ADN mitocondrial

DNA located in cellular organelles called mitochondria

Para la revista, consulte ADN mitocondrial (revista) .

El ADN mitocondrial es el pequeño cromosoma circular que se encuentra dentro de las mitocondrias. Estos orgánulos , que se encuentran en todas las células eucariotas , son la fuente de energía de la célula. ^[1] Las mitocondrias, y por lo tanto el ADN mitocondrial, pasan exclusivamente de la madre a la descendencia a través del óvulo .

La microscopía electrónica revela ADN mitocondrial en focos discretos. Barras: 200 nm. (A) Sección citoplásmica después del marcaje inmunológico con anti-ADN; Las partículas de oro que marcan el ADNmt se encuentran cerca de la membrana mitocondrial (puntos negros en la parte superior derecha). (B) Vista de montaje completo del citoplasma después de la extracción con tampón CSK y marcaje inmunológico con anti-ADN; El mtDNA (marcado por partículas de oro) resiste la extracción. De Iborra et al., 2004. ^[2]

El ADN mitocondrial ( ADNmt o ADNm ) ^[3] es el ADN ubicado en las mitocondrias , orgánulos celulares dentro de las células eucariotas que convierten la energía química de los alimentos en una forma que las células pueden usar, trifosfato de adenosina (ATP). El ADN mitocondrial es solo una pequeña porción del ADN en una célula eucariota; la mayor parte del ADN se puede encontrar en el núcleo celular y, en plantas y algas, también en plastidios como los cloroplastos .

El ADN mitocondrial humano fue la primera parte significativa del genoma humano en ser secuenciada. ^[4] Esta secuenciación reveló que el ADNmt humano incluye 16 569 pares de bases y codifica 13 proteínas .

Dado que el ADNmt animal evoluciona más rápido que los marcadores genéticos nucleares, ^{[5] [6] [7]} representa un pilar de la filogenética y la biología evolutiva . También permite un examen de la relación de las poblaciones, por lo que se ha vuelto importante en antropología y biogeografía .

Origen

Se cree que el ADN nuclear y mitocondrial tienen un origen evolutivo separado , y que el ADNmt se deriva de los genomas circulares de las bacterias que fueron engullidas por los primeros ancestros de las células eucariotas actuales. Esta teoría se llama teoría endosimbiótica . En las células de los organismos existentes, la gran mayoría de las proteínas presentes en las mitocondrias (que suman aproximadamente 1500 tipos diferentes en mamíferos ) están codificadas por ADN nuclear , pero se cree que los genes de algunas, si no la mayoría, tienen originalmente sido de origen bacteriano, habiendo sido transferido desde entonces al núcleo eucariota durante la evolución . ^[8]

Se debaten las razones por las que las mitocondrias han retenido algunos genes. La existencia en algunas especies de orgánulos derivados de mitocondrias que carecen de un genoma ^[9] sugiere que es posible la pérdida completa de genes, y la transferencia de genes mitocondriales al núcleo tiene varias ventajas. ^[10] La dificultad de dirigir productos proteicos hidrofóbicos producidos de forma remota a la mitocondria es una hipótesis de por qué algunos genes se retienen en el mtDNA; ^{[11] la} colocalización para la regulación redox es otra, citando la conveniencia de un control localizado sobre la maquinaria mitocondrial. ^[12] Un análisis reciente de una amplia gama de genomas de ADNmt sugiere que ambas características pueden dictar la retención de genes mitocondriales. ^[8]

Estructura y diversidad del genoma

En todos los organismos, hay seis tipos principales de genomas que se encuentran en los genomas mitocondriales, clasificados por su estructura (por ejemplo, circular o lineal), tamaño, presencia de intrones o estructuras similares a plásmidos , y si el material genético es una molécula singular o una colección de homogéneos o moléculas heterogéneas . ^[13]

En muchos organismos unicelulares (p. Ej., El ciliado Tetrahymena y el alga verde Chlamydomonas reinhardtii ), y en casos raros también en organismos multicelulares (p. Ej., En algunas especies de Cnidaria ), el mtDNA se encuentra como DNA organizado linealmente . La mayoría de estos ADNmts lineales poseen telomerasa -independiente telómeros (es decir, los extremos de la lineal de ADN ) con diferentes modos de replicación, lo que les han hecho objetos interesantes de la investigación debido a que muchos de estos organismos unicelulares con ADNmt lineales son conocidos patógenos . ^[14]

Animales

La mayoría de los animales, específicamente los animales bilaterales, tienen un genoma mitocondrial circular. Medusozoa y Calcarea clados sin embargo, tienen especies con cromosomas mitocondriales lineales. ^[15]

En términos de pares de bases, la anémona Isarachnanthus nocturnus tiene el genoma mitocondrial más grande de cualquier animal con 80,923 pb. ^[dieciséis]

