La metformina , vendida bajo la marca Glucophage entre otros, es el medicamento de primera línea para el tratamiento de la diabetes tipo 2 , [6] [7] particularmente en personas con sobrepeso . [8] También se utiliza en el tratamiento del síndrome de ovario poliquístico . [6] No está asociado con el aumento de peso [9] y se toma por vía oral. [6]
Datos clinicos | |
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Pronunciación | / M ɛ t f ɔr m ɪ n / , Met- PARA -min |
Nombres comerciales | Fortamet, Glucophage, Glumetza, otros |
Otros nombres | N , N -dimetilbiguanida [1] |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a696005 |
Datos de licencia |
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Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Oral |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 50-60% [3] [4] |
Enlace proteico | Mínimo [3] |
Metabolismo | No por hígado [3] |
Vida media de eliminación | 4 a 8,7 horas [3] |
Excreción | Orina (90%) [3] |
Identificadores | |
Nombre IUPAC
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Número CAS |
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PubChem CID |
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IUPHAR / BPS |
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DrugBank |
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ChemSpider |
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UNII |
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KEGG |
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CHEBI |
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CHEMBL |
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Tablero CompTox ( EPA ) |
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Tarjeta de información ECHA | 100.010.472 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 4 H 11 N 5 |
Masa molar | 129,167 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) |
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Densidad | 1,3 ± 0,1 [5] g / cm 3 |
Sonrisas
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InChI
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La metformina generalmente se tolera bien. [10] Los efectos adversos comunes incluyen diarrea , náuseas y dolor abdominal. [6] Tiene un riesgo bajo de causar niveles bajos de azúcar en sangre . [6] El nivel alto de ácido láctico en sangre es una preocupación si el medicamento se usa en dosis demasiado grandes o se prescribe a personas con problemas renales graves . [11] [12] No se recomienda en personas con enfermedad hepática significativa . La metformina es un agente antihiperglucémico biguanida . [6] Actúa disminuyendo la producción de glucosa en el hígado , aumentando la sensibilidad a la insulina de los tejidos corporales, [6] y aumentando la secreción de GDF15 , lo que reduce el apetito y la ingesta calórica. [13] [14] [15]
La metformina fue descubierta en 1922. [16] El médico francés Jean Sterne comenzó el estudio en humanos en la década de 1950. [16] Fue introducido como medicamento en Francia en 1957 y los Estados Unidos en 1995. [6] [17] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [18] La metformina es el medicamento más utilizado para la diabetes que se toma por vía oral. [16] Está disponible como medicamento genérico . [6] En 2018, fue el cuarto medicamento recetado con más frecuencia en los Estados Unidos, con más de 83 millones de recetas. [19] [20]
Usos médicos
La metformina se usa para reducir el azúcar en sangre en personas con diabetes tipo 2. [6] También se utiliza como agente de segunda línea para la infertilidad en personas con síndrome de ovario poliquístico. [6] [21]
Diabetes tipo 2
La Asociación Estadounidense de Diabetes y el Colegio Estadounidense de Médicos recomiendan la metformina como agente de primera línea para tratar la diabetes tipo 2. [22] [23] [24] Es tan eficaz como la repaglinida y más eficaz que todos los demás fármacos orales para la diabetes mellitus tipo 2. [25]
Eficacia
El Estudio prospectivo de diabetes del Reino Unido, un gran ensayo clínico realizado en los años 1980-90, proporcionó evidencia de que la metformina redujo la tasa de resultados cardiovasculares adversos en pacientes con sobrepeso y diabetes tipo 2 en comparación con otros agentes antihiperglucémicos. [26] Sin embargo, la evidencia acumulada de otros ensayos más recientes redujo la confianza en la eficacia de la metformina para la prevención de enfermedades cardiovasculares. [27] [28] Los resultados mejoran incluso en aquellos con algún grado de enfermedad renal, insuficiencia cardíaca o enfermedad hepática crónica . [29]
Las pautas de tratamiento para las principales asociaciones profesionales, incluida la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes , la Sociedad Europea de Cardiología y la Asociación Estadounidense de Diabetes , ahora describen la evidencia de los beneficios cardiovasculares de la metformina como equívocas. [23] [30]
