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Dos mitocondrias de tejido pulmonar de mamíferos que muestran su matriz y membranas como se muestra por microscopía electrónica
Biología Celular
Diagrama de células animales
Animal Cell.svg
Componentes de una célula animal típica:
  1. Nucleolo
  2. Núcleo
  3. Ribosoma (puntos como parte de 5)
  4. Vesícula
  5. Retículo endoplasmático rugoso
  6. Aparato de Golgi (o cuerpo de Golgi)
  7. Citoesqueleto
  8. Retículo endoplasmático liso
  9. Mitocondria
  10. Vacuola
  11. Citosol (líquido que contiene orgánulos ; con el cual, comprende el citoplasma )
  12. Lisosoma
  13. Centrosoma
  14. Membrana celular

A mitocondria ( / ˌ m aɪ t ə k ɒ n d r ɪ ə n / , [1] plural mitocondrias ) es un doble membrana-bound orgánulo encuentra en la mayoría eucariotas organismos. Algunas células de algunos organismos multicelulares carecen de mitocondrias (por ejemplo, glóbulos rojos de mamíferos maduros ). Varios organismos unicelulares, como microsporidios , parabasálidos y diplomonads, han reducido o transformado sus mitocondrias en otras estructuras . [2] Hasta la fecha, se sabe que solo un eucariota , Monocercomonoides , ha perdido completamente sus mitocondrias, [3] y se sabe que un organismo multicelular, Henneguya salminicola , ha retenido orgánulos relacionados con las mitocondrias en asociación con una pérdida completa de sus mitocondrias. genoma. [3] [4] [5]

Las mitocondrias generan la mayor parte del suministro celular de trifosfato de adenosina (ATP), que se utiliza como fuente de energía química . [6] Por lo tanto, una mitocondria se denomina la fuente de energía de la célula. [7]

Las mitocondrias suelen tener entre 0,75 y 3  µm ² de superficie [8], pero varían considerablemente en tamaño y estructura. A menos que estén teñidos específicamente , no son visibles. Además de suministrar energía celular, las mitocondrias participan en otras tareas, como la señalización , la diferenciación celular y la muerte celular , además de mantener el control del ciclo celular y el crecimiento celular . [9] La biogénesis mitocondrial está a su vez coordinada temporalmente con estos procesos celulares. [10] [11] Las mitocondrias han estado implicadas en varias enfermedades y afecciones humanas, comotrastornos mitocondriales , [12] disfunción cardíaca , [13] insuficiencia cardíaca [14] y autismo . [15]

La cantidad de mitocondrias en una célula puede variar ampliamente según el organismo , tejido y tipo de célula. Un glóbulo rojo maduro no tiene mitocondrias, [16] mientras que una célula del hígado puede tener más de 2000. [17] [18] La mitocondria está compuesta de compartimentos que llevan a cabo funciones especializadas. Estos compartimentos o regiones incluyen la membrana externa, el espacio intermembrana , la membrana interna , las crestas y la matriz .

Aunque la mayor parte del ADN de una célula está contenido en el núcleo celular , la mitocondria tiene su propio genoma ("mitogenoma") que es sustancialmente similar a los genomas bacterianos . [19] Las proteínas mitocondriales (proteínas transcritas del ADN mitocondrial ) varían según el tejido y la especie. En los seres humanos, se han identificado 615 tipos distintos de proteínas de las mitocondrias cardíacas , [20] mientras que en las ratas , se han informado 940 proteínas. [21] Se cree que el proteoma mitocondrial está regulado dinámicamente. [22]

Estructura [ editar ]

Estructura simplificada de una mitocondria.

Las mitocondrias pueden tener varias formas diferentes. [23] Una mitocondria contiene membranas externas e internas compuestas por bicapas de fosfolípidos y proteínas . [17] Las dos membranas tienen propiedades diferentes. Debido a esta organización de doble membrana, hay cinco partes distintas en una mitocondria:

  1. la membrana mitocondrial externa,
  2. el espacio intermembrana (el espacio entre las membranas externa e interna),
  3. la membrana mitocondrial interna,
  4. el espacio de las crestas (formado por pliegues de la membrana interna), y
  5. la matriz (espacio dentro de la membrana interna).

Las mitocondrias despojadas de su membrana externa se denominan mitoplastos .

Membrana exterior [ editar ]

La membrana mitocondrial externa , que encierra todo el orgánulo, tiene un grosor de 60 a 75 angstroms (Å). Tiene una proporción de proteína a fosfolípido similar a la de la membrana celular (aproximadamente 1: 1 en peso). Contiene una gran cantidad de proteínas integrales de membrana llamadas porinas . Una de las principales proteínas de tráfico es el canal aniónico dependiente de voltaje formador de poros (VDAC). El VDAC es el transportador principal de nucleótidos , iones y metabolitos entre el citosol y el espacio intermembrana. [24] [25] Se forma como unbarril beta que atraviesa la membrana externa, similar al de la membrana bacteriana gramnegativa . [26] Las proteínas más grandes pueden ingresar a la mitocondria si una secuencia de señalización en su extremo N-terminal se une a una proteína grande de múltiples subunidades llamada translocasa en la membrana externa , que luego las mueve activamente a través de la membrana. [27] Las proproteínas mitocondriales se importan a través de complejos de translocación especializados.

La membrana externa también contiene enzimas involucradas en actividades tan diversas como el alargamiento de los ácidos grasos , la oxidación de la epinefrina y la degradación del triptófano . Estas enzimas incluyen monoamino oxidasa , NADH-citocromo c-reductasa insensible a rotenona , quinurenina hidroxilasa y co-A ligasa de ácido graso . La alteración de la membrana externa permite que las proteínas del espacio intermembrana se filtren al citosol, lo que conduce a la muerte celular. [28]La membrana externa mitocondrial puede asociarse con la membrana del retículo endoplásmico (ER), en una estructura llamada MAM (membrana ER asociada a mitocondrias). Esto es importante en la señalización del calcio ER-mitocondrias y está involucrado en la transferencia de lípidos entre el ER y las mitocondrias. [29] Fuera de la membrana externa hay partículas pequeñas (diámetro: 60 Å) llamadas subunidades de Parson.

Espacio intermembrana [ editar ]

El espacio intermembrana mitocondrial es el espacio entre la membrana externa y la membrana interna. También se conoce como espacio perimitocondrial. Debido a que la membrana externa es libremente permeable a las moléculas pequeñas, las concentraciones de moléculas pequeñas, como iones y azúcares, en el espacio intermembrana son las mismas que en el citosol . [17] Sin embargo, las proteínas grandes deben tener una secuencia de señalización específica para ser transportadas a través de la membrana externa, por lo que la composición de proteínas de este espacio es diferente de la composición de proteínas del citosol . Una proteína que se localiza en el espacio intermembrana de esta manera es el citocromo c . [28]

Membrana interior [ editar ]

Artículo principal: membrana mitocondrial interna

La membrana mitocondrial interna contiene proteínas con tres tipos de funciones: [17]

  1. Aquellos que realizan las reacciones redox de la cadena de transporte de electrones.
  2. ATP sintasa , que genera ATP en la matriz.
  3. Proteínas de transporte específicas que regulan el paso de metabolitos hacia y desde la matriz mitocondrial

Contiene más de 151 polipéptidos diferentes y tiene una relación proteína / fosfolípido muy alta (más de 3: 1 en peso, que es aproximadamente 1 proteína por 15 fosfolípidos). La membrana interna alberga alrededor de 1/5 de la proteína total en una mitocondria. [30] Además, la membrana interna es rica en un fosfolípido inusual, la cardiolipina . Este fosfolípido se descubrió originalmente en corazones de vaca en 1942 y suele ser característico de las membranas plasmáticas mitocondriales y bacterianas. [31] La cardiolipina contiene cuatro ácidos grasos en lugar de dos, y puede ayudar a impermeabilizar la membrana interna. [17]A diferencia de la membrana exterior, la membrana interior no contiene porinas y es muy impermeable a todas las moléculas. Casi todos los iones y moléculas requieren transportadores de membrana especiales para entrar o salir de la matriz. Las proteínas se transportan a la matriz a través de la translocasa del complejo de la membrana interna (TIM) o mediante OXA1L . [27] Además, existe un potencial de membrana a través de la membrana interna, formado por la acción de las enzimas de la cadena de transporte de electrones . La fusión de la membrana interna está mediada por la proteína de la membrana interna OPA1 . [32]