En febrero de 2020, se descubrió un parásito relacionado con las medusas, Henneguya salminicola , que carece de genoma mitocondrial pero conserva estructuras consideradas orgánulos relacionados con las mitocondrias. Además, los genes de ADN nuclear implicados en la respiración aeróbica y en la replicación y transcripción del ADN mitocondrial estaban ausentes o presentes solo como pseudogenes. Este es el primer organismo multicelular que se sabe que tiene esta ausencia de respiración aeróbica y vive completamente libre de dependencia del oxígeno. ^{[17] [18]}

Plantas y hongos

Hay tres tipos diferentes de genoma mitocondrial que se encuentran en plantas y hongos. El primer tipo es un genoma circular que tiene intrones (tipo 2) y puede variar de 19 a 1000 kbp de longitud. El segundo tipo de genoma es un genoma circular (alrededor de 20 a 1000 kbp) que también tiene una estructura similar a un plásmido (1 kb) (tipo 3). El tipo de genoma final que se puede encontrar en plantas y hongos es un genoma lineal formado por moléculas de ADN homogéneas (tipo 5).

Existe una gran variación en el contenido y tamaño de los genes del mtDNA entre los hongos y las plantas, aunque parece haber un subconjunto central de genes que están presentes en todos los eucariotas (excepto en los pocos que no tienen mitocondrias). ^[8] Algunas especies de plantas tienen genomas mitocondriales enormes, y el ADNmt de Silene conica contiene hasta 11,300,000 pares de bases. ^[19] Sorprendentemente, incluso esos enormes ADNmt contienen el mismo número y tipo de genes que las plantas relacionadas con ADNmt mucho más pequeños. ^[20] El genoma de la mitocondria del pepino ( Cucumis sativus ) consta de tres cromosomas circulares (longitudes de 1556, 84 y 45 kilobases), que son total o ampliamente autónomos con respecto a su replicación.. ^[21]

Protistas

Los protistas contienen los genomas mitocondriales más diversos, con cinco tipos diferentes que se encuentran en este reino. Los tipos 2, 3 y 5 mencionados en los genomas de plantas y hongos también existen en algunos protistas, al igual que dos tipos de genomas únicos. Uno de estos tipos únicos es una colección heterogénea de moléculas de ADN circulares (tipo 4) mientras que el otro es una colección heterogénea de moléculas lineales (tipo 6). Los tipos de genoma 4 y 6 tienen cada uno un tamaño de 1 a 200 kbp.

El genoma mitocondrial más pequeño secuenciado hasta la fecha es el ADNmt de 5.967 pb del parásito Plasmodium falciparum . ^{[22] [23]}

La transferencia de genes endosimbióticos, el proceso mediante el cual los genes que se codificaron en el genoma mitocondrial se transfieren al genoma principal de la célula, probablemente explica por qué los organismos más complejos, como los humanos, tienen genomas mitocondriales más pequeños que los organismos más simples, como los protistas.

Tipo de genoma [13]	Reino	Intrones	Tamaño	Forma	Descripción
1	Animal	No	11-28 kpb	Circular	Molécula única
2	Hongos, Planta, Protista	sí	19–1000 kbp	Circular	Molécula única
3	Hongos, Planta, Protista	No	20-1000 kbp	Circular	Moléculas grandes y pequeñas estructuras similares a plásmidos
4	Protista	No	1–200 kbp	Circular	Grupo heterogéneo de moléculas
5	Hongos, Planta, Protista	No	1–200 kbp	Lineal	Grupo homogéneo de moléculas
6	Protista	No	1–200 kbp	Lineal	Grupo heterogéneo de moléculas

Replicación

El ADN mitocondrial se replica mediante el complejo de ADN polimerasa gamma que está compuesto por una ADN polimerasa catalítica de 140 kDa codificada por el gen POLG y dos subunidades accesorias de 55 kDa codificadas por el gen POLG2 . ^[24] La maquinaria del replisoma está formada por ADN polimerasa, TWINKLE y proteínas SSB mitocondriales . TWINKLE es una helicasa , que desenrolla tramos cortos de dsDNA en la dirección de 5 'a 3'. ^[25] Todos estos polipéptidos están codificados en el genoma nuclear.

Durante la embriogénesis , la replicación del mtDNA está estrictamente regulada a la baja desde el ovocito fertilizado hasta el embrión de preimplantación. ^[26] La reducción resultante en el número de copias por célula de mtDNA juega un papel en el cuello de botella mitocondrial, explotando la variabilidad de célula a célula para mejorar la herencia de mutaciones dañinas. ^[27] Según Justin St. John y sus colegas, "En la etapa de blastocisto , el inicio de la replicación del mtDNA es específico de las células del trofectodermo . ^[26] Por el contrario, las células de la masa celular interna restringen la replicación del mtDNA hasta que recibir las señales paradiferenciar a tipos de células específicos ". ^[26]

ADN mitocondrial humano con los 37 genes en sus respectivas cadenas H y L.