En 2017, las pautas del Colegio Estadounidense de Médicos se actualizaron para reconocer a la metformina como el tratamiento de primera línea para la diabetes tipo 2. Estas pautas reemplazan las revisiones anteriores. Por ejemplo, una revisión de 2014 encontró evidencia tentativa de que las personas tratadas con sulfonilureas tenían un mayor riesgo de eventos graves de hipoglucemia ( RR 5,64), aunque su riesgo de eventos cardiovasculares no mortales era menor que el riesgo de los tratados con metformina (RR 0,67). . En ese momento no se disponía de datos suficientes para determinar el riesgo relativo de muerte o de muerte por enfermedad cardíaca. [31]
El uso de metformina reduce el peso corporal en personas con diabetes mellitus tipo 2 [32] [33] en contraste con las sulfonilureas, que están asociadas con el aumento de peso. [33] Alguna evidencia muestra que la metformina está asociada con la pérdida de peso en la obesidad en ausencia de diabetes. [34] [35] La metformina tiene un riesgo menor de hipoglucemia que las sulfonilureas, [36] [37] aunque la hipoglucemia ha ocurrido con poca frecuencia durante el ejercicio intenso, el déficit de calorías o cuando se usa con otros agentes para reducir la glucosa en sangre. [38] [39] La metformina reduce modestamente los niveles de lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos . [36] [37]
Síndrome de ovario poliquístico
En aquellos con síndrome de ovario poliquístico (SOP), la evidencia provisional muestra que el uso de metformina aumenta la tasa de nacidos vivos. [40] Esto incluye a aquellas que no han podido quedar embarazadas con clomifeno. [41] La metformina no parece cambiar el riesgo de aborto espontáneo. [40] También se han encontrado otros beneficios tanto durante el embarazo como en personas no embarazadas con síndrome de ovario poliquístico. [42] [43] En una revisión Cochrane (2020) actualizada sobre metformina versus placebo / ningún tratamiento antes o durante la FIV / ICSI en mujeres con SOP, no se encontró evidencia concluyente de mejores tasas de nacidos vivos. [44] En los protocolos prolongados de agonistas de GnRH hubo incertidumbre en la evidencia de una mejora en las tasas de nacidos vivos, pero podría haber aumentos en la tasa de embarazo clínico. [44] En breves protocolos de antagonistas de GnRH, la metformina puede reducir las tasas de nacidos vivos con incertidumbre sobre su efecto sobre la tasa de embarazo clínico. [44] La metformina puede resultar en una reducción del SHO, pero podría tener una mayor frecuencia de efectos secundarios. [44] Hubo incertidumbre en cuanto al impacto de la metformina en el aborto espontáneo. [44] La evidencia no respalda el uso generalizado durante el embarazo para mejorar los resultados maternos e infantiles en mujeres obesas. [45]
El Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica del Reino Unido recomendó en 2004 que las mujeres con SOP y un índice de masa corporal superior a 25 recibieran metformina para la anovulación y la infertilidad cuando otras terapias no produzcan resultados. [46] Las guías de práctica clínica del Reino Unido e internacionales no recomiendan la metformina como tratamiento de primera línea [47] o no la recomiendan en absoluto, excepto para las mujeres con intolerancia a la glucosa . [48] Las pautas sugieren el clomifeno como la primera opción de medicación y enfatizan la modificación del estilo de vida independientemente del tratamiento médico. El tratamiento con metformina reduce el riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 en mujeres con síndrome de ovario poliquístico que presentaban intolerancia a la glucosa al inicio del estudio. [49] [50]
Diabetes mellitus y embarazo
Una revisión total del uso de metformina durante el embarazo en comparación con la insulina sola encontró una buena seguridad a corto plazo tanto para la madre como para el bebé, pero una seguridad poco clara a largo plazo. [51] Varios estudios observacionales y ensayos controlados aleatorios encontraron que la metformina es tan eficaz y segura como la insulina para el tratamiento de la diabetes gestacional. [52] [53] No obstante, se han planteado varias preocupaciones y se carece de evidencia sobre la seguridad a largo plazo de la metformina tanto para la madre como para el niño. [54] En comparación con la insulina, las mujeres con diabetes gestacional tratadas con metformina aumentan menos de peso y tienen menos probabilidades de desarrollar preeclampsia durante el embarazo. [54] [55] Los bebés nacidos de mujeres tratadas con metformina tienen menos grasa visceral y esto puede hacerlos menos propensos a la resistencia a la insulina en el futuro. [56] El uso de metformina para la diabetes gestacional resultó en bebés más pequeños en comparación con el tratamiento con insulina. Sin embargo, a pesar de un peso inicialmente más bajo al nacer, los niños expuestos a la metformina durante el embarazo tuvieron un crecimiento acelerado después del nacimiento y eran más pesados a mediados de la infancia que los expuestos a la insulina durante el embarazo. Este patrón de bajo peso al nacer inicial seguido de un crecimiento de recuperación que supera a los niños comparativos se ha asociado con la enfermedad cardiometabólica a largo plazo. [57]
