La enfermedad mitocondrial es un grupo de trastornos causados por la disfunción mitocondrial . Las mitocondrias son los orgánulos que generan energía para la célula y se encuentran en todas las células del cuerpo humano, excepto en los glóbulos rojos . Convierten la energía de las moléculas de los alimentos en el ATP que alimenta la mayoría de las funciones celulares.
Enfermedad mitocondrial | |
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Micrografía que muestra fibras rojas rasgadas, un hallazgo observado en varios tipos de enfermedades mitocondriales. Biopsia de músculo . Tinción tricrómica de Gomori . | |
Especialidad | Genética Médica |
Las enfermedades mitocondriales adquieren características únicas tanto por la forma en que las enfermedades a menudo se heredan como porque las mitocondrias son fundamentales para la función celular. Una subclase de estas enfermedades que tienen síntomas neuromusculares se conoce como miopatías mitocondriales .
Condiciones
Ejemplos de enfermedades mitocondriales incluyen:
- Miopatía mitocondrial
- Diabetes mellitus y sordera (DAD)
- esta combinación a una edad temprana puede deberse a una enfermedad mitocondrial
- La diabetes mellitus y la sordera se pueden encontrar juntas por otras razones
- Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON)
- pérdida visual que comienza en la edad adulta joven
- trastorno ocular caracterizado por la pérdida progresiva de la visión central debido a la degeneración de los nervios ópticos y la retina
- afecta a 1 de cada 50.000 personas en Finlandia
- Síndrome de Leigh , encefalopatía esclerosante subaguda
- después del desarrollo normal, la enfermedad suele comenzar tarde en el primer año de vida, aunque el inicio puede ocurrir en la edad adulta
- se produce una rápida disminución de la función y se caracteriza por convulsiones, estados alterados de conciencia, demencia, insuficiencia ventilatoria
- Neuropatía, ataxia, retinosis pigmentaria y ptosis (NARP)
- síntomas progresivos como se describe en el acrónimo
- demencia
- Encefalopatía gastrointestinal mioneurogénica (MNGIE)
- pseudo-obstrucción gastrointestinal
- neuropatía
- Síndrome de MERRF
- epilepsia mioclónica progresiva
- Las "fibras rojas irregulares" son grupos de mitocondrias enfermas que se acumulan en la región sub- sarcolémica de la fibra muscular y aparecen cuando el músculo se tiñe con la tinción tricrómica de Gömöri modificada.
- baja estatura
- pérdida de la audición
- acidosis láctica
- intolerancia al ejercicio
- Síndrome de MELAS
- Síndrome de depleción del ADN mitocondrial
Condiciones como la ataxia de Friedreich pueden afectar las mitocondrias pero no están asociadas con proteínas mitocondriales.
Condiciones asociadas
Las condiciones adquiridas en las que se ha involucrado la disfunción mitocondrial son:
- diabetes
- enfermedad de Huntington
- cáncer
- Enfermedad de Alzheimer
- enfermedad de Parkinson
- trastorno bipolar , [1] [2] [3] esquizofrenia , envejecimiento y senescencia, trastornos de ansiedad [4]
- enfermedad cardiovascular
- sarcopenia
- síndrome de fatiga crónica [2]
El cuerpo, y cada mutación, está modulado por otras variantes del genoma; la mutación que en un individuo puede causar una enfermedad hepática puede causar en otra persona un trastorno cerebral. La gravedad del defecto específico también puede ser grande o pequeña. Algunos defectos incluyen intolerancia al ejercicio . Los defectos suelen afectar más gravemente el funcionamiento de las mitocondrias y de múltiples tejidos, lo que conduce a enfermedades multisistémicas. [5]
Como regla general, las enfermedades mitocondriales empeoran cuando las mitocondrias defectuosas están presentes en los músculos , el cerebro o los nervios , [6] porque estas células usan más energía que la mayoría de las otras células del cuerpo.