Genes en el mtDNA humano y su transcripción

Las dos hebras del ADN mitocondrial humano se distinguen como hebra pesada y hebra ligera. La cadena pesada es rica en guanina y codifica 12 subunidades del sistema de fosforilación oxidativa, dos ARN ribosomales (12S y 16S) y 14 ARNt. La hebra ligera codifica una subunidad y 8 tRNA. Entonces, en total, el mtDNA codifica dos rRNA, 22 tRNA y 13 subunidades de proteínas, todas las cuales están involucradas en el proceso de fosforilación oxidativa. ^{[28] [29]}

• La secuencia completa del ADN mitocondrial humano en forma gráfica

Los 37 genes de la secuencia de referencia de Cambridge para el ADN mitocondrial humano y sus ubicaciones ^[30]

Gene	Tipo	Producto	Posiciones en el mitogenoma	Hebra
MT-ATP8	codificación de proteínas	ATP sintasa , subunidad 8 de Fo (complejo V)	08,366–08,572 (superposición con MT-ATP6)	H
MT-ATP6	codificación de proteínas	ATP sintasa , subunidad 6 de Fo (complejo V)	08,527–09,207 (superposición con MT-ATP8)	H
MT-CO1	codificación de proteínas	Citocromo c oxidasa , subunidad 1 (complejo IV)	05,904–07,445	H
MT-CO2	codificación de proteínas	Citocromo c oxidasa , subunidad 2 (complejo IV)	07.586–08.269	H
MT-CO3	codificación de proteínas	Citocromo c oxidasa , subunidad 3 (complejo IV)	09,207–09,990	H
MT-CYB	codificación de proteínas	Citocromo b (complejo III)	14.747-15.887	H
MT-ND1	codificación de proteínas	NADH deshidrogenasa , subunidad 1 (complejo I)	03.307–04.262	H
MT-ND2	codificación de proteínas	NADH deshidrogenasa , subunidad 2 (complejo I)	04,470–05,511	H
MT-ND3	codificación de proteínas	NADH deshidrogenasa , subunidad 3 (complejo I)	10.059-10.404	H
MT-ND4L	codificación de proteínas	NADH deshidrogenasa , subunidad 4L (complejo I)	10,470-10,766 (superposición con MT-ND4)	H
MT-ND4	codificación de proteínas	NADH deshidrogenasa , subunidad 4 (complejo I)	10,760-12,137 (superposición con MT-ND4L)	H
MT-ND5	codificación de proteínas	NADH deshidrogenasa , subunidad 5 (complejo I)	12,337–14,148	H
MT-ND6	codificación de proteínas	NADH deshidrogenasa , subunidad 6 (complejo I)	14.149-14.673	L
MT-RNR2	codificación de proteínas	Humanin	-	-
MT-TA	transferir ARN	ARNt- Alanina (Ala o A)	05.587–05.655	L
MT-TR	transferir ARN	ARNt- Arginina (Arg o R)	10,405-10,469	H
MT-TN	transferir ARN	ARNt- Asparagina (Asn o N)	05,657–05,729	L
MT-TD	transferir ARN	ARNt- Ácido aspártico (Asp o D)	07,518–07,585	H
MT-TC	transferir ARN	ARNt- Cisteína (Cys o C)	05,761–05,826	L
MT-TE	transferir ARN	ARNt- Ácido glutámico (Glu o E)	14.674-14.742	L
MT-TQ	transferir ARN	ARNt- Glutamina (Gln o Q)	04,329–04,400	L
MT-TG	transferir ARN	ARNt- Glicina (Gly o G)	09.991–10.058	H
MT-TH	transferir ARN	ARNt- Histidina (His o H)	12,138–12,206	H
MT-TI	transferir ARN	ARNt- Isoleucina (Ile o I)	04,263–04,331	H
MT-TL1	transferir ARN	ARNt- Leucina (Leu-UUR o L)	03,230–03,304	H
MT-TL2	transferir ARN	ARNt- Leucina (Leu-CUN o L)	12,266–12,336	H
MT-TK	transferir ARN	ARNt- Lisina (Lys o K)	08,295–08,364	H
MT-TM	transferir ARN	ARNt- Metionina (Met o M)	04,402–04,469	H
MT-TF	transferir ARN	ARNt- Fenilalanina (Phe o F)	00.577–00.647	H
MT-TP	transferir ARN	ARNt- Prolina (Pro o P)	15.956-16.023	L
MT-TS1	transferir ARN	ARNt- Serina (Ser-UCN o S)	07,446–07,514	L
MT-TS2	transferir ARN	ARNt- Serina (Ser-AGY o S)	12,207-12,265	H
MT-TT	transferir ARN	ARNt- Treonina (Thr o T)	15.888-15.953	H
MT-TW	transferir ARN	ARNt- Triptófano (Trp o W)	05,512–05,579	H
MT-TY	transferir ARN	tRNA- Tirosina (Tyr o Y)	05,826–05,891	L
MT-TV	transferir ARN	ARNt- Valina (Val o V)	01,602–01,670	H
MT-RNR1	ARN ribosómico	Subunidad pequeña: SSU (12S)	00,648–01,601	H
MT-RNR2	ARN ribosómico	Subunidad grande: LSU (16S)	01,671–03,229	H