Cambio de peso
El uso de metformina se asocia típicamente con la pérdida de peso. [58] Parece ser seguro y eficaz para contrarrestar el aumento de peso causado por los medicamentos antipsicóticos olanzapina y clozapina . [59] [60] Aunque con metformina se encuentra una reversión modesta del aumento de peso asociado con la clozapina, la prevención primaria del aumento de peso es más valiosa. [61]
Usar con insulina
La metformina puede reducir el requerimiento de insulina en la diabetes tipo 1 , aunque con un mayor riesgo de hipoglucemia. [62]
Contraindicaciones
La metformina está contraindicada en personas con:
- Insuficiencia renal grave ( tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) por debajo de 30 ml / min / 1,73 m2) [63]
- Hipersensibilidad conocida a la metformina [63]
- Acidosis metabólica aguda o crónica , incluida la cetoacidosis diabética (por diabetes no controlada), [63] con coma o sin él [64]
También se dan advertencias sobre el uso de metformina en insuficiencia renal menos grave, personas de 65 años o más, estados hipóxicos (p. Ej., Insuficiencia cardíaca congestiva aguda) , ingesta excesiva de alcohol, insuficiencia hepática , uso concomitante de ciertos medicamentos (p. Ej., Anhidrasa carbónica). inhibidores como topiramato ), cirugía y otros procedimientos, o en personas que se someten a un estudio radiológico con administración de un medio de contraste yodado . [ cita médica necesaria ]
Se recomienda suspender temporalmente la metformina antes de cualquier procedimiento que implique el uso de agentes de contraste yodados (como una tomografía computarizada con contraste o un angiograma ) debido al mayor riesgo de acidosis láctica resultante de la función renal alterada; [65] [66] La metformina se puede reanudar dos días después de la administración de contraste, si la función renal es adecuada y estable.
Efectos adversos
El efecto adverso más común de la metformina es la irritación gastrointestinal, que incluye diarrea , calambres, náuseas, vómitos y aumento de la flatulencia ; la metformina se asocia más comúnmente con efectos adversos gastrointestinales que la mayoría de los demás medicamentos antidiabéticos. [37] El efecto adverso potencial más grave de la metformina es la acidosis láctica ; esta complicación es poco común y la gran mayoría de estos casos parecen estar relacionados con afecciones como insuficiencia hepática o renal, más que con la metformina en sí. [67] La metformina no está aprobada para su uso en personas con enfermedad renal grave, pero aún se puede usar en dosis más bajas en personas con problemas renales. [68]
Gastrointestinal
El malestar gastrointestinal puede causar un malestar severo; es más común cuando se administra metformina por primera vez o cuando se aumenta la dosis. [64] El malestar a menudo se puede evitar comenzando con una dosis baja (1.0 a 1.7 g / día) y aumentando la dosis gradualmente, pero incluso con dosis bajas, el 5% de las personas pueden no tolerar la metformina. [64] [69] El uso de preparaciones de liberación lenta o prolongada puede mejorar la tolerabilidad. [69]
El uso prolongado de metformina se ha asociado con un aumento de los niveles de homocisteína [70] y malabsorción de vitamina B 12 . [64] [71] [72] Las dosis más altas y el uso prolongado se asocian con una mayor incidencia de la vitamina B 12 deficiencia , [73] y algunos investigadores recomiendan el cribado o las estrategias de prevención. [74]
Acidosis láctica
La acidosis láctica casi nunca ocurre con la exposición a metformina durante la atención médica de rutina. [75] Las tasas de acidosis láctica asociada a metformina son aproximadamente nueve por 100.000 personas / año, que es similar a la tasa de base de acidosis láctica en la población general. [76] Una revisión sistemática concluyó que no existen datos que relacionen definitivamente la metformina con la acidosis láctica. [77]
La metformina es generalmente segura en personas con enfermedad renal crónica leve a moderada, con una reducción proporcional de la dosis de metformina según la gravedad de la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) y con una evaluación periódica de la función renal (p. Ej., Medición periódica de la creatinina plasmática). [78] La FDA recomienda evitar el uso de metformina en la enfermedad renal crónica más grave, por debajo del límite de eGFR de 30 ml / minuto / 1,73 m 2 . [79] La captación de lactato por el hígado disminuye con el uso de metformina porque el lactato es un sustrato de la gluconeogénesis hepática , un proceso que inhibe la metformina. En individuos sanos, este ligero exceso se elimina por otros mecanismos (incluida la captación por los riñones intactos) y no se produce una elevación significativa de los niveles sanguíneos de lactato. [36] Dada la función renal gravemente afectada, el aclaramiento de metformina y lactato se reduce, aumentando los niveles de ambos y posiblemente provocando la acumulación de ácido láctico. Debido a que la metformina disminuye la captación hepática de lactato, cualquier condición que pueda precipitar la acidosis láctica es una contraindicación. Las causas comunes incluyen alcoholismo (debido al agotamiento de las reservas de NAD + ), insuficiencia cardíaca y enfermedad respiratoria (debido a una oxigenación tisular inadecuada); la causa más común es la enfermedad renal. [80]