Aunque las enfermedades mitocondriales varían mucho en la presentación de una persona a otra, se han definido varias categorías clínicas importantes de estas afecciones, basadas en las características fenotípicas, síntomas y signos más comunes asociados con las mutaciones particulares que tienden a causarlas. [ cita requerida ]
Una cuestión y un área de investigación pendientes es si el agotamiento de ATP o las especies reactivas de oxígeno son de hecho responsables de las consecuencias fenotípicas observadas. [ cita requerida ]
En ocasiones, se ha informado que se asocia atrofia o hipoplasia cerebelosa . [7]
Causas
Los trastornos mitocondriales pueden ser causados por mutaciones (adquiridas o heredadas), en el ADN mitocondrial (ADNmt) o en genes nucleares que codifican componentes mitocondriales. También pueden ser el resultado de una disfunción mitocondrial adquirida debido a efectos adversos de fármacos , infecciones u otras causas ambientales. [8] El oxalato puede ingresar a las células donde se sabe que causa disfunción mitocondrial. [9]
El ADN nuclear tiene dos copias por célula (excepto los espermatozoides y los óvulos), una copia se hereda del padre y la otra de la madre. El ADN mitocondrial, sin embargo, se hereda solo de la madre (con algunas excepciones ) y cada mitocondria generalmente contiene entre 2 y 10 copias de ADNmt . Durante la división celular, las mitocondrias se segregan aleatoriamente entre las dos nuevas células. Esas mitocondrias hacen más copias, normalmente alcanzando 500 mitocondrias por célula. Como el mtDNA se copia cuando proliferan las mitocondrias, pueden acumular mutaciones aleatorias, un fenómeno llamado heteroplasmia . Si solo algunas de las copias de ADNmt heredadas de la madre son defectuosas, la división mitocondrial puede hacer que la mayoría de las copias defectuosas terminen en solo una de las nuevas mitocondrias (para obtener patrones de herencia más detallados, consulte la genética mitocondrial humana ). La enfermedad mitocondrial puede volverse clínicamente evidente una vez que el número de mitocondrias afectadas alcanza un cierto nivel; este fenómeno se denomina " expresión umbral ".
Las mitocondrias poseen muchas de las mismas vías de reparación del ADN que los núcleos, pero no todas; [10] por lo tanto, las mutaciones ocurren con más frecuencia en el ADN mitocondrial que en el ADN nuclear (ver Tasa de mutación ). Esto significa que los trastornos del ADN mitocondrial pueden ocurrir de forma espontánea y con relativa frecuencia. Los defectos en las enzimas que controlan la replicación del ADN mitocondrial (todos los cuales están codificados por genes en el ADN nuclear) también pueden causar mutaciones en el ADN mitocondrial.
La mayor parte de la función mitocondrial y la biogénesis está controlada por el ADN nuclear . El ADN mitocondrial humano codifica 13 proteínas de la cadena respiratoria , mientras que la mayoría de las 1.500 proteínas y componentes que se calcula que se dirigen a las mitocondrias tienen una codificación nuclear. Los defectos en los genes mitocondriales codificados en el núcleo están asociados con cientos de fenotipos de enfermedades clínicas que incluyen anemia , demencia , hipertensión , linfoma , retinopatía , convulsiones y trastornos del desarrollo neurológico . [11]
Un estudio realizado por investigadores de la Universidad de Yale (publicado en la edición del 12 de febrero de 2004 del New England Journal of Medicine ) exploró el papel de las mitocondrias en la resistencia a la insulina entre la descendencia de pacientes con diabetes tipo 2. [12] Otros estudios han demostrado que el mecanismo puede implicar la interrupción del proceso de señalización mitocondrial en las células del cuerpo ( lípidos intramiocelulares ). Un estudio realizado en el Pennington Biomedical Research Center en Baton Rouge, Louisiana [13] mostró que esto, a su vez, inhabilita parcialmente los genes que producen las mitocondrias.
Mecanismos
La unidad de energía total efectiva para la energía corporal disponible se conoce como la capacidad de generación diaria de glucógeno , [14] [15] [16] y se utiliza para comparar la producción mitocondrial de individuos sanos con la de individuos afectados o con deficiencia crónica de glucógeno. . Este valor cambia lentamente en un individuo dado, ya que se necesitan entre 18 y 24 meses para completar un ciclo completo. [15]
La capacidad de generación de glucógeno depende por completo y está determinada por los niveles operativos de las mitocondrias en todas las células del cuerpo humano ; [17] sin embargo, la relación entre la energía generada por las mitocondrias y la capacidad de glucógeno es muy débil y está mediada por muchas vías bioquímicas . [14] La producción de energía de una función mitocondrial completamente sana se puede predecir exactamente mediante un argumento teórico complicado, pero este argumento no es sencillo, ya que la mayor parte de la energía es consumida por el cerebro y no se puede medir fácilmente.