Entre la mayoría (pero no todas) las regiones codificantes de proteínas, están presentes los ARNt (consulte el mapa del genoma mitocondrial humano ). Durante la transcripción, los ARNt adquieren su característica forma de L que es reconocida y escindida por enzimas específicas. Con el procesamiento del ARN mitocondrial, las secuencias individuales de ARNm, ARNr y ARNt se liberan de la transcripción primaria. ^[31] Por lo tanto, los tRNA plegados actúan como puntuaciones de estructura secundaria. ^[32]

Regulación de la transcripción

Los promotores para el inicio de la transcripción de las cadenas pesadas y ligeras se encuentran en la principal región no codificante del mtDNA denominada bucle de desplazamiento, el bucle D. ^[28] Existe evidencia de que la transcripción de los ARNr mitocondriales está regulada por el promotor de cadena pesada 1 (HSP1), y la transcripción de las transcripciones policistrónicas que codifican las subunidades de proteínas está regulada por HSP2. ^[28]

La medición de los niveles de los ARN codificados por ADNmt en tejidos bovinos ha demostrado que existen diferencias importantes en la expresión de los ARN mitocondriales en relación con el ARN tisular total. ^[33] Entre los 12 tejidos examinados, el nivel más alto de expresión se observó en el corazón, seguido del cerebro y las muestras de tejido esteroidogénico. ^[33]

Como lo demuestra el efecto de la hormona trófica ACTH sobre las células de la corteza suprarrenal, la expresión de los genes mitocondriales puede estar fuertemente regulada por factores externos, aparentemente para mejorar la síntesis de proteínas mitocondriales necesarias para la producción de energía. ^[33] Curiosamente, mientras que la expresión de genes que codifican proteínas fue estimulada por ACTH, los niveles del ARNr 16S mitocondrial no mostraron cambios significativos. ^[33]

Herencia mitocondrial

En la mayoría de los organismos multicelulares , el mtDNA se hereda de la madre (heredado de la madre). Los mecanismos para esto incluyen la dilución simple (un óvulo contiene un promedio de 200.000 moléculas de mtDNA, mientras que se ha informado que un espermatozoide humano sano contiene un promedio de 5 moléculas), ^{[34] [35]} degradación del mtDNA del esperma en el tracto genital masculino y en el huevo fertilizado; y, al menos en unos pocos organismos, el mtDNA de los espermatozoides no entra en el óvulo. Cualquiera que sea el mecanismo, este patrón monoparental ( herencia uniparental ) de herencia del mtDNA se encuentra en la mayoría de los animales, la mayoría de las plantas y también en los hongos.

En casos excepcionales, los bebés humanos a veces heredan el mtDNA tanto de sus padres como de sus madres, lo que resulta en heteroplasmia de mtDNA . ^[36]

Herencia femenina

En la reproducción sexual , las mitocondrias normalmente se heredan exclusivamente de la madre; las mitocondrias de los espermatozoides de los mamíferos suelen ser destruidas por el óvulo después de la fertilización. Además, las mitocondrias están solo en la cola de los espermatozoides, que se utiliza para impulsar las células de los espermatozoides y, a veces, la cola se pierde durante la fertilización. En 1999 se informó que las mitocondrias de los espermatozoides paternos (que contienen ADNmt) están marcadas con ubiquitina para seleccionarlas para su posterior destrucción dentro del embrión . ^[37] Algunas técnicas de fertilización in vitro, en particular la inyección de un espermatozoide en un ovocito , pueden interferir con esto.

El hecho de que el ADN mitocondrial se herede de la madre permite a los investigadores genealógicos rastrear el linaje materno muy atrás en el tiempo. (El ADN del cromosoma Y , heredado por el padre , se usa de manera análoga para determinar la historia patrilineal ). Esto generalmente se logra en el ADN mitocondrial humano mediante la secuenciación de las regiones de control hipervariables (HVR1 o HVR2) y, a veces, la molécula completa de la mitocondria. ADN, como prueba de ADN genealógico . ^[38]HVR1, por ejemplo, consta de aproximadamente 440 pares de bases. Estos 440 pares de bases se comparan con las mismas regiones de otros individuos (ya sea personas específicas o sujetos en una base de datos) para determinar el linaje materno. La mayoría de las veces, la comparación se realiza con la secuencia de referencia de Cambridge revisada . Vilà y col. han publicado estudios que rastrean la descendencia matrilineal de perros domésticos de lobos. ^[39] El concepto de la Eva mitocondrial se basa en el mismo tipo de análisis, intentando descubrir el origen de la humanidad rastreando el linaje en el tiempo.