Cristae [ editar ]

Imagen de corte transversal de crestas en una mitocondria de hígado de rata para demostrar la probable estructura 3D y su relación con la membrana interna
Artículo principal: Cristae

La membrana mitocondrial interna está compartimentada en numerosos pliegues llamados crestas , que expanden el área de la superficie de la membrana mitocondrial interna, mejorando su capacidad para producir ATP. Para las mitocondrias hepáticas típicas, el área de la membrana interna es aproximadamente cinco veces más grande que la membrana externa. Esta proporción es variable y las mitocondrias de las células que tienen una mayor demanda de ATP, como las células musculares, contienen aún más crestas. Las mitocondrias dentro de la misma célula pueden tener una densidad de cresta sustancialmente diferente, y las que se requieren para producir más energía tienen mucha más superficie de membrana de cresta. [33] Estos pliegues están tachonados con pequeños cuerpos redondos conocidos como partículas F 1 u oxisomas. [34]

Matriz [ editar ]

Artículo principal: matriz mitocondrial

La matriz es el espacio encerrado por la membrana interna. Contiene aproximadamente 2/3 de las proteínas totales en una mitocondria. [17] La matriz es importante en la producción de ATP con la ayuda de la ATP sintasa contenida en la membrana interna. La matriz contiene una mezcla altamente concentrada de cientos de enzimas, ribosomas mitocondriales especiales , ARNt y varias copias del genoma del ADN mitocondrial . De las enzimas, las funciones principales incluyen la oxidación de piruvato y ácidos grasos , y el ciclo del ácido cítrico . [17] Las moléculas de ADN se empaquetan en nucleoides mediante proteínas, una de las cuales es TFAM .[35]

Función [ editar ]

Las funciones más destacadas de las mitocondrias son producir la moneda de energía de la célula, ATP (es decir, fosforilación de ADP ), a través de la respiración y regular el metabolismo celular . [18] El conjunto central de reacciones involucradas en la producción de ATP se conoce colectivamente como ciclo del ácido cítrico o ciclo de Krebs . Sin embargo, la mitocondria tiene muchas otras funciones además de la producción de ATP.

Conversión de energía [ editar ]

Un papel dominante de las mitocondrias es la producción de ATP , como lo refleja la gran cantidad de proteínas en la membrana interna para esta tarea. Esto se hace oxidando los principales productos de la glucosa : piruvato y NADH , que se producen en el citosol. [18] Este tipo de respiración celular , conocida como respiración aeróbica , depende de la presencia de oxígeno , que proporciona la mayor parte de la energía liberada. [36] Cuando el oxígeno es limitado, los productos glicolíticos serán metabolizados por fermentación anaeróbica , un proceso que es independiente de las mitocondrias. [18]La producción de ATP a partir de glucosa y oxígeno tiene un rendimiento aproximadamente 13 veces mayor durante la respiración aeróbica en comparación con la fermentación. [37] Las mitocondrias de las plantas también pueden producir una cantidad limitada de ATP sin oxígeno mediante el uso del sustrato alternativo nitrito . [38] El ATP atraviesa la membrana interna con la ayuda de una proteína específica y atraviesa la membrana externa a través de las porinas . ADP regresa por la misma ruta.

El piruvato y el ciclo del ácido cítrico [ editar ]

Artículo principal: ciclo del ácido cítrico

Las moléculas de piruvato producidas por la glucólisis se transportan activamente a través de la membrana mitocondrial interna y hacia la matriz donde pueden oxidarse y combinarse con la coenzima A para formar CO 2 , acetil-CoA y NADH , [18] o pueden ser carboxiladas ( por piruvato carboxilasa ) para formar oxalacetato. Esta última reacción "llena" la cantidad de oxaloacetato en el ciclo del ácido cítrico y, por lo tanto, es una reacción anaplerótica , lo que aumenta la capacidad del ciclo para metabolizar acetil-CoA cuando la energía del tejido lo necesita (p. Ej., Enmúsculo ) aumentan repentinamente con la actividad. [39]

En el ciclo del ácido cítrico, todos los intermedios (por ejemplo , citrato , iso-citrato , alfa-cetoglutarato , succinato, fumarato , malato y oxalacetato) se regeneran durante cada vuelta del ciclo. Agregar más de cualquiera de estos intermedios a la mitocondria significa, por lo tanto, que la cantidad adicional se retiene dentro del ciclo, aumentando todos los demás intermedios a medida que uno se convierte en el otro. Por tanto, la adición de cualquiera de ellos al ciclo tiene un efecto anaplerótico y su eliminación tiene un efecto cataplerótico. Estos anapleróticos y catapleróticosLas reacciones, durante el curso del ciclo, aumentarán o disminuirán la cantidad de oxaloacetato disponible para combinar con acetil-CoA para formar ácido cítrico. Esto, a su vez, aumenta o disminuye la tasa de producción de ATP por la mitocondria y, por lo tanto, la disponibilidad de ATP para la célula. [39]

La acetil-CoA, por otro lado, derivada de la oxidación del piruvato, o de la beta-oxidación de ácidos grasos , es el único combustible que ingresa al ciclo del ácido cítrico. Con cada vuelta del ciclo, se consume una molécula de acetil-CoA por cada molécula de oxaloacetato presente en la matriz mitocondrial y nunca se regenera. Es la oxidación de la porción de acetato de acetil-CoA la que produce CO 2 y agua, y la energía así liberada se captura en forma de ATP. [39]

En el hígado, la carboxilación del piruvato citosólico en oxaloacetato intramitocondrial es un paso temprano en la vía gluconeogénica , que convierte el lactato y la alanina desaminada en glucosa, [18] [39] bajo la influencia de niveles altos de glucagón y / o epinefrina en la sangre. [39]Aquí, la adición de oxaloacetato a la mitocondria no tiene un efecto anaplerótico neto, ya que otro intermedio del ciclo del ácido cítrico (malato) se elimina inmediatamente de la mitocondria para convertirse en oxaloacetato citosólico, que finalmente se convierte en glucosa, en un proceso que es casi lo contrario de la glucólisis . [39]

Las enzimas del ciclo del ácido cítrico se encuentran en la matriz mitocondrial, con la excepción de la succinato deshidrogenasa , que está unida a la membrana mitocondrial interna como parte del Complejo II. [40] El ciclo del ácido cítrico oxida la acetil-CoA a dióxido de carbono y, en el proceso, produce cofactores reducidos (tres moléculas de NADH y una molécula de FADH 2 ) que son una fuente de electrones para la cadena de transporte de electrones , y una molécula de GTP (que se convierte fácilmente en ATP). [18]

NADH y FADH 2 : la cadena de transporte de electrones [ editar ]

Artículos principales: Cadena de transporte de electrones y fosforilación oxidativa.
Cadena de transporte de electrones en el espacio intermembrana mitocondrial

Los electrones de NADH y FADH 2 se transfieren al oxígeno (O 2 ), una molécula rica en energía, [36] e hidrógeno (protones) en varios pasos a través de la cadena de transporte de electrones. Las moléculas de NADH y FADH 2 se producen dentro de la matriz a través del ciclo del ácido cítrico, pero también se producen en el citoplasma por glucólisis . Los equivalentes reductores del citoplasma pueden importarse a través del sistema lanzadera malato-aspartato de proteínas antiportadoras o alimentarse en la cadena de transporte de electrones utilizando una lanzadera de fosfato de glicerol . [18] Complejos de proteínas en la membrana interna (NADH deshidrogenasa (ubiquinona) , citocromo c reductasa y citocromo c oxidasa ) realizan la transferencia y la liberación incremental de energía se utiliza para bombear protones (H + ) al espacio intermembrana. Este proceso es eficiente, pero un pequeño porcentaje de electrones puede reducir prematuramente el oxígeno, formando especies reactivas de oxígeno como el superóxido . [18] Esto puede causar estrés oxidativo en las mitocondrias y puede contribuir a la disminución de la función mitocondrial asociada con el proceso de envejecimiento. [41]