Diagnóstico
Las enfermedades mitocondriales se suelen detectar analizando muestras de músculo, donde la presencia de estos orgánulos es mayor. Las pruebas más habituales para la detección de estas enfermedades son:
- Southern blot para detectar grandes deleciones o duplicaciones
- Reacción en cadena de la polimerasa y pruebas de mutaciones específicas
- Secuenciación
Tratos
Aunque la investigación está en curso, las opciones de tratamiento son actualmente limitadas; Las vitaminas se prescriben con frecuencia, aunque la evidencia de su eficacia es limitada. [18] El piruvato se propuso en 2007 como una opción de tratamiento. [19] La N-acetilcisteína revierte muchos modelos de disfunción mitocondrial. [20] En el caso de los trastornos del estado de ánimo, específicamente el trastorno bipolar , se plantea la hipótesis de que N-acetil-cisteína (NAC), acetil-L-carnitina (ALCAR), S-adenosilmetionina (SAMe), coenzima Q10 (CoQ10), alfa El ácido lipoico (ALA), el monohidrato de creatina (CM) y la melatonina podrían ser posibles opciones de tratamiento. [21]
Terapia genética antes de la concepción
La terapia de reemplazo mitocondrial (MRT), donde el ADN nuclear se transfiere a otro óvulo sano dejando atrás el ADN mitocondrial defectuoso , es un procedimiento de tratamiento de FIV . [22] Utilizando una técnica de transferencia pronuclear similar , investigadores de la Universidad de Newcastle dirigidos por Douglass Turnbull trasplantaron con éxito ADN sano en óvulos humanos de mujeres con enfermedad mitocondrial en óvulos de mujeres donantes que no se vieron afectadas. [23] [24] En tales casos, se han planteado cuestiones éticas con respecto a la maternidad biológica, ya que el niño recibe genes y moléculas reguladoras de genes de dos mujeres diferentes . El uso de la ingeniería genética en un intento de producir bebés libres de enfermedades mitocondriales es controvertido en algunos círculos y plantea importantes cuestiones éticas . [25] [26] Un bebé varón nació en México en 2016 de una madre con síndrome de Leigh que usaba MRT. [27]
En septiembre de 2012 se lanzó una consulta pública en el Reino Unido para explorar las cuestiones éticas involucradas. [28] La ingeniería genética humana se utilizó a pequeña escala para permitir que las mujeres infértiles con defectos genéticos en sus mitocondrias tuvieran hijos. [29] En junio de 2013, el gobierno del Reino Unido acordó desarrollar una legislación que legalizaría el procedimiento de " FIV en tres personas " como tratamiento para corregir o eliminar las enfermedades mitocondriales que se transmiten de madre a hijo. El procedimiento podría ofrecerse a partir del 29 de octubre de 2015 una vez se haya establecido la normativa. [30] [31] [32] Se propuso el trasplante de mitocondrias embrionarias y la protofección como un posible tratamiento para la enfermedad mitocondrial hereditaria, y la expresión alotópica de proteínas mitocondriales como un tratamiento radical para la carga de mutación del mtDNA.
En junio de 2018, el Comité de Referencias de Asuntos Comunitarios del Senado del Senado australiano recomendó un paso hacia la legalización de la terapia de reemplazo mitocondrial (MRT). La investigación y las aplicaciones clínicas de MRT fueron supervisadas por leyes promulgadas por los gobiernos federal y estatal. Las leyes estatales eran, en su mayor parte, compatibles con la ley federal. En todos los estados, la legislación prohibía el uso de técnicas de MRT en la clínica y, excepto en Australia Occidental, se permitía la investigación de una gama limitada de MRT hasta el día 14 del desarrollo del embrión, sujeto a la concesión de una licencia. En 2010, el Excmo. Mark Butler MP, entonces Ministro Federal de Salud Mental y Envejecimiento, había designado un comité independiente para revisar las dos leyes relevantes: la Ley de Prohibición de la Clonación Humana para la Reproducción de 2002 y la Ley de Investigación con Embriones Humanos de 2002 . El informe del comité, publicado en julio de 2011, recomendó que la legislación existente se mantuviera sin cambios
Actualmente, se están realizando ensayos clínicos en humanos en GenSight Biologics (ClinicalTrials.gov # NCT02064569) y la Universidad de Miami (ClinicalTrials.gov # NCT02161380) para examinar la seguridad y eficacia de la terapia genética mitocondrial en la neuropatía óptica hereditaria de Leber.
Epidemiología
Aproximadamente 1 de cada 4,000 niños en los Estados Unidos desarrollará la enfermedad mitocondrial a la edad de 10 años. Hasta 4.000 niños por año en los EE. UU. Nacen con un tipo de enfermedad mitocondrial. [33] Debido a que los trastornos mitocondriales contienen muchas variaciones y subconjuntos, algunos trastornos mitocondriales particulares son muy raros.
Se estima que el número promedio de nacimientos por año entre las mujeres en riesgo de transmitir la enfermedad del mtDNA es de aproximadamente 150 en el Reino Unido y 800 en los Estados Unidos . [34]
Historia
La primera mutación patogénica en el ADN mitocondrial se identificó en 1988; desde ese momento hasta 2016, se identificaron alrededor de 275 otras mutaciones causantes de enfermedades. [35] : 37
Casos notables
Las personas notables que sufrieron de enfermedad mitocondrial incluyen:
- Mattie Stepanek , poeta, defensor de la paz y orador motivacional que sufría de miopatía mitocondrial disautonómica y que murió a los 13 años.
- Rocco Baldelli , entrenador y ex jardinero central de las Grandes Ligas de Béisbol que tuvo que retirarse del juego activo a los 29 años debido a una canalopatía mitocondrial.
- Charlie Gard , un niño británico que padecía el síndrome de depleción del ADN mitocondrial ; las decisiones sobre su cuidado se llevaron a varios tribunales de justicia.
Referencias
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enlaces externos
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Recursos externos |
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- Enfermedad mitocondrial en Curlie
- Pacientes internacionales de Mito (IMP)