El cuello de botella mitocondrial

Se puede esperar que las entidades sujetas a herencia uniparental y con poca o ninguna recombinación estén sujetas al trinquete de Muller , la acumulación de mutaciones deletéreas hasta que se pierde la funcionalidad. Las poblaciones animales de mitocondrias evitan esto a través de un proceso de desarrollo conocido como cuello de botella del mtDNA . El cuello de botella explota procesos aleatorios en la célula para aumentar la variabilidad de célula a célula en la carga de mutantes.a medida que se desarrolla un organismo: un solo óvulo con alguna proporción de ADNmt mutante produce así un embrión en el que diferentes células tienen diferentes cargas mutantes. La selección a nivel celular puede actuar para eliminar aquellas células con más ADNmt mutante, lo que conduce a una estabilización o reducción de la carga mutante entre generaciones. Se debate el mecanismo subyacente al cuello de botella, ^{[40] [41] [42] [43]} con un metaestudio matemático y experimental reciente que proporciona evidencia de una combinación de partición aleatoria de ADNmt en divisiones celulares y recambio aleatorio de moléculas de ADNmt dentro de la célula. ^[27]

Herencia masculina

Artículo principal: transmisión del mtDNA paterno

Se ha descubierto la herencia del ADN mitocondrial masculino en pollos de Plymouth Rock . ^{[44] La} evidencia también apoya casos raros de herencia mitocondrial masculina en algunos mamíferos. Específicamente, existen ocurrencias documentadas para ratones, ^{[45] [46]} donde las mitocondrias heredadas por los machos fueron posteriormente rechazadas. También se ha encontrado en ovejas ^[47] y en bovinos clonados. ^[48] Se han documentado casos raros de herencia mitocondrial masculina en humanos. ^{[49] [50] [51] [52]} Aunque muchos de estos casos involucran embriones clonados o rechazo posterior de la mitocondria paterna, otros documentan in vivo herencia y persistencia en condiciones de laboratorio.

En los moluscos bivalvos se observa una herencia doble uniparental del mtDNA. En esas especies, las hembras tienen solo un tipo de mtDNA (F), mientras que los machos tienen mtDNA de tipo F en sus células somáticas, pero tipo M de mtDNA (que puede ser hasta un 30% divergente) en las células de la línea germinal . ^[53] Se han informado además mitocondrias heredadas por el padre en algunos insectos como moscas de la fruta , ^{[54] [55]} abejas melíferas , ^[56] y cigarras periódicas . ^[57]

Donación mitocondrial

Artículo principal: donación mitocondrial

Una técnica de FIV conocida como donación mitocondrial o terapia de reemplazo mitocondrial (MRT) da como resultado una descendencia que contiene ADNmt de una mujer donante y ADN nuclear de la madre y el padre. En el procedimiento de transferencia del huso, el núcleo de un óvulo se inserta en el citoplasma de un óvulo de una hembra donante a la que se le ha extraído el núcleo, pero que aún contiene el ADNmt de la hembra donante. Luego, el óvulo compuesto se fertiliza con el esperma del macho. El procedimiento se utiliza cuando una mujer con mitocondrias genéticamente defectuosas desea procrear y producir descendencia con mitocondrias sanas. ^[58] El primer niño conocido que nació como resultado de la donación mitocondrial fue un niño nacido de una pareja jordana en México el 6 de abril de 2016 ^[59].

Mutaciones y enfermedad

ADN mitocondrial humano con grupos de genes que codifican proteínas, ARNr y ARNt.

La participación del ADN mitocondrial en varias enfermedades humanas.

Susceptibilidad

El concepto de que el mtDNA es particularmente susceptible a las especies reactivas de oxígeno generadas por la cadena respiratoria debido a su proximidad sigue siendo controvertido. ^{[60] El} ADNmt no acumula más daño oxidativo de bases que el ADN nuclear. ^[61] Se ha informado que al menos algunos tipos de daño oxidativo del ADN se reparan de manera más eficiente en las mitocondrias que en el núcleo. ^{[62] El} mtDNA está empaquetado con proteínas que parecen ser tan protectoras como las proteínas de la cromatina nuclear. ^[63]Además, las mitocondrias desarrollaron un mecanismo único que mantiene la integridad del mtDNA a través de la degradación de genomas excesivamente dañados seguida de la replicación del mtDNA intacto / reparado. Este mecanismo no está presente en el núcleo y está habilitado por múltiples copias de mtDNA presentes en las mitocondrias. ^[64] El resultado de la mutación en el mtDNA puede ser una alteración en las instrucciones de codificación de algunas proteínas, ^[65] que pueden tener un efecto sobre el metabolismo y / o la aptitud del organismo.