A medida que aumenta la concentración de protones en el espacio intermembrana, se establece un fuerte gradiente electroquímico a través de la membrana interna. Los protones pueden volver a la matriz a través de la ATP sintasa complejo, y su energía potencial se utiliza para sintetizar ATP a partir de ADP y fosfato inorgánico (P i ). [18] Este proceso se llama quimiosmosis y fue descrito por primera vez por Peter Mitchell , [42] [43] quien recibió el Premio Nobel de Química de 1978 por su trabajo. Posteriormente, parte del Premio Nobel de Química de 1997 fue otorgado a Paul D. Boyer y John E. Walkerpor su aclaración del mecanismo de trabajo de la ATP sintasa. [44]

Producción de calor [ editar ]

En determinadas condiciones, los protones pueden volver a entrar en la matriz mitocondrial sin contribuir a la síntesis de ATP. Este proceso se conoce como fuga de protones o desacoplamiento mitocondrial y se debe a la difusión facilitada de protones en la matriz. El proceso da como resultado que la energía potencial no aprovechada del gradiente electroquímico de protones se libere en forma de calor. [18] El proceso está mediado por un canal de protones llamado termogenina o UCP1 . [45] La termogenina se encuentra principalmente en el tejido adiposo marrón., o grasa parda, y es responsable de la termogénesis sin escalofríos. El tejido adiposo marrón se encuentra en los mamíferos y se encuentra en sus niveles más altos en la vida temprana y en los animales que hibernan. En los seres humanos, el tejido adiposo marrón está presente al nacer y disminuye con la edad. [45]

Almacenamiento de iones de calcio [ editar ]

Micrografía electrónica de transmisión de un condrocito , teñido para calcio, que muestra su núcleo (N) y mitocondrias (M).

Las concentraciones de calcio libre en la célula pueden regular una serie de reacciones y es importante para la transducción de señales en la célula. Las mitocondrias pueden almacenar calcio de forma transitoria , un proceso que contribuye a la homeostasis del calcio en las células. [46] [47] Su capacidad para absorber calcio rápidamente para su posterior liberación los convierte en buenos "amortiguadores citosólicos" para el calcio. [48] [49] [50] El retículo endoplásmico (RE) es el sitio de almacenamiento más importante de calcio, [51] y existe una interacción significativa entre la mitocondria y el RE con respecto al calcio. [52] El calcio es absorbido por la matriz poruniportador de calcio mitocondrial en la membrana mitocondrial interna . [53] Es impulsado principalmente por el potencial de la membrana mitocondrial . [47] La liberación de este calcio de regreso al interior de la célula puede ocurrir a través de una proteína de intercambio de sodio-calcio o mediante vías de "liberación de calcio inducida por calcio". [53] Esto puede iniciar picos de calcio u ondas de calcio con grandes cambios en el potencial de membrana . Estos pueden activar una serie de proteínas del sistema de segundos mensajeros que pueden coordinar procesos como la liberación de neurotransmisores en las células nerviosas y la liberación de hormonas en las células endocrinas. [54]

La afluencia de Ca 2+ a la matriz mitocondrial se ha implicado recientemente como un mecanismo para regular la bioenergética respiratoria al permitir que el potencial electroquímico a través de la membrana "pulse" transitoriamente de dominado por Δ to a dominado por pH, facilitando una reducción del estrés oxidativo . [55] En las neuronas, los aumentos concomitantes del calcio mitocondrial y citosólico actúan para sincronizar la actividad neuronal con el metabolismo energético mitocondrial. Los niveles de calcio de la matriz mitocondrial pueden alcanzar decenas de niveles micromolares, que es necesario para la activación de la isocitrato deshidrogenasa , una de las enzimas reguladoras clave del ciclo de Krebs . [56]

Regulación de la proliferación celular [ editar ]

Se ha investigado la relación entre la proliferación celular y las mitocondrias. Las células tumorales requieren una gran cantidad de ATP para sintetizar compuestos bioactivos como lípidos , proteínas y nucleótidos para una rápida proliferación. [57] La mayor parte del ATP en las células tumorales se genera a través de la vía de fosforilación oxidativa (OxPhos). [58] La interferencia con OxPhos causa la detención del ciclo celular, lo que sugiere que las mitocondrias juegan un papel en la proliferación celular. [58] La producción de ATP mitocondrial también es vital para la división y diferenciación celular en la infección [59]además de las funciones básicas en la célula, incluida la regulación del volumen celular, la concentración de solutos y la arquitectura celular. [60] [61] [62] Los niveles de ATP difieren en varias etapas del ciclo celular, lo que sugiere que existe una relación entre la abundancia de ATP y la capacidad de la célula para ingresar a un nuevo ciclo celular. [63] El papel del ATP en las funciones básicas de la célula hace que el ciclo celular sea sensible a los cambios en la disponibilidad de ATP derivado de las mitocondrias. [63] La variación en los niveles de ATP en diferentes etapas del ciclo celular apoya la hipótesis de que las mitocondrias juegan un papel importante en la regulación del ciclo celular. [63]Aunque los mecanismos específicos entre las mitocondrias y la regulación del ciclo celular no se comprenden bien, los estudios han demostrado que los puntos de control del ciclo celular de baja energía controlan la capacidad energética antes de comprometerse con otra ronda de división celular. [9]

Funciones adicionales [ editar ]

Las mitocondrias juegan un papel central en muchas otras tareas metabólicas , como:

  • Señalización a través de especies de oxígeno reactivas mitocondriales [64]
  • Regulación del potencial de membrana [18]
  • Muerte celular programada por apoptosis [65]
  • Señalización de calcio (incluida la apoptosis provocada por calcio) [66]
  • Regulación del metabolismo celular [9]
  • Ciertas reacciones de síntesis de hemo [67] (ver también: porfirina )
  • Síntesis de esteroides . [48]
  • Señalización hormonal [68] Las mitocondrias son sensibles y responden a las hormonas, en parte por la acción de los receptores de estrógenos mitocondriales (mtER). Estos receptores se han encontrado en varios tejidos y tipos de células, incluidos el cerebro [69] y el corazón [70].
  • Señalización inmunitaria [71]
  • Las mitocondrias neuronales también contribuyen al control de la calidad celular al informar el estado neuronal hacia la microglía a través de uniones somáticas especializadas. [72]

Algunas funciones mitocondriales se realizan solo en tipos específicos de células. Por ejemplo, las mitocondrias en las células del hígado contienen enzimas que les permiten desintoxicar el amoníaco , un producto de desecho del metabolismo de las proteínas. Una mutación en los genes que regulan cualquiera de estas funciones puede resultar en enfermedades mitocondriales .

Organización y distribución [ editar ]

Red mitocondrial típica (verde) en dos células humanas ( células HeLa )

Las mitocondrias (y estructuras relacionadas) se encuentran en todos los eucariotas (excepto dos: Oxymonad Monocercomonoides y Henneguya salminicola ). [3] [4] [5] [73] Aunque comúnmente se describen como estructuras similares a frijoles, forman una red altamente dinámica en la mayoría de las células donde constantemente se someten a fisión y fusión . La población de todas las mitocondrias de una célula determinada constituye el condrioma. [74]Las mitocondrias varían en número y ubicación según el tipo de célula. Una sola mitocondria se encuentra a menudo en organismos unicelulares, mientras que las células del hígado humano tienen alrededor de 1000 a 2000 mitocondrias por célula, lo que constituye 1/5 del volumen celular. [17] El contenido mitocondrial de células similares puede variar sustancialmente en tamaño y potencial de membrana, [75] con diferencias que surgen de fuentes que incluyen partición desigual en las divisiones celulares, lo que lleva a diferencias extrínsecas en los niveles de ATP y procesos celulares posteriores. [76] Las mitocondrias se pueden encontrar anidadas entre las miofibrillas del músculo o envueltas alrededor del flagelo del esperma .[17] A menudo, forman una compleja red de ramificación 3D dentro de la célula con el citoesqueleto . La asociación con el citoesqueleto determina la forma mitocondrial, que también puede afectar la función: [77] diferentes estructuras de la red mitocondrial pueden proporcionar a la población una variedad de ventajas o desventajas físicas, químicas y de señalización. [78] Las mitocondrias en las células siempre se distribuyen a lo largo de los microtúbulos y la distribución de estos orgánulos también se correlaciona con el retículo endoplásmico . [79] Evidencia reciente sugiere que la vimentina, uno de los componentes del citoesqueleto, también es fundamental para la asociación con el citoesqueleto. [80]

