificado varias ADNzimas específicas de metales, incluida la ADNzima GR-5 ( específica del plomo ), [42] las ADNzimas CA1-3 ( específicas del cobre ), la ADNzima 39E ( específica de uranilo ) [43] y la ADNzima NaA43 ( específica de sodio ). [44]
Metaloproteínas de transducción de señales
Calmodulina
La calcodulina es un ejemplo de una proteína de transducción de señales. Es una proteína pequeña que contiene cuatro motivos de mano EF , cada uno de los cuales puede unirse a un ion Ca 2+ .
En un asa de mano EF, el ion calcio está coordinado en una configuración bipiramidal pentagonal. Seis residuos de ácido glutámico y ácido aspártico implicados en la unión se encuentran en las posiciones 1, 3, 5, 7 y 9 de la cadena polipeptídica. En la posición 12, hay un ligando de glutamato o aspartato que se comporta como un (ligando bidentado), proporcionando dos átomos de oxígeno. El noveno residuo en el bucle es necesariamente glicina debido a los requisitos conformacionales del esqueleto. La esfera de coordinación del ion calcio contiene solo átomos de oxígeno carboxilato y ningún átomo de nitrógeno. Esto es consistente con la naturaleza dura del ion calcio.
La proteína tiene dos dominios aproximadamente simétricos, separados por una región de "bisagra" flexible. La unión del calcio provoca que se produzca un cambio conformacional en la proteína. Calmodulin participa en un sistema de señalización intracelular actuando como un segundo mensajero difusible para los estímulos iniciales. [45] [46]
Troponina
Tanto en los músculos cardíacos como en los esqueléticos , la producción de fuerza muscular está controlada principalmente por cambios en la concentración de calcio intracelular . En general, cuando el calcio aumenta, los músculos se contraen y, cuando el calcio baja, los músculos se relajan. La troponina , junto con la actina y la tropomiosina , es el complejo proteico al que se une el calcio para desencadenar la producción de fuerza muscular.
Factores de transcripción
Muchos factores de transcripción contienen una estructura conocida como dedo de zinc , este es un módulo estructural donde una región de proteína se pliega alrededor de un ión de zinc. El zinc no contacta directamente con el ADN al que se unen estas proteínas. En cambio, el cofactor es esencial para la estabilidad de la cadena proteica fuertemente plegada. [47] En estas proteínas, el ión zinc suele estar coordinado por pares de cadenas laterales de cisteína e histidina.
Otras metaloenzimas
Hay dos tipos de monóxido de carbono deshidrogenasa : uno contiene hierro y molibdeno, el otro contiene hierro y níquel. Se han revisado los paralelismos y las diferencias en las estrategias catalíticas. [48]
El Pb 2+ (plomo) puede reemplazar al Ca 2+ (calcio) como, por ejemplo, con calmodulina o Zn 2+ (zinc) como con las metalocarboxipeptidasas [49]
Algunas otras metaloenzimas se dan en la siguiente tabla, según el metal involucrado.
Ion | Ejemplos de enzimas que contienen este ion |
---|---|
Magnesio [50] | Glucosa 6-fosfatasa Hexoquinasa ADN polimerasa Polimerasa poli (A) |
Vanadio | vanabins |
Manganeso [51] | Complejo de desarrollo de oxígeno arginasa |
Hierro [52] | Catalasa Hidrogenasa IRE-BP Aconitasa |
Cobalto [53] | Nitrilo hidratasa Metionil aminopeptidasa Metilmalonil-CoA mutasa Isobutiril-CoA mutasa |
Níquel [54] [55] | Ureasa Hidrogenasa Metil-coenzima M reductasa (MCR) |
Cobre [56] | Citocromo oxidasa Lacasa Óxido nitroso reductasa Nitrito reductasa |
Zinc [57] | Alcohol deshidrogenasa Carboxipeptidasa Aminopeptidasa Beta amiloide |
Cadmio [58] [59] | Proteínas tiolato de metalotioneína |
Molibdeno [60] | Nitrato reductasa Sulfito oxidasa Xantina oxidasa DMSO reductasa |
Tungsteno [61] | Acetilen hidratasa |
varios | Fosfatasa de metalotioneína |
Ver también
- Química bioinorgánica
- Evolución de iones metálicos en sistemas biológicos.
- Biometal
- Coenzima
- Dioxigenasa
- Hemoproteínas
- Metaloproteinasa
- Desoxirribozima
- Siderophore
- Grupo prostético
- QPNC-PAGE
Referencias
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enlaces externos
- Metaloproteína en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Seminario de Catherine Drennan: Instantáneas de las metaloproteínas