Enfermedad genética

Más información: Enfermedad mitocondrial

Las mutaciones del ADN mitocondrial pueden provocar una serie de enfermedades, incluida la intolerancia al ejercicio y el síndrome de Kearns-Sayre (KSS), que hace que una persona pierda la función completa de los movimientos del corazón, los ojos y los músculos. Alguna evidencia sugiere que podrían ser los principales contribuyentes al proceso de envejecimiento y las patologías asociadas con la edad . ^[66] Particularmente en el contexto de una enfermedad, la proporción de moléculas de ADNmt mutante en una célula se denomina heteroplasmia . Las distribuciones intracelulares e intercelulares de la heteroplasmia dictan el inicio y la gravedad de la enfermedad ^[67] y están influenciadas por complicados procesos estocásticos dentro de la célula y durante el desarrollo. ^[27][68]

Las mutaciones en los ARNt mitocondriales pueden ser responsables de enfermedades graves como los síndromes MELAS y MERRF. ^[69]

Las mutaciones en genes nucleares que codifican proteínas que utilizan las mitocondrias también pueden contribuir a las enfermedades mitocondriales. Estas enfermedades no siguen patrones de herencia mitocondrial, sino que siguen patrones de herencia mendeliana. ^[70]

Uso en el diagnóstico de enfermedades

Recientemente, se ha utilizado una mutación en el mtDNA para ayudar a diagnosticar el cáncer de próstata en pacientes con biopsia de próstata negativa . ^{[71] [72]} Se pueden detectar alteraciones del mtDNA en los biofluidos de pacientes con cáncer. ^[73]

Relación con el envejecimiento

Aunque la idea es controvertida, alguna evidencia sugiere un vínculo entre el envejecimiento y la disfunción del genoma mitocondrial. ^[74] En esencia, las mutaciones en el mtDNA alteran un cuidadoso equilibrio de la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la eliminación enzimática de ROS (por enzimas como superóxido dismutasa , catalasa , glutatión peroxidasa y otras). Sin embargo, algunas mutaciones que aumentan la producción de ROS (por ejemplo, al reducir las defensas antioxidantes) en los gusanos aumentan, en lugar de disminuir, su longevidad. ^[60] Además, ratas topo desnudas , roedores del tamaño de un ratón., viven unas ocho veces más que los ratones a pesar de haber reducido, en comparación con los ratones, las defensas antioxidantes y aumentado el daño oxidativo a las biomoléculas. ^[75] Una vez, se pensó que había un ciclo de retroalimentación positiva en el trabajo (un 'ciclo vicioso'); A medida que el ADN mitocondrial acumula daño genético causado por radicales libres, las mitocondrias pierden su función y filtran radicales libres al citosol . Una disminución de la función mitocondrial reduce la eficiencia metabólica general. ^[76] Sin embargo, este concepto fue refutado de manera concluyente cuando se demostró que los ratones, que fueron alterados genéticamente para acumular mutaciones de mtDNA a un ritmo acelerado, envejecen prematuramente, pero sus tejidos no producen más ROS como predice la hipótesis del 'Ciclo Vicioso'. ^[77]Apoyando un vínculo entre la longevidad y el ADN mitocondrial, algunos estudios han encontrado correlaciones entre las propiedades bioquímicas del ADN mitocondrial y la longevidad de las especies. ^[78] Se está llevando a cabo una amplia investigación para seguir investigando este vínculo y los métodos para combatir el envejecimiento. Actualmente, la terapia génica y la suplementación nutracéutica son áreas populares de investigación en curso. ^{[79] [80]} Bjelakovic y col. analizaron los resultados de 78 estudios entre 1977 y 2012, en los que participaron un total de 296.707 participantes, y concluyeron que los suplementos antioxidantes no reducen la mortalidad por todas las causas ni prolongan la vida útil, mientras que algunos de ellos, como el betacaroteno, la vitamina E y dosis más altas de vitamina A, en realidad puede aumentar la mortalidad.^[81]

Enfermedades neurodegenerativas

El aumento del daño del ADN mt es una característica de varias enfermedades neurodegenerativas .