Membrana ER asociada a mitocondrias (MAM) [ editar ]

Artículo principal: Membranas asociadas a mitocondrias (MAM)

La membrana ER asociada a las mitocondrias (MAM) es otro elemento estructural que se reconoce cada vez más por su papel fundamental en la fisiología celular y la homeostasis . Una vez que se consideró un inconveniente técnico en las técnicas de fraccionamiento celular, los supuestos contaminantes de las vesículas del RE que invariablemente aparecían en la fracción mitocondrial se han vuelto a identificar como estructuras membranosas derivadas del MAM, la interfaz entre las mitocondrias y el RE. [81] El acoplamiento físico entre estos dos orgánulos se había observado previamente en micrografías electrónicas y más recientemente se ha probado con microscopía de fluorescencia . [81]Dichos estudios estiman que en el MAM, que puede comprender hasta el 20% de la membrana externa mitocondrial, el RE y las mitocondrias están separados por tan solo 10-25 nm y se mantienen unidos por complejos de anclaje de proteínas. [81] [29] [82]

La MAM purificada procedente del fraccionamiento subcelular está enriquecida en enzimas implicadas en el intercambio de fosfolípidos, además de canales asociados con la señalización de Ca 2+ . [81] [82]Estos indicios de un papel destacado para el MAM en la regulación de las reservas de lípidos celulares y la transducción de señales se han confirmado, con implicaciones significativas para los fenómenos celulares asociados a las mitocondrias, como se analiza a continuación. El MAM no solo ha proporcionado información sobre la base mecanicista que subyace a procesos fisiológicos como la apoptosis intrínseca y la propagación de la señalización del calcio, sino que también favorece una visión más refinada de las mitocondrias. Aunque a menudo se ve como 'potencias' estáticas y aisladas secuestradas para el metabolismo celular a través de un antiguo evento endosimbiótico, la evolución del MAM subraya hasta qué punto las mitocondrias se han integrado en la fisiología celular general, con un acoplamiento físico y funcional íntimo al sistema de endomembranas.

Transferencia de fosfolípidos [ editar ]

El MAM está enriquecido en enzimas involucradas en la biosíntesis de lípidos, como la fosfatidilserina sintasa en la cara del RE y la fosfatidilserina descarboxilasa en la cara mitocondrial. [83] [84] Debido a que las mitocondrias son orgánulos dinámicos que experimentan constantemente eventos de fisión y fusión , requieren un suministro constante y bien regulado de fosfolípidos para la integridad de la membrana. [85] [86] Pero las mitocondrias no son solo un destino para los fosfolípidos de los que terminan la síntesis; más bien, este orgánulo también juega un papel en el tráfico entre orgánulos de los intermedios y productos de las vías biosintéticas de los fosfolípidos, el metabolismo de las ceramidas y el colesterol y el anabolismo de los glucoesfingolípidos. [84][86]

Dicha capacidad de tráfico depende del MAM, que se ha demostrado que facilita la transferencia de intermediarios lipídicos entre orgánulos. [83] En contraste con el mecanismo vesicular estándar de transferencia de lípidos, la evidencia indica que la proximidad física del RE y las membranas mitocondriales en el MAM permite el cambio de lípidos entre bicapas opuestas. [86] A pesar de este mecanismo inusual y aparentemente desfavorable desde el punto de vista energético, dicho transporte no requiere ATP. [86] En cambio, en la levadura, se ha demostrado que depende de una multiproteínaLa estructura de unión denominada estructura de encuentro ER-mitocondrias, o ERMES, aunque no está claro si esta estructura media directamente la transferencia de lípidos o si se requiere para mantener las membranas lo suficientemente cerca como para reducir la barrera de energía para el cambio de lípidos . [86] [87]

El MAM también puede ser parte de la vía secretora, además de su papel en el tráfico de lípidos intracelulares. En particular, el MAM parece ser un destino intermedio entre el RE rugoso y el Golgi en la vía que conduce al ensamblaje y secreción de lipoproteínas de muy baja densidad , o VLDL. [84] [88] El MAM, por lo tanto, sirve como un centro metabólico y de tráfico crítico en el metabolismo de los lípidos.

Señalización de calcio [ editar ]

Se reconoció un papel fundamental del RE en la señalización del calcio antes de que se aceptara ampliamente dicho papel para las mitocondrias, en parte porque la baja afinidad de los canales de Ca 2+ localizados en la membrana mitocondrial externa parecía contradecir la supuesta capacidad de respuesta de este orgánulo a los cambios intracelulares. Flujo de Ca 2+ . [81] [51] Pero la presencia del MAM resuelve esta aparente contradicción: la estrecha asociación física entre los dos orgánulos da como resultado microdominios de Ca 2+ en los puntos de contacto que facilitan la transmisión eficiente de Ca 2+ desde el RE a las mitocondrias. [81] La transmisión se produce en respuesta al llamado "Ca 2+bocanadas "generadas por agrupamiento espontáneo y activación de IP3R , un canal canónico de Ca 2+ de la membrana del RE . [81] [29]

El destino de estas bocanadas, en particular, si permanecen restringidas a lugares aislados o integradas en ondas de Ca 2+ para su propagación por toda la célula, está determinado en gran parte por la dinámica de MAM. Aunque la recaptación de Ca 2+ por parte del RE (concomitante con su liberación) modula la intensidad de las inhalaciones, aislando así las mitocondrias hasta cierto grado de la alta exposición a Ca 2+ , la MAM a menudo sirve como un cortafuegos que esencialmente amortigua las inhalaciones de Ca 2+ actuando como un sumidero en el que se pueden canalizar los iones libres liberados en el citosol. [81] [89] [90] Este Ca 2+ túnel se produce a través de la baja afinidad Ca 2+ receptor VDAC1, que recientemente se ha demostrado que está físicamente atado a los grupos IP3R en la membrana ER y enriquecido en el MAM. [81] [29] [91] La capacidad de las mitocondrias para servir como sumidero de Ca 2+ es el resultado del gradiente electroquímico generado durante la fosforilación oxidativa, que hace que la tunelización del catión sea un proceso exergónico. [91] La entrada normal y leve de calcio desde el citosol hacia la matriz mitocondrial provoca una despolarización transitoria que se corrige mediante el bombeo de protones.

Pero la transmisión de Ca 2+ no es unidireccional; más bien, es una calle de dos sentidos. [51] Las propiedades de la bomba de Ca 2+ SERCA y el canal IP3R presente en la membrana ER facilitan la regulación por retroalimentación coordinada por la función MAM. En particular, el aclaramiento de Ca 2+ por el MAM permite el patrón espacio-temporal de la señalización de Ca 2+ porque Ca 2+ altera la actividad de IP3R de una manera bifásica. [81] SERCA también se ve afectado por la retroalimentación mitocondrial: la captación de Ca 2+ por el MAM estimula la producción de ATP, proporcionando así energía que permite a SERCA recargar el ER con Ca 2+para el flujo continuo de Ca 2+ en el MAM. [89] [91] Por lo tanto, el MAM no es un tampón pasivo para inhalaciones de Ca 2+ ; más bien, ayuda a modular más la señalización de Ca 2+ a través de bucles de retroalimentación que afectan la dinámica de ER.