La producción de lactato asociada a metformina también puede tener lugar en el intestino grueso, lo que podría contribuir potencialmente a la acidosis láctica en personas con factores de riesgo. [81] Sin embargo, se desconoce la importancia clínica de esto, y el riesgo de acidosis láctica asociada a metformina se atribuye más comúnmente a una disminución de la captación hepática en lugar de una mayor producción intestinal. [36] [80] [82]
El riesgo de acidosis láctica asociada a metformina también aumenta con una sobredosis masiva de metformina, aunque incluso dosis bastante grandes a menudo no son fatales. [83]
Sobredosis
Los síntomas más comunes después de una sobredosis incluyen vómitos, diarrea , dolor abdominal, taquicardia , somnolencia y, en raras ocasiones, hipoglucemia o hiperglucemia . [84] [85] El tratamiento de la sobredosis de metformina generalmente es de apoyo, ya que no se conoce un antídoto específico. Se recomiendan tratamientos extracorpóreos en sobredosis graves. [86] Debido al bajo peso molecular de la metformina y la falta de unión a proteínas plasmáticas , estas técnicas tienen el beneficio de eliminar la metformina del plasma sanguíneo , evitando una mayor sobreproducción de lactato. [86]
La metformina se puede cuantificar en sangre, plasma o suero para monitorear la terapia, confirmar un diagnóstico de intoxicación o para ayudar en una investigación forense de muerte. Las concentraciones de metformina en sangre o plasma suelen oscilar entre 1 y 4 mg / l en personas que reciben dosis terapéuticas, entre 40 y 120 mg / l en víctimas de sobredosis aguda y entre 80 y 200 mg / l en casos de muerte. Se emplean comúnmente técnicas cromatográficas. [87] [88]
Interacciones
La cimetidina , un antagonista de los receptores H 2, provoca un aumento de la concentración plasmática de metformina al reducir el aclaramiento de la metformina por los riñones; [89] Tanto la metformina como la cimetidina se eliminan del cuerpo por secreción tubular , y ambas, en particular la forma catiónica ( cargada positivamente ) de la cimetidina, pueden competir por el mismo mecanismo de transporte. [90] Un pequeño estudio aleatorizado doble ciego encontró que el antibiótico cefalexina también aumenta las concentraciones de metformina por un mecanismo similar; [91] teóricamente, otros medicamentos catiónicos pueden producir el mismo efecto. [90]
La metformina también interactúa con los medicamentos anticolinérgicos , debido a su efecto sobre la motilidad gástrica. Los fármacos anticolinérgicos reducen la motilidad gástrica, lo que prolonga el tiempo que los fármacos pasan en el tracto gastrointestinal . Esta alteración puede llevar a que se absorba más metformina que sin la presencia de un fármaco anticolinérgico, lo que aumenta la concentración de metformina en el plasma y aumenta el riesgo de efectos adversos. [92]
Farmacología
Mecanismo de acción
El mecanismo molecular de la metformina no se comprende completamente. Se han propuesto múltiples mecanismos de acción potenciales: inhibición de la cadena respiratoria mitocondrial (complejo I), activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), inhibición de la elevación del monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) inducida por glucagón con activación reducida de la proteína quinasa A (PKA), inhibición de la glicerofosfato deshidrogenasa mitocondrial y efecto sobre la microbiota intestinal . [93] [94] [95] La metformina también ejerce un efecto anorexiante en la mayoría de las personas, disminuyendo la ingesta calórica. [15] La metformina disminuye la gluconeogénesis (producción de glucosa) en el hígado. [81] [10] La metformina inhibe la secreción basal de la glándula pituitaria de hormona de crecimiento , hormona adrenocorticotrópica , hormona estimulante del folículo , y la expresión de proopiomelanocortina , [96] , que en parte explica su efecto sensibilizante a la insulina con múltiples acciones sobre los tejidos incluyendo el hígado, músculo esquelético, endotelio, tejido adiposo y ovarios. [49] [21] El paciente promedio con diabetes tipo 2 tiene tres veces la tasa normal de gluconeogénesis; el tratamiento con metformina reduce esto en más de un tercio. [97]