Los cerebros de las personas con enfermedad de Alzheimer tienen niveles elevados de daño oxidativo en el ADN tanto en el ADN nuclear como en el ADNmt, pero el ADNmt tiene niveles aproximadamente 10 veces más altos que el ADN nuclear. ^[82] Se ha propuesto que las mitocondrias envejecidas son el factor crítico en el origen de la neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer. ^[83]

En la enfermedad de Huntington , la proteína huntingtina mutante causa una disfunción mitocondrial que implica la inhibición del transporte de electrones mitocondriales , niveles más altos de especies reactivas de oxígeno y un mayor estrés oxidativo . ^{[84] La} proteína huntingtina mutante promueve el daño oxidativo del ADNmt, así como del ADN nuclear, que puede contribuir a la patología de la enfermedad de Huntington . ^[85]

El producto de oxidación del ADN 8-oxoguanina (8-oxoG) es un marcador bien establecido de daño oxidativo del ADN. En las personas con esclerosis lateral amiotrófica (ELA), las enzimas que normalmente reparan los daños del ADN 8-oxoG en el ADNmt de las neuronas motoras espinales se ven afectadas. ^[86] Por lo tanto, el daño oxidativo del ADNmt de las neuronas motoras puede ser un factor significativo en la etiología de la ELA.

Correlación de la composición de la base del mtDNA con la esperanza de vida de los animales

La composición de la base del ADNmt de las especies animales se recuperó de la base de datos MitoAge y se comparó con su vida útil máxima de la base de datos AnAge.

Durante la última década, un grupo de investigación israelí dirigido por el profesor Vadim Fraifeld ha demostrado que existen correlaciones fuertes y significativas entre la composición de la base del mtDNA y la esperanza de vida máxima específica de la especie animal. ^{[87] [88] [89]} Como se demostró en su trabajo, un mayor contenido de ADNmt guanina + citosina ( GC% ) se asocia fuertemente con una mayor esperanza de vida máximaa través de especies animales. Una observación adicional es que el% de correlación del mtDNA GC con la esperanza de vida máxima es independiente de la conocida correlación entre la tasa metabólica de las especies animales y la esperanza de vida máxima. El mtDNA GC% y la tasa metabólica en reposo explican las diferencias en la esperanza de vida máxima de las especies animales de una manera multiplicativa (es decir, la esperanza de vida máxima de la especie = su mtDNA GC% * tasa metabólica). ^[88] Para apoyar a la comunidad científica en la realización de análisis comparativos entre las características del mtDNA y la longevidad en animales, se creó una base de datos dedicada llamada MitoAge . ^[90]

Relación con estructuras de ADN no B (no canónicas)

Los puntos de ruptura de deleción ocurren con frecuencia dentro o cerca de regiones que muestran conformaciones no canónicas (no B), a saber, horquillas, cruciformes y elementos similares a hojas de trébol. ^[91] Además, hay datos que apoyan la participación de regiones intrínsecamente curvadas que distorsionan la hélice y tétradas G largas en la provocación de eventos de inestabilidad. Además, se observaron consistentemente densidades de puntos de corte más altas dentro de las regiones asimétricas de GC y en las proximidades del motivo de secuencia degenerada YMMYMNNMMHM. ^[92]

Uso en medicina forense

Para su uso en la identificación humana, consulte ADN mitocondrial humano .

A diferencia del ADN nuclear, que se hereda de ambos padres y en el que los genes se reorganizan en el proceso de recombinación , generalmente no hay cambios en el ADNmt de los padres a los descendientes. Aunque el mtDNA también se recombina, lo hace con copias de sí mismo dentro de la misma mitocondria. Debido a esto y debido a que la tasa de mutación del ADNmt animal es más alta que la del ADN nuclear, ^{[93] el} ADNmt es una herramienta poderosa para rastrear la ascendencia a través de las hembras ( matrilinaje ) y se ha utilizado en esta función para rastrear la ascendencia de muchas especies. cientos de generaciones.

La rápida tasa de mutación (en animales) hace que el mtDNA sea útil para evaluar las relaciones genéticas de individuos o grupos dentro de una especie y también para identificar y cuantificar la filogenia (relaciones evolutivas; ver filogenia) entre diferentes especies. Para hacer esto, los biólogos determinan y luego comparan las secuencias de ADNmt de diferentes individuos o especies. Los datos de las comparaciones se utilizan para construir una red de relaciones entre las secuencias, que proporciona una estimación de las relaciones entre los individuos o especies de las que se tomaron los ADNmt. El mtDNA se puede utilizar para estimar la relación entre especies estrechamente relacionadas y lejanamente relacionadas. Debido a la alta tasa de mutación del mtDNA en los animales, las 3ª posiciones de los codones cambian con relativa rapidez y, por tanto, proporcionan información sobre las distancias genéticas entre individuos o especies estrechamente relacionados. Por otro lado, la tasa de sustitución de las proteínas mt es muy baja,por tanto, los cambios de aminoácidos se acumulan lentamente (con los correspondientes cambios lentos en las posiciones del primer y segundo codón) y, por tanto, proporcionan información sobre las distancias genéticas de especies relacionadas lejanamente. Por lo tanto, los modelos estadísticos que tratan las tasas de sustitución entre las posiciones de los codones por separado se pueden utilizar para estimar simultáneamente filogenias que contienen especies relacionadas cercana y lejanamente.^[69]