La regulación de la liberación de Ca 2+ en el ER en el MAM es especialmente crítica porque solo una cierta ventana de absorción de Ca 2+ mantiene las mitocondrias y, en consecuencia, la célula, en la homeostasis. Se requiere suficiente señalización intraorganela de Ca 2+ para estimular el metabolismo activando las enzimas deshidrogenasas críticas para el flujo a través del ciclo del ácido cítrico. [92] [93] Sin embargo, una vez que la señalización de Ca 2+ en las mitocondrias pasa un cierto umbral, estimula la vía intrínseca de la apoptosis en parte colapsando el potencial de membrana mitocondrial requerido para el metabolismo. [81]Los estudios que examinan el papel de los factores proapoptóticos y antiapoptóticos apoyan este modelo; por ejemplo, se ha demostrado que el factor antiapoptótico Bcl-2 interactúa con los IP3R para reducir el llenado de Ca 2+ del RE, lo que reduce el flujo de salida en el MAM y previene el colapso de los estímulos postapoptóticos potenciales de la membrana mitocondrial. [81] Dada la necesidad de una regulación tan fina de la señalización de Ca 2+ , tal vez no sea sorprendente que el Ca 2+ mitocondrial desregulado haya estado implicado en varias enfermedades neurodegenerativas, mientras que el catálogo de supresores de tumores incluye algunos enriquecidos en el MAM. [91]

Base molecular para el anclaje [ editar ]

Los avances recientes en la identificación de las ataduras entre las membranas mitocondrial y del RE sugieren que la función de andamiaje de los elementos moleculares involucrados es secundaria a otras funciones no estructurales. En la levadura, ERMES, un complejo multiproteico de proteínas de membrana residentes en el RE y mitocondriales que interactúan, es necesario para la transferencia de lípidos en el MAM y ejemplifica este principio. Uno de sus componentes, por ejemplo, es también un constituyente del complejo proteico necesario para la inserción de proteínas de barril beta transmembrana en la bicapa lipídica. [86] Sin embargo, un homólogodel complejo ERMES aún no se ha identificado en células de mamíferos. Otras proteínas implicadas en el andamiaje también tienen funciones independientes del anclaje estructural en el MAM; por ejemplo, las mitofusinas residentes en ER y residentes en mitocondrias forman heterocomplejos que regulan el número de sitios de contacto entre orgánulos, aunque las mitofusinas se identificaron por primera vez por su papel en los eventos de fisión y fusión entre mitocondrias individuales. [81] La proteína 75 relacionada con la glucosa (grp75) es otra proteína de función dual. Además del grupo de matriz de grp75, una porción sirve como acompañante que une físicamente los canales de Ca 2+ mitocondrial y ER VDAC e IP3R para un Ca 2+ eficientetransmisión en el MAM. [81] [29] Otro vínculo potencial es Sigma-1R , un receptor no opioide cuya estabilización del IP3R residente en ER puede preservar la comunicación en el MAM durante la respuesta al estrés metabólico. [94] [95]

Modelo del complejo de anclaje multimérico de levadura, ERMES

Perspectiva [ editar ]

El MAM es un centro de señalización, metabólico y tráfico crítico en la célula que permite la integración de ER y fisiología mitocondrial. El acoplamiento entre estos orgánulos no es simplemente estructural, sino también funcional y crítico para la fisiología y homeostasis celular en general . El MAM ofrece así una perspectiva sobre las mitocondrias que diverge de la visión tradicional de este orgánulo como una unidad estática, aislada, apropiada por su capacidad metabólica por la célula. [96]En cambio, esta interfaz mitocondrial-ER enfatiza la integración de las mitocondrias, el producto de un evento endosimbiótico, en diversos procesos celulares. Recientemente también se ha demostrado que las mitocondrias y MAM-s en las neuronas están ancladas a sitios de comunicación intercelular especializados (las llamadas uniones somáticas). Los procesos microgliales monitorean y protegen las funciones neuronales en estos sitios, y se supone que los MAM-s tienen un papel importante en este tipo de control de calidad celular. [72]

Origen y evolución [ editar ]

Artículo principal: Teoría endosimbiótica

Hay dos hipótesis sobre el origen de las mitocondrias: endosimbiótica y autógena . La hipótesis endosimbiótica sugiere que las mitocondrias eran originalmente células procariotas , capaces de implementar mecanismos oxidativos que no eran posibles para las células eucariotas; se convirtieron en endosimbiontes que viven dentro del eucariota. [97] En la hipótesis autógena, las mitocondrias nacieron al escindir una porción de ADN del núcleo de la célula eucariota en el momento de la divergencia con los procariotas; esta porción de ADN habría estado encerrada por membranas, que no podrían ser atravesadas por proteínas. Dado que las mitocondrias tienen muchas características en común con las bacterias, la hipótesis endosimbiótica es la más aceptada. [97] [98]

Una mitocondria contiene ADN , que está organizado como varias copias de un solo cromosoma , generalmente circular . Este cromosoma mitocondrial contiene genes para proteínas redox , como las de la cadena respiratoria. La hipótesis del CoRR propone que esta coubicación es necesaria para la regulación redox. El genoma mitocondrial codifica algunos ARN de los ribosomas y los 22 ARNt necesarios para la traducción de los ARNm en proteínas. La estructura circular también se encuentra en procariotas. La proto-mitocondria probablemente estaba estrechamente relacionada con Rickettsia . [99][100] Sin embargo, la relación exacta del ancestro de las mitocondrias con las alfaproteobacterias y si la mitocondria se formó al mismo tiempo o después del núcleo, sigue siendo controvertida. [101] Por ejemplo, se ha sugerido que el clado de bacterias SAR11 comparte un ancestro común relativamente reciente con las mitocondrias, [102] mientras que los análisis filogenómicos indican que las mitocondrias evolucionaron a partir de unlinaje de proteobacterias que está estrechamente relacionado o es un miembro de las alfaproteobacterias. . [103] [104]

Filogenia esquemática del ARN ribosómico de Alphaproteobacteria
  Magnetococcidae  

  Magnetococcus marinus

 
 
  Caulobacteridae  
 

  Rhodospirillales , Sphingomonadales ,
  RHODOBACTERACEAE , Rhizobiales , etc .

 
 

  Holosporales

 
 
  Rickettsidae  
  Pelagibacterales  
  Pelagibacteraceae  
 

  Pelagibacter

 
 
 

  Subgrupos Ib, II, IIIa, IIIb, IV y V

 
 
  Rickettsiales  
 

  Proto-mitocondrias

 
 
  Anaplasmataceae  
 
 
 

  Ehrlichia

 
 

  Anaplasma

 
 
 

  Wolbachia

 
 
 

  Neorickettsia

 
 
 
  Midichloriaceae  
 

  Midichloria

 
 
  Rickettsiaceae  
 

  Rickettsia

 
 

  Orientia

 
 
 
 
 
 
 
El cladograma de Rickettsidae ha sido inferido por Ferla et al. [105] a partir de la comparación de secuencias de ARN ribosómico 16S + 23S .

Los ribosomas codificados por el ADN mitocondrial son similares a los de las bacterias en tamaño y estructura. [106] Se parecen mucho al ribosoma bacteriano 70S y no a los ribosomas citoplasmáticos 80S , que están codificados por el ADN nuclear .

El endosimbiótica relación de las mitocondrias con sus células huésped fue popularizado por Lynn Margulis . [107] La hipótesis endosimbiótica sugiere que las mitocondrias descienden de bacterias que de alguna manera sobrevivieron a la endocitosis de otra célula y se incorporaron al citoplasma . La capacidad de estas bacterias para realizar la respiración en las células huésped que se habían basado en la glucólisis y la fermentación habría proporcionado una ventaja evolutiva considerable. Esta relación simbiótica probablemente se desarrolló hace 1.700 a 2.000 millones de años. [108] [109]Algunos grupos de eucariotas unicelulares tienen solo mitocondrias vestigiales o estructuras derivadas: las microsporidias , las metamónadas y las archamoebas . [110] Estos grupos aparecen como los eucariotas más primitivos en árboles filogenéticos construidos utilizando información de ARNr , que una vez sugirió que aparecieron antes del origen de las mitocondrias. Sin embargo, ahora se sabe que esto es un artefacto de atracción de ramas largas: son grupos derivados y retienen genes u orgánulos derivados de mitocondrias (p. Ej., Mitosomas e hidrogenosomas ). [2]Los hidrogenosomas, mitosomas y orgánulos relacionados que se encuentran en algunos loricíferos (p. Ej . Spinoloricus ) [111] [112] y mixozoos (p. Ej . Henneguya zschokkei ) se clasifican juntos como MRO, orgánulos relacionados con mitocondrias. [113] [114]

Los monocercomonoides parecen haber perdido sus mitocondrias por completo y ahora al menos algunas de las funciones mitocondriales parecen ser realizadas por proteínas citoplasmáticas . [115]