Se requirió la activación de AMPK para el efecto inhibidor de la metformina sobre la producción de glucosa en el hígado. [98] La AMPK es una enzima que desempeña un papel importante en la señalización de la insulina, el equilibrio energético de todo el cuerpo y el metabolismo de la glucosa y las grasas . [99] Se requirió la activación de AMPK para un aumento en la expresión de la pareja heterodímera pequeña , que a su vez inhibió la expresión de los genes gluconeogénicos hepáticos fosfoenolpiruvato carboxiquinasa y glucosa 6-fosfatasa . [100] La metformina se usa con frecuencia en la investigación junto con el ribonucleótido AICA como agonista de AMPK. El mecanismo por el cual las biguanidas aumentan la actividad de AMPK sigue siendo incierto; sin embargo, la metformina aumenta la concentración de monofosfato de adenosina citosólico (AMP) (a diferencia de un cambio en el AMP total o AMP total / trifosfato de adenosina ). [101] La metformina inhibe la producción de AMP cíclico, bloquea la acción del glucagón y, por lo tanto, reduce los niveles de glucosa en ayunas. [102] La metformina también induce un cambio profundo en el perfil de la comunidad microbiana fecal en ratones diabéticos, y esto puede contribuir a su modo de acción posiblemente a través de un efecto sobre la secreción del péptido 1 similar al glucagón . [94]
Además de suprimir la producción de glucosa hepática, la metformina aumenta la sensibilidad a la insulina, mejora la captación periférica de glucosa (al inducir la fosforilación del factor potenciador de GLUT4 ), disminuye la supresión de la oxidación de ácidos grasos inducida por insulina , [103] y disminuye la absorción de glucosa del aparato gastrointestinal. tracto . El aumento del uso periférico de glucosa puede deberse a una mejor unión de la insulina a los receptores de insulina. [104] También se ha demostrado el aumento de la unión a la insulina después del tratamiento con metformina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 . [105]
La AMPK probablemente también juega un papel en el aumento de la sensibilidad a la insulina periférica, ya que la administración de metformina aumenta la actividad de la AMPK en el músculo esquelético. [106] Se sabe que la AMPK causa el despliegue de GLUT4 en la membrana plasmática, lo que resulta en una captación de glucosa independiente de la insulina. Algunas acciones metabólicas de la metformina parecen ocurrir por mecanismos independientes de AMPK.
La metformina tiene efectos antiandrogénicos indirectos en mujeres con resistencia a la insulina , como aquellas con SOP, debido a sus efectos beneficiosos sobre la sensibilidad a la insulina. [107] Puede reducir los niveles de testosterona en estas mujeres hasta en un 50%. [107] Sin embargo, una revisión Cochrane encontró que la metformina fue sólo levemente efectiva para disminuir los niveles de andrógenos en mujeres con POCS. [108]
La metformina también tiene efectos significativos sobre el microbioma intestinal, como su efecto sobre el aumento de la producción de agmatina por las bacterias intestinales, pero la importancia relativa de este mecanismo en comparación con otros mecanismos es incierta. [109] [110] [111]
Farmacocinética
La metformina tiene una biodisponibilidad oral de 50 a 60% en ayunas y se absorbe lentamente. [90] [112] Las concentraciones plasmáticas máximas (C max ) se alcanzan entre 1 y 3 horas después de tomar metformina de liberación inmediata y entre 4 y 8 horas con las formulaciones de liberación prolongada. [90] [112] La unión de la metformina a proteínas plasmáticas es insignificante, como lo refleja su muy alto volumen aparente de distribución (300 a 1000 l después de una dosis única). El estado estacionario generalmente se alcanza en uno a dos días. [90]
La metformina tiene valores constantes de disociación ácida (pK a ) de 2,8 y 11,5, por lo que existe en gran medida como especie catiónica hidrófila a valores de pH fisiológicos. La metformina PK unos valores lo convierten en una base más fuerte que la mayoría de los otros medicamentos básicos con menos de 0,01% no ionizada en la sangre. Además, la solubilidad en lípidos de las especies no ionizadas es leve, como lo muestra su bajo valor de logP (log (10) del coeficiente de distribución de la forma no ionizada entre el octanol y el agua) de -1,43. Estos parámetros químicos indican baja lipofilicidad y, en consecuencia, es improbable una rápida difusión pasiva de metformina a través de las membranas celulares. Como resultado de su baja solubilidad en lípidos, requiere el transportador SLC22A1 para que entre en las células. [113] [114] El logP de la metformina es menor que el de la fenformina (−0,84) porque dos sustituyentes metilo en la metformina imparten menos lipofilicidad que la cadena lateral de feniletilo más grande en la fenformina . Actualmente se están investigando más derivados lipofílicos de la metformina con el objetivo de producir profármacos con una absorción oral superior a la metformina. [115]