El ADN mitocondrial fue admitido como prueba por primera vez en un tribunal de Estados Unidos en 1996 durante el Estado de Tennessee contra Paul Ware . ^[94]

En el caso judicial de los Estados Unidos de 1998 de Commonwealth of Pennsylvania contra Patricia Lynne Rorrer ^[95], el ADN mitocondrial fue admitido como prueba en el estado de Pennsylvania por primera vez. ^{[96] [97]} El caso apareció en el episodio 55 de la temporada 5 de la serie de drama criminal verdadero Forensic Files (temporada 5) . ^[98]

El ADN mitocondrial se admitió por primera vez como evidencia en California , Estados Unidos, en el enjuiciamiento exitoso de David Westerfield por el secuestro y asesinato en 2002 de Danielle van Dam, de 7 años , en San Diego : se usó para la identificación de humanos y perros. ^[99] Este fue el primer ensayo en los Estados Unidos en admitir ADN canino. ^[100]

Los restos del rey Ricardo III , que murió en 1485, se identificaron comparando su ADNmt con el de dos descendientes matrilineales de su hermana que estaban vivos en 2013, 527 años después de su muerte. ^[101]

Uso en biología evolutiva y biología sistemática

El mtDNA se conserva en todos los organismos eucariotas dado el papel fundamental de las mitocondrias en la respiración celular . Sin embargo, debido a la reparación del ADN menos eficiente (en comparación con el ADN nuclear) tiene una tasa de mutación relativamente alta (pero lenta en comparación con otras regiones de ADN como los microsatélites ) lo que lo hace útil para estudiar las relaciones evolutivas ( filogenia) de los organismos. Los biólogos pueden determinar y luego comparar secuencias de ADNmt entre diferentes especies y usar las comparaciones para construir un árbol evolutivo para las especies examinadas.

Por ejemplo, si bien la mayoría de los genes nucleares son casi idénticos entre humanos y chimpancés , sus genomas mitocondriales son 9,8% diferentes. Los genomas mitocondriales humanos y de gorilas son un 11,8% diferentes, lo que demuestra que estamos más relacionados con los chimpancés que con los gorilas. ^[102]

Historia

El ADN mitocondrial fue descubierto en la década de 1960 por Margit MK Nass y Sylvan Nass mediante microscopía electrónica como hilos sensibles a la ADNasa dentro de las mitocondrias, ^[103] y por Ellen Haslbrunner, Hans Tuppy y Gottfried Schatz mediante ensayos bioquímicos en fracciones mitocondriales altamente purificadas. ^[104]

Bases de datos de secuencias mitocondriales

Se han creado varias bases de datos especializadas para recopilar secuencias del genoma mitocondrial y otra información. Aunque la mayoría de ellos se centran en datos de secuencia, algunos de ellos incluyen información filogenética o funcional.

• AmtDB: una base de datos de genomas mitocondriales humanos antiguos. ^[105]
• InterMitoBase : una base de datos anotada y una plataforma de análisis de interacciones proteína-proteína para mitocondrias humanas. ^[106] (aparentemente actualizado por última vez en 2010, pero aún disponible)
• MitoBreak : la base de datos de puntos de corte del ADN mitocondrial. ^[107]
• MitoFish y MitoAnnotator : una base de datos del genoma mitocondrial de peces. ^[108] Véase también Cawthorn et al. ^[109]
• Mitome: una base de datos para la genómica mitocondrial comparativa en animales metazoos ^[110] (ya no está disponible)
• MitoRes: un recurso de genes mitocondriales codificados en el núcleo y sus productos en los metazoos ^[111] (aparentemente ya no se actualiza)
• MitoSatPlant : Base de datos de microsatélites mitocondriales de viridiplantae. ^[112]
• MitoZoa 2.0: una base de datos para análisis comparativos y evolutivos de genomas mitocondriales en Metazoa. ^[113] (ya no está disponible)

Bases de datos de mutaciones mitocondriales

Existen varias bases de datos especializadas que informan sobre polimorfismos y mutaciones en el ADN mitocondrial humano, junto con la evaluación de su patogenicidad.

• MitImpact : una colección de predicciones de patogenicidad precalculadas para todos los cambios de nucleótidos que causan sustituciones no sinónimos en genes codificadores de proteínas mitocondriales humanas [3] .
• MITOMAP : un compendio de polimorfismos y mutaciones en el ADN mitocondrial humano [4] .

Ver también

• Clade
• Hipótesis CoRR
• Haplogrupo
• Heteroplasmia
• Haplogrupo de ADN mitocondrial humano
• Genética mitocondrial humana
• Enfermedad mitocondrial
• ADN mitocondrial (revista)
• Eva mitocondrial
• RCRS mitocondrial
• Transmisión de ADNmt paterno
• Teoría de origen único
• Supercluster (genético)
• Complejo TIM / TOM

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Enlaces externos

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