Genoma [ editar ]

El genoma mitocondrial humano circular de 16.569 pb que codifica 37 genes, es decir, 28 en la cadena H y 9 en la cadena L.
Artículo principal: ADN mitocondrial

Las mitocondrias contienen su propio genoma. El genoma mitocondrial humano es una molécula de ADN circular de aproximadamente 16  kilobases . [116] Codifica 37 genes: 13 para subunidades de los complejos respiratorios I, III, IV y V, 22 para ARNt mitocondrial (para los 20 aminoácidos estándar, más un gen extra para leucina y serina) y 2 para ARNr . [116] Una mitocondria puede contener de dos a diez copias de su ADN. [117]

Al igual que en los procariotas, hay una proporción muy alta de ADN codificante y ausencia de repeticiones. Los genes mitocondriales se transcriben como transcripciones multigénicas, que se escinden y poliadenilan para producir ARNm maduros . La mayoría de las proteínas necesarias para la función mitocondrial están codificadas por genes en el núcleo celular y las proteínas correspondientes se importan a la mitocondria. [118] El número exacto de genes codificados por el núcleo y el genoma mitocondrial difiere entre especies. La mayoría de los genomas mitocondriales son circulares. [119] En general, el ADN mitocondrial carece de intrones , como es el caso del genoma mitocondrial humano;[118] sin embargo, se han observado intrones en algunos ADN mitocondrial eucariotas, [120] como el de levadura [121] y protistas , [122] incluyendo Dictyostelium discoideum . [123] Entre las regiones codificantes de proteínas, están presentes los ARNt. Los genes de ARNt mitocondrial tienen secuencias diferentes de los ARNt nucleares, pero se han encontrado similitudes de ARNt mitocondriales en los cromosomas nucleares con una gran similitud de secuencia. [124]

En los animales, el genoma mitocondrial es típicamente un cromosoma circular único que mide aproximadamente 16 kb de largo y tiene 37 genes. Los genes, aunque están muy conservados, pueden variar en ubicación. Curiosamente, este patrón no se encuentra en el piojo del cuerpo humano ( Pediculus humanus ). En cambio, este genoma mitocondrial está organizado en 18 cromosomas minicirculares, cada uno de los cuales mide entre 3 y 4 kb de largo y tiene de uno a tres genes. [125] Este patrón también se encuentra en otros piojos chupadores , pero no en los piojos masticadores . Se ha demostrado que se produce recombinación entre los minicromosomas.

Código genético alternativo [ editar ]

Excepciones al código genético estándar en las mitocondrias [17]
OrganismoCodónEstándarMitocondrias
MamíferosAGA, AGGArgininaDetener codón
InvertebradosAGA, AGGArgininaSerina
HongosCUALeucinaTreonina
Todo lo anteriorAUAIsoleucinaMetionina
UGADetener codónTriptófano

Aunque antes se habían predicho ligeras variaciones en el código genético estándar [126], no se descubrió ninguna hasta 1979, cuando los investigadores que estudiaban los genes mitocondriales humanos determinaron que utilizaban un código alternativo. [127] Sin embargo, las mitocondrias de muchos otros eucariotas, incluida la mayoría de las plantas, utilizan el código estándar. [128] Desde entonces se han descubierto muchas variantes leves, [129] incluidos varios códigos mitocondriales alternativos. [130] Además, los codones AUA, AUC y AUU son todos codones de inicio permitidos.

Algunas de estas diferencias deben considerarse como pseudo-cambios en el código genético debido al fenómeno de la edición del ARN , que es común en las mitocondrias. En plantas superiores, se pensó que CGG codificaba triptófano y no arginina ; sin embargo, se descubrió que el codón del ARN procesado era el codón UGG, de acuerdo con el código genético estándar del triptófano. [131] Es de destacar que el código genético mitocondrial de los artrópodos ha experimentado una evolución paralela dentro de un filo, con algunos organismos traduciendo de forma única AGG a lisina. [132]

Replicación y herencia [ editar ]

Las mitocondrias se dividen por fisión binaria , similar a las bacterias. [133] La regulación de esta división difiere entre eucariotas. En muchos eucariotas unicelulares, su crecimiento y división están vinculados al ciclo celular.. Por ejemplo, una sola mitocondria puede dividirse sincrónicamente con el núcleo. Este proceso de división y segregación debe controlarse estrictamente para que cada célula hija reciba al menos una mitocondria. En otros eucariotas (en mamíferos, por ejemplo), las mitocondrias pueden replicar su ADN y dividirse principalmente en respuesta a las necesidades energéticas de la célula, en lugar de en fase con el ciclo celular. Cuando las necesidades energéticas de una célula son elevadas, las mitocondrias crecen y se dividen. Cuando el uso de energía es bajo, las mitocondrias se destruyen o se vuelven inactivas. En tales ejemplos, las mitocondrias aparentemente se distribuyen al azar a las células hijas durante la división del citoplasma . Dinámica mitocondrial, el equilibrio entre fusión y fisión mitocondrial, es un factor importante en patologías asociadas con diversas enfermedades. [134]

La hipótesis de la fisión binaria mitocondrial se ha basado en la visualización por microscopía de fluorescencia y microscopía electrónica de transmisión (TEM) convencional . La resolución de la microscopía de fluorescencia (~ 200 nm) es insuficiente para distinguir detalles estructurales, como la doble membrana mitocondrial en la división mitocondrial o incluso para distinguir mitocondrias individuales cuando varias están muy juntas. El TEM convencional también tiene algunas limitaciones técnicas [ ¿cuál? ] en la verificación de la división mitocondrial. La tomografía crioelectrónica se utilizó recientemente para visualizar la división mitocondrial en células intactas hidratadas congeladas. Reveló que las mitocondrias se dividen por gemación. [135]

Los genes mitocondriales de un individuo se heredan solo de la madre, con raras excepciones. [136] En los seres humanos, cuando un óvulo es fertilizado por un espermatozoide, las mitocondrias y, por lo tanto, el ADN mitocondrial, generalmente provienen solo del óvulo. Las mitocondrias de los espermatozoides ingresan al óvulo, pero no aportan información genética al embrión. [137] En cambio, las mitocondrias paternas se marcan con ubiquitina para seleccionarlas para su posterior destrucción dentro del embrión . [138]El óvulo contiene relativamente pocas mitocondrias, pero estas mitocondrias se dividen para poblar las células del organismo adulto. Este modo se ve en la mayoría de los organismos, incluida la mayoría de los animales. Sin embargo, las mitocondrias en algunas especies a veces pueden heredarse por vía paterna. Esta es la norma entre ciertas plantas coníferas , aunque no en pinos y tejos . [139] Para los Mytilids , la herencia paterna solo ocurre dentro de los machos de la especie. [140] [141] [142] Se ha sugerido que ocurre en un nivel muy bajo en humanos. [143]

La herencia uniparental da lugar a pocas oportunidades de recombinación genética entre diferentes linajes de mitocondrias, aunque una sola mitocondria puede contener de 2 a 10 copias de su ADN. [117] La recombinación mantiene la integridad genética en lugar de mantener la diversidad. Sin embargo, existen estudios que muestran evidencia de recombinación en el ADN mitocondrial. Está claro que las enzimas necesarias para la recombinación están presentes en células de mamíferos. [144] Además, la evidencia sugiere que las mitocondrias animales pueden experimentar recombinación. [145] Los datos son más controvertidos en humanos, aunque existe evidencia indirecta de recombinación. [146] [147]

Se puede esperar que las entidades que experimentan herencia uniparental y con poca o ninguna recombinación estén sujetas al trinquete de Muller , la acumulación de mutaciones deletéreas hasta que se pierde la funcionalidad. Las poblaciones animales de mitocondrias evitan esta acumulación a través de un proceso de desarrollo conocido como cuello de botella del mtDNA . El cuello de botella explota los procesos estocásticos en la célula para aumentar la variabilidad de célula a célula en la carga de mutantes.a medida que se desarrolla un organismo: un solo óvulo con alguna proporción de ADNmt mutante produce un embrión en el que diferentes células tienen diferentes cargas mutantes. La selección a nivel celular puede actuar para eliminar aquellas células con más ADNmt mutante, lo que conduce a una estabilización o reducción de la carga mutante entre generaciones. El mecanismo subyacente al cuello de botella se debate, [148] [149] [150] con un metaestudio matemático y experimental reciente que proporciona evidencia de una combinación de partición aleatoria de ADNmt en divisiones celulares y recambio aleatorio de moléculas de ADNmt dentro de la célula. [151]

Reparación de ADN [ editar ]

Las mitocondrias pueden reparar el daño oxidativo del ADN mediante mecanismos análogos a los que ocurren en el núcleo celular . Las proteínas empleadas en la reparación del mtDNA están codificadas por genes nucleares y se trasladan a las mitocondrias. Las vías de reparación del ADN en las mitocondrias de mamíferos incluyen la reparación por escisión de bases, la reparación por rotura de doble cadena, la reversión directa y la reparación por desajustes . [152] [153] Además, los daños en el ADN pueden evitarse, en lugar de repararse, mediante la síntesis de translesión.