La metformina no se metaboliza . Se elimina del cuerpo por secreción tubular y se excreta sin cambios en la orina; es indetectable en el plasma sanguíneo dentro de las 24 horas siguientes a una dosis oral única. [90] [116] La vida media de eliminación promedio en plasma es de 6.2 horas. [90] La metformina se distribuye (y parece acumularse en) los glóbulos rojos , con una vida media de eliminación mucho más prolongada: 17,6 horas [90] (según se informa, varía de 18,5 a 31,5 horas en un estudio de dosis única de no diabéticos) . [116]
Alguna evidencia indica que las concentraciones hepáticas de metformina en humanos pueden ser dos o tres veces más altas que las concentraciones plasmáticas, debido a la absorción de la vena porta y la captación de primer paso por el hígado en la administración oral. [117]
Química
El clorhidrato de metformina (clorhidrato de 1,1-dimetilbiguanida) es libremente soluble en agua, ligeramente soluble en etanol, pero casi insoluble en acetona, éter o cloroformo. El pK a de la metformina es 12,4. [118] La síntesis habitual de metformina, descrita originalmente en 1922, implica la reacción en un solo recipiente de clorhidrato de dimetilamina y 2-cianoguanidina sobre calor. [119] [120]
De acuerdo con el procedimiento descrito en la patente Aron de 1975, [121] y la Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia , [122] se disuelven cantidades equimolares de dimetilamina y 2-cianoguanidina en tolueno con enfriamiento para formar una solución concentrada y una cantidad equimolar de cloruro de hidrógeno. se agrega lentamente. La mezcla comienza a hervir por sí sola y, después de enfriar, precipita el clorhidrato de metformina con un rendimiento del 96% . [ cita médica necesaria ]
Derivados
Un nuevo derivado HL156A , también conocido como IM156, es un nuevo fármaco potencial para uso médico. [123] [124] [125] [126] [127] [128]
Historia
La clase de medicamentos antidiabéticos biguanida , que también incluye los agentes retirados fenformina y buformina , se origina en la lila francesa o ruda de cabra ( Galega officinalis ), una planta utilizada en la medicina popular durante varios siglos. [129] G. officinalis por sí mismo no contiene ninguno de estos medicamentos, sino isoamilenguanidina; fenformina, buformina y metformina son compuestos sintetizados químicamente compuestos por dos moléculas de guanidina y son más lipofílicos que el compuesto original derivado de plantas. [129]
La metformina fue descrita por primera vez en la literatura científica en 1922, por Emil Werner y James Bell, como un producto en la síntesis de N , N -dimetilguanidina. [119] En 1929, Slotta y Tschesche descubrieron su acción reductora de azúcar en conejos, y encontraron que era el análogo de biguanida más potente que estudiaron. [130] Este resultado se olvidó por completo, ya que otros análogos de guanidina , como las sintalinas , se hicieron cargo y pronto fueron eclipsados por la insulina. [131]
El interés por la metformina se reanudó a finales de la década de 1940. En 1950, se descubrió que la metformina, a diferencia de otros compuestos similares, no disminuía la presión arterial ni la frecuencia cardíaca en los animales. [132] Ese año, el médico filipino Eusebio Y. García [133] usó metformina (la llamó Fluamine) para tratar la influenza; señaló que el medicamento "redujo el nivel de azúcar en sangre al límite fisiológico mínimo" y no era tóxico. García creía que la metformina tenía acciones bacteriostáticas , antivirales , antipalúdicas , antipiréticas y analgésicas . [134] En una serie de artículos en 1954, el farmacólogo polaco Janusz Supniewski [135] no pudo confirmar la mayoría de estos efectos, incluida la disminución del azúcar en sangre. En cambio, observó efectos antivirales en humanos. [136] [137]
El diabetólogo francés Jean Sterne estudió las propiedades antihiperglucémicas de la galegina , un alcaloide aislado de G. officinalis , que está relacionado en estructura con la metformina, y había visto un breve uso como antidiabético antes de que se desarrollaran las sintalinas. [138] Más tarde, mientras trabajaba en los Laboratoires Aron en París, el informe de García lo impulsó a volver a investigar la actividad hipoglucemiante de la metformina y varios análogos de biguanida. Sterne fue el primero en probar la metformina en humanos para el tratamiento de la diabetes; acuñó el nombre "Glucophage" (devorador de glucosa) para la medicación y publicó sus resultados en 1957. [131] [138]
La metformina estuvo disponible en el Formulario Nacional Británico en 1958. Fue vendida en el Reino Unido por una pequeña subsidiaria de Aron llamada Rona. [139]
El amplio interés en la metformina no se reavivó hasta la retirada de las otras biguanidas en la década de 1970. La metformina fue aprobada en Canadá en 1972, [140] pero no recibió la aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para la diabetes tipo 2 hasta 1994. [141] Producida bajo licencia por Bristol-Myers Squibb , Glucophage fue la primera marca formulación de metformina que se comercializará en los EE. UU. a partir del 3 de marzo de 1995. [142] Las formulaciones genéricas están ahora disponibles en varios países, y se cree que la metformina se ha convertido en el medicamento antidiabético más recetado en el mundo. [138]
sociedad y Cultura
Ambiental
La metformina y su principal producto de transformación, la guanilurea, están presentes en los efluentes de las plantas de tratamiento de aguas residuales y se detectan regularmente en las aguas superficiales. Se han medido concentraciones de guanilurea superiores a 200 μg / l en un río alemán, que se encuentran entre las más altas registradas para productos de transformación farmacéutica en entornos acuáticos. [143]
Formulaciones
El nombre "Metformina" es BAN , USAN e INN para este medicamento y se vende con varios nombres comerciales . Las marcas comunes incluyen Glucophage, Riomet, Fortamet y Glumetza en los EE. UU. [144] En otras áreas del mundo, también hay Obimet, Gluformin, Dianben, Diabex, Diaformin, Metsol, Siofor, Metfogamma y Glifor. [145] [146] Hay varias formulaciones de metformina disponibles en el mercado, y todas, excepto la forma líquida, tienen equivalentes genéricos. [144] La metformina IR (liberación inmediata) está disponible en tabletas de 500, 850 y 1000 mg, mientras que la metformina XR (liberación prolongada) está disponible en concentraciones de 500, 750 y 1000 mg (también se vende como Fortamet , Glumetza y Glucophage XR en EE. UU.). El uso de una formulación de liberación prolongada es para contrarrestar los efectos adversos gastrointestinales comunes, así como para aumentar el cumplimiento al reducir la carga de píldoras y, por lo tanto, puede mejorar la adherencia, a expensas del tamaño más grande de la píldora. También está disponible la metformina líquida (vendida solo como Riomet en los EE. UU.), Donde 5 ml de solución contienen la misma cantidad de fármaco que una tableta de 500 mg. El uso de una forma líquida puede ser beneficioso para ayudar a las personas con problemas físicos o psicológicos para tragar a tomar el medicamento, o para reducir potencialmente la cantidad de pasos necesarios para tomar el medicamento.
Combinación con otros medicamentos.
Cuando se usa para la diabetes tipo 2, la metformina a menudo se prescribe en combinación con otros medicamentos.
Varios están disponibles como combinaciones de dosis fijas , con el potencial de reducir la cantidad de píldoras, disminuir el costo y simplificar la administración. [147] [148]
Tiazolidinedionas (glitazonas)
Rosiglitazona
Una combinación de metformina y rosiglitazona fue lanzada en 2002 y vendida como Avandamet por GlaxoSmithKline , [149] o como medicamento genérico. [150] Las formulaciones son 500/1, 500/2, 500/4, 1000/2 y 1000 mg / 4 mg de metformina / rosiglitazona.
En 2009, se había convertido en la combinación de metformina más popular. [151]
En 2005, el stock de Avandamet fue retirado del mercado, luego de que las inspecciones mostraran que la fábrica donde se producía estaba violando las buenas prácticas de fabricación . [152] El par de medicamentos siguió recetándose por separado, y Avandamet estuvo nuevamente disponible a fines de ese año. Una formulación genérica de metformina / rosiglitazona de Teva recibió la aprobación provisional de la FDA y llegó al mercado a principios de 2012. [153]
Sin embargo, tras un metanálisis en 2007 que vinculó el uso del medicamento con un mayor riesgo de ataque cardíaco , [154] surgieron preocupaciones sobre la seguridad de los medicamentos que contienen rosiglitazona. En septiembre de 2010, la Agencia Europea de Medicamentos recomendó que se suspendiera el medicamento del mercado europeo porque los beneficios de la rosiglitazona ya no superaban los riesgos. [155] [156]
Se retiró del mercado en el Reino Unido y la India en 2010, [157] y en Nueva Zelanda y Sudáfrica en 2011. [158] Desde noviembre de 2011 hasta noviembre de 2013, la FDA [159] no permitió que la rosiglitazona o la metformina / rosiglitazona venderse sin receta; además, los fabricantes debían notificar a los pacientes los riesgos asociados con su uso y el medicamento debía comprarse por correo a través de farmacias específicas. [160]
En noviembre de 2013, la FDA levantó sus restricciones anteriores sobre la rosiglitazona después de revisar los resultados del ensayo clínico RECORD de 2009 (un ensayo de control aleatorio de etiqueta abierta de seis años ), que no demostró un riesgo elevado de ataque cardíaco o muerte asociado con el medicamento. [161] [162] [163]
Pioglitazona
La combinación de metformina y pioglitazona (Actoplus Met, Piomet, Politor, Glubrava) está disponible en los EE. UU. Y la Unión Europea. [164] [165] [166] [167] [168]
Inhibidores de DPP-4
Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 inhiben la dipeptidil peptidasa-4 y, por lo tanto, reducen los niveles de glucagón y glucosa en sangre.