De los diversos procesos de reparación del ADN en las mitocondrias, la vía de reparación por escisión de bases ha sido la más ampliamente estudiada. [153] La reparación por escisión de la base se lleva a cabo mediante una secuencia de pasos catalizados enzimáticamente que incluyen el reconocimiento y la escisión de una base de ADN dañada, la eliminación del sitio abásico resultante, el procesamiento de los extremos, el llenado de espacios y la ligadura. Un daño común en el mtDNA que se repara mediante la reparación por escisión de la base es la 8-oxoguanina producida por la oxidación de la guanina . [154]

Las roturas de doble hebra pueden repararse mediante reparación recombinacional homóloga tanto en el mtDNA de mamíferos [155] como en el mtDNA de las plantas. [156] Las roturas de doble hebra en el mtDNA también se pueden reparar mediante la unión de extremos mediada por microhomología . [157] Aunque hay pruebas de los procesos de reparación de la reversión directa y la reparación de desajustes en el ADNmt, estos procesos no están bien caracterizados. [153]

Falta de ADN mitocondrial [ editar ]

Algunos organismos han perdido completamente el ADN mitocondrial. En estos casos, los genes codificados por el ADN mitocondrial se han perdido o transferido al núcleo . [116] Cryptosporidium , tiene mitocondrias que carecen de ADN, presumiblemente porque todos sus genes se han perdido o transferido. [158] En Cryptosporidium , las mitocondrias tienen un sistema de generación de ATP alterado que hace que el parásito sea resistente a muchos inhibidores mitocondriales clásicos como el cianuro , azida y atovacuona . [158] Se han encontrado mitocondrias que carecen de su propio ADN en un parásito marinodinoflagelados del género Amoebophyra . Este microorganismo, A. cerati , tiene mitocondrias funcionales que carecen de genoma. [159] En especies relacionadas, el genoma mitocondrial todavía tiene tres genes, pero en A. cerati sólo se encuentra un gen mitocondrial, el gen de la citocromo c oxidasa I ( cox1 ), que ha migrado al genoma del núcleo. [160]

Estudios de genética de poblaciones [ editar ]

Artículo principal: genética mitocondrial humana

La casi ausencia de recombinación genética en el ADN mitocondrial lo convierte en una fuente útil de información para estudiar la genética de poblaciones y la biología evolutiva . [161] Debido a que todo el ADN mitocondrial se hereda como una sola unidad, o haplotipo , las relaciones entre el ADN mitocondrial de diferentes individuos se pueden representar como un árbol genético . Los patrones en estos árboles genéticos se pueden utilizar para inferir la historia evolutiva de las poblaciones. El ejemplo clásico de esto está en la genética evolutiva humana , donde el reloj molecular puede usarse para proporcionar una fecha reciente para la Eva mitocondrial . [162][163] Esto a menudo se interpreta como un fuerte apoyo a una reciente expansión humana moderna fuera de África . [164] Otro ejemplo humano es la secuenciación del ADN mitocondrial de los huesos de Neandertal . La distancia evolutiva relativamente grande entre las secuencias de ADN mitocondrial de los neandertales y los humanos vivos se ha interpretado como evidencia de la falta de mestizaje entre los neandertales y los humanos modernos. [165]

Sin embargo, el ADN mitocondrial refleja solo la historia de las hembras en una población. Esto puede superarse parcialmente mediante el uso de secuencias genéticas paternas, tales como la no recombinación región del cromosoma . [164]

Las mediciones recientes del reloj molecular para el ADN mitocondrial [166] informaron un valor de 1 mutación cada 7884 años que se remonta al ancestro común más reciente de los humanos y los simios, lo cual es consistente con las estimaciones de las tasas de mutación del ADN autosómico ( 10-8 por base por generación). [167]

Disfunción y enfermedad [ editar ]

Enfermedades mitocondriales [ editar ]

Artículo principal: enfermedad mitocondrial

El daño y la disfunción subsiguiente en las mitocondrias es un factor importante en una variedad de enfermedades humanas debido a su influencia en el metabolismo celular. Los trastornos mitocondriales a menudo se presentan como trastornos neurológicos, incluido el autismo . [15] También pueden manifestarse como miopatía , diabetes , endocrinopatía múltiple y una variedad de otros trastornos sistémicos. [168] Las enfermedades causadas por mutaciones en el mtDNA incluyen el síndrome de Kearns-Sayre , el síndrome MELAS y la neuropatía óptica hereditaria de Leber . [169] En la gran mayoría de los casos, estas enfermedades las transmite una mujer a sus hijos, ya queel cigoto deriva sus mitocondrias y, por lo tanto, su ADNmt del óvulo. Se cree que enfermedades como el síndrome de Kearns-Sayre, el síndrome de Pearson y la oftalmoplejía externa progresiva se deben a reordenamientos del mtDNA a gran escala, mientras que otras enfermedades como el síndrome MELAS, la neuropatía óptica hereditaria de Leber, el síndrome MERRF y otras se deben a mutaciones puntuales en mtDNA. [168]

En otras enfermedades, los defectos en los genes nucleares conducen a una disfunción de las proteínas mitocondriales. Este es el caso de la ataxia de Friedreich , la paraplejía espástica hereditaria y la enfermedad de Wilson . [170] Estas enfermedades se heredan en una relación de dominancia , como se aplica a la mayoría de las otras enfermedades genéticas. Una variedad de trastornos pueden ser causados ​​por mutaciones nucleares de las enzimas de fosforilación oxidativa, como la deficiencia de coenzima Q10 y el síndrome de Barth . [168] Las influencias ambientales pueden interactuar con predisposiciones hereditarias y causar enfermedad mitocondrial. Por ejemplo, puede haber un vínculo entre pesticidasexposición y la aparición tardía de la enfermedad de Parkinson . [171] [172] Otras patologías con etiología que involucran disfunción mitocondrial incluyen esquizofrenia , trastorno bipolar , demencia , enfermedad de Alzheimer , [173] [174] enfermedad de Parkinson, epilepsia , accidente cerebrovascular , enfermedad cardiovascular , síndrome de fatiga crónica , retinitis pigmentosa y diabetes mellitus. . [175] [176]

El estrés oxidativo mediado por mitocondrias juega un papel en la miocardiopatía en los diabéticos tipo 2 . El aumento de la entrega de ácidos grasos al corazón aumenta la captación de ácidos grasos por los cardiomiocitos, lo que resulta en un aumento de la oxidación de ácidos grasos en estas células. Este proceso aumenta los equivalentes reductores disponibles para la cadena de transporte de electrones de las mitocondrias, lo que finalmente aumenta la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). ROS aumenta las proteínas de desacoplamiento (UCP) y potencia la fuga de protones a través del translocador de nucleótidos de adenina (ANT), cuya combinación desacoplalas mitocondrias. Luego, el desacoplamiento aumenta el consumo de oxígeno por parte de las mitocondrias, lo que agrava el aumento de la oxidación de ácidos grasos. Esto crea un círculo vicioso de desacoplamiento; además, aunque aumenta el consumo de oxígeno, la síntesis de ATP no aumenta proporcionalmente porque las mitocondrias están desacopladas. En última instancia, una menor disponibilidad de ATP da como resultado un déficit de energía que se presenta como una reducción de la eficiencia cardíaca y disfunción contráctil. Para agravar el problema, la liberación de calcio alterada en el retículo sarcoplásmico y la recaptación mitocondrial reducida limitan los niveles citosólicos máximos del importante ion de señalización durante la contracción muscular. La disminución de la concentración de calcio intramitocondrial aumenta la activación de la deshidrogenasa y la síntesis de ATP. Entonces, además de una menor síntesis de ATP debido a la oxidación de ácidos grasos,La síntesis de ATP también se ve afectada por la señalización deficiente del calcio, lo que provoca problemas cardíacos en los diabéticos.[177]