Los inhibidores de DPP-4 combinados con metformina incluyen una combinación de sitagliptina / metformina (Janumet), [169] [170] una combinación de saxagliptina / metformina (Kombiglyze XR, Komboglyze), [171] [172] y una combinación de alogliptina / metformina (Kazano, Vipdomet). [173] [174]
La metformina combinada con linagliptina se comercializa con el nombre comercial Jentadueto. [175] [176]
Sulfonilureas
Las sulfonilureas actúan aumentando la liberación de insulina de las células beta del páncreas . [177] A menudo se pueden usar como terapia secundaria si la metformina sola no es suficientemente efectiva para alcanzar niveles normales de glucosa en sangre.
La metformina está disponible combinada con sulfonilureas glipizida (Metaglip) y glibenclamida (EE. UU .: gliburida) (Glucovance). Hay disponibles formulaciones genéricas de metformina / glipizida y metformina / glibenclamida (esta última es más popular). [178]
Meglitinida
Las meglitinidas son similares a las sulfonilureas, ya que se unen a las células beta del páncreas, pero se diferencian por el sitio de unión al receptor deseado y las afinidades de los fármacos por el receptor. [177] Como resultado, tienen una duración de acción más corta en comparación con las sulfonilureas y requieren niveles más altos de glucosa en sangre para comenzar a secretar insulina. Ambas meglitinidas, conocidas como nateglinida y repanglinida, se venden en formulaciones combinadas con metformina. Una combinación de repaglinida / metformina se vende como Prandimet o como su equivalente genérico. [179] [180]
Combinación triple
La combinación de metformina con dapagliflozen y saxagliptina está disponible en los Estados Unidos como Qternmet XR. [181]
La combinación de metformina con pioglitazona y glibenclamida [182] está disponible en la India como Accuglim-MP, Adglim MP y Alnamet-GP, junto con las Filipinas como Tri-Senza. [146]
La combinación de metformina con pioglitazona y ácido lipoico está disponible en Turquía como Pional. [146]
Impurezas
En diciembre de 2019, la FDA de EE. UU. Anunció que se enteró de que algunos medicamentos de metformina fabricados fuera de los Estados Unidos podrían contener una impureza de nitrosamina llamada N-nitrosodimetilamina (NDMA), clasificada como probable carcinógeno humano, en niveles bajos. [183] Health Canada anunció que estaba evaluando los niveles de NDMA en metformina. [184]
En febrero de 2020, la FDA encontró niveles de NDMA en algunas muestras de metformina analizadas que no excedían la ingesta diaria aceptable. [185] [186]
En febrero de 2020, Health Canada anunció el retiro del mercado de la metformina de liberación inmediata de Apotex [187], seguido en marzo del retiro de la metformina Ranbaxy [188] y en marzo de la metformina Jamp. [189]
El 29 de mayo de 2020, la FDA pidió a cinco empresas que retiraran voluntariamente sus productos de metformina de liberación sostenida . [190] [191] [192] [193] [194] [195] Las cinco empresas no fueron nombradas, pero se reveló que eran Amneal Pharmaceuticals, Actavis Pharma, Apotex Corp, Lupin Pharma y Marksans Pharma Limited en una carta enviado a Valisure, la farmacia que primero alertó a la FDA sobre este contaminante en la metformina a través de una Petición Ciudadana. [196]
En junio de 2020, la FDA publicó sus resultados de laboratorio que mostraban las cantidades de NDMA en los productos de metformina que probó. [197] Encontró NDMA en ciertos lotes de metformina ER y recomienda a las empresas que retiren los lotes con niveles de NDMA por encima del límite de ingesta aceptable de 96 nanogramos por día. [197] La FDA también está colaborando con reguladores internacionales para compartir los resultados de las pruebas de metformina. [197]
En julio de 2020, Lupin Pharmaceuticals extrajo todos los lotes (lotes) de metformina después de descubrir niveles inaceptablemente altos de NDMA en las muestras analizadas. [198]
En agosto de 2020, Bayshore Pharmaceuticals retiró dos lotes de tabletas. [199]
Investigar
La metformina se ha estudiado por sus efectos en muchas otras afecciones, que incluyen:
- Enfermedad del hígado graso no alcohólico [200] [201] [202]
- Pubertad prematura [203] [204] [205]
- Cáncer [145] [206] [207]
- Enfermedad cardiovascular en personas con diabetes [208]
Si bien la metformina puede reducir el peso corporal en personas con síndrome de X frágil , no se sabe si mejora los síntomas neurológicos o psiquiátricos. [209] La metformina se ha estudiado in vivo ( C. elegans y grillos ) para determinar sus efectos sobre el envejecimiento. [114] [210] Una revisión de 2017 encontró que las personas con diabetes que tomaban metformina tenían una menor mortalidad por todas las causas. También habían reducido el cáncer y las enfermedades cardiovasculares en comparación con los de otras terapias. [208]
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enlaces externos
- "Metformina" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- "Clorhidrato de metformina" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.