Relaciones con el envejecimiento [ editar ]

Puede haber alguna fuga de electrones de alta energía en la cadena respiratoria para formar especies reactivas de oxígeno . Se pensó que esto resultaba en un estrés oxidativo significativo en las mitocondrias con altas tasas de mutación del ADN mitocondrial. [178] Los vínculos hipotéticos entre el envejecimiento y el estrés oxidativo no son nuevos y se propusieron en 1956, [179] que luego se refinó en la teoría del envejecimiento de los radicales libres mitocondriales . [180] Se pensaba que se producía un círculo vicioso, ya que el estrés oxidativo conduce a mutaciones del ADN mitocondrial, que pueden provocar anomalías enzimáticas y un mayor estrés oxidativo.

Pueden ocurrir varios cambios en las mitocondrias durante el proceso de envejecimiento. [181] Los tejidos de los seres humanos ancianos muestran una disminución en la actividad enzimática de las proteínas de la cadena respiratoria. [182] Sin embargo, el mtDNA mutado solo se puede encontrar en aproximadamente el 0,2% de las células muy viejas. [183] Se ha planteado la hipótesis de que las grandes deleciones en el genoma mitocondrial conducen a niveles elevados de estrés oxidativo y muerte neuronal en la enfermedad de Parkinson . [184] También se ha demostrado que la disfunción mitocondrial ocurre en la esclerosis lateral amiotrófica . [185] [186]

Dado que las mitocondrias desempeñan un papel fundamental en la función ovárica, al proporcionar el ATP necesario para el desarrollo de la vesícula germinal al ovocito maduro, una función mitocondrial disminuida puede provocar inflamación, lo que da como resultado una insuficiencia ovárica prematura y un envejecimiento ovárico acelerado. La disfunción causada se refleja tanto en daños cuantitativos (como el número de copias de mtDNA y deleciones de mtDNA), cualitativos (como mutaciones y roturas de hebras) como oxidativos (como mitocondrias disfuncionales debido a ROS), que no solo son relevantes en el envejecimiento ovárico. , pero perturban la diafonía ovocito-cúmulo en el ovario, están vinculados a trastornos genéticos (como X frágil) y pueden interferir con la selección de embriones. [187]

Historia [ editar ]

Las primeras observaciones de estructuras intracelulares que probablemente representaban mitocondrias se publicaron en la década de 1840. [188] Richard Altmann , en 1890, los estableció como orgánulos celulares y los llamó "bioblastos". [188] [189] En 1898, Carl Benda acuñó el término "mitocondrias" del griego μίτος , mitos , "hilo" y χονδρίον , chondrion , "gránulo". [190] [188] [191] Leonor Michaelis descubrió que el verde de Janus se puede utilizar como colorante supravital para las mitocondrias en 1900. En 1904, Friedrich Meves, hizo la primera observación registrada de mitocondrias en plantas en células del nenúfar blanco, Nymphaea alba [188] [192] y en 1908, junto con Claudius Regaud , sugirió que contienen proteínas y lípidos. Benjamin F. Kingsbury, en 1912, los relacionó por primera vez con la respiración celular, pero casi exclusivamente basándose en observaciones morfológicas. [188] En 1913, Otto Heinrich Warburg , a quien llamó "grana" , relacionó las partículas de extractos de hígado de cobaya con la respiración . Warburg y Heinrich Otto Wieland , que también habían postulado un mecanismo de partículas similar, no estaban de acuerdo con la naturaleza química de la respiración. No fue hasta 1925, cuando David Keilindescubrió los citocromos , que se describió la cadena respiratoria . [188]

En 1939, experimentos con células musculares picadas demostraron que la respiración celular usando un átomo de oxígeno puede formar dos moléculas de trifosfato de adenosina (ATP), y en 1941, Fritz desarrolló el concepto de que los enlaces fosfato del ATP son una forma de energía en el metabolismo celular. Albert Lipmann . En los años siguientes, se elaboró ​​aún más el mecanismo detrás de la respiración celular, aunque se desconocía su vínculo con las mitocondrias. [188] La introducción del fraccionamiento de tejidos por Albert Claude permitió aislar las mitocondrias de otras fracciones celulares y realizar análisis bioquímicos en ellas solas. En 1946, concluyó que la citocromo oxidasay otras enzimas responsables de la cadena respiratoria se aislaron en las mitocondrias. Eugene Kennedy y Albert Lehninger descubrieron en 1948 que las mitocondrias son el sitio de fosforilación oxidativa en eucariotas. Con el tiempo, el método de fraccionamiento se desarrolló aún más, mejorando la calidad de las mitocondrias aisladas, y se determinó que otros elementos de la respiración celular ocurren en las mitocondrias. [188]

Las primeras micrografías electrónicas de alta resolución aparecieron en 1952, reemplazando las manchas de Janus Green como la forma preferida de visualizar las mitocondrias. [188] Esto condujo a un análisis más detallado de la estructura de las mitocondrias, incluida la confirmación de que estaban rodeadas por una membrana. También mostró una segunda membrana dentro de las mitocondrias que se doblaba en crestas que dividían la cámara interna y que el tamaño y la forma de las mitocondrias variaban de una célula a otra.

El término popular "potencia de la célula" fue acuñado por Philip Siekevitz en 1957. [7]

En 1967, se descubrió que las mitocondrias contenían ribosomas . [193] En 1968, se desarrollaron métodos para mapear los genes mitocondriales, y el mapa genético y físico del ADN mitocondrial de levadura se completó en 1976. [188]

Ver también [ editar ]

  • Anticuerpos anti-mitocondriales
  • Tasas metabólicas mitocondriales
  • Poro de transición de permeabilidad mitocondrial
  • Mitofagia
  • Nebenkern
  • Oncocito
  • Oncocitoma
  • Transmisión de ADNmt paterno
  • Plástido
  • Partícula submitocondrial

Referencias [ editar ]

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  193. ^ Martin WF, Garg S, Zimorski V (septiembre de 2015). "Teorías endosimbióticas del origen eucariota" . Transacciones filosóficas de la Royal Society de Londres. Serie B, Ciencias Biológicas . 370 (1678): 20140330. doi : 10.1098 / rstb.2014.0330 . PMC 4571569 . PMID 26323761 .  

General

  •  Este artículo incorpora  material de dominio público del documento NCBI : "Science Primer" .

Enlaces externos [ editar ]

  • Lane, Nick (2016). La pregunta vital: energía, evolución y los orígenes de la vida compleja . WW Norton & Company. ISBN 978-0393352979.
  • Mitodb.com : la base de datos de enfermedades mitocondriales.
  • Atlas de mitocondrias en la Universidad de Mainz
  • Portal de investigación de mitocondrias en mitochondrial.net
  • Mitocondrias: la arquitectura dicta la función en cytochemistry.net
  • Enlaces de mitocondrias en la Universidad de Alabama
  • Sociedad de Fisiología Mitocondrial MIP
  • Estructuras 3D de proteínas de la membrana mitocondrial interna en la Universidad de Michigan
  • Estructuras 3D de proteínas asociadas con la membrana mitocondrial externa en la Universidad de Michigan
  • Asociación de proteínas mitocondriales en la Universidad de Wisconsin
  • MitoMiner: una base de datos de proteómica mitocondrial en la Unidad de Biología Mitocondrial del MRC
  • Mitocondria - Base de datos centrada en células
  • Mitocondria reconstruida por tomografía electrónica en la Universidad Estatal de San Diego
  • Videoclip de la mitocondria de hígado de rata de tomografía crioelectrónica