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No confundir con el melanoma maligno .
Mieloma múltiple
Otros nombresMieloma de células plasmáticas, mielomatosis, enfermedad de Kahler, mieloma [1]
Plasmocitoma ultramini1.jpg
Micrografía de plasmacitoma , tinción H&E
EspecialidadHematología y oncología
SíntomasDolor de huesos , fatiga [2] : 653
ComplicacionesAmiloidosis , problemas renales , fracturas óseas , síndrome de hiperviscosidad , infecciones, anemia [3] [2] : 653
DuraciónLargo plazo [3]
CausasDesconocido [4]
Factores de riesgoObesidad [5]
Método de diagnósticoAnálisis de sangre u orina, biopsia de médula ósea , imágenes médicas [6]
TratamientoEsteroides , quimioterapia , talidomida , trasplante de células madre , bifosfonatos , radioterapia [3] [6]
PronósticoTasa de supervivencia a cinco años 54% / esperanza de vida 6 años (EE. UU.) [7]
Frecuencia488.200 (afectados durante 2015) [8]
Fallecidos101 100 (2015) [9]

El mieloma múltiple ( MM ), también conocido como mieloma de células plasmáticas y simplemente mieloma , es un cáncer de las células plasmáticas , un tipo de glóbulo blanco que normalmente produce anticuerpos . [6] A menudo, inicialmente no se notan síntomas. [10] A medida que avanza, pueden presentarse dolor óseo , anemia , disfunción renal e infecciones. [10] Las complicaciones pueden incluir amiloidosis . [3]

Se desconoce la causa del mieloma múltiple. [4] Los factores de riesgo incluyen obesidad , exposición a la radiación , antecedentes familiares y ciertas sustancias químicas. [5] [11] [12] El mieloma múltiple puede desarrollarse a partir de una gammapatía monoclonal de importancia indeterminada que progresa a mieloma latente . [13] Las células plasmáticas anormales producen anticuerpos anormales , que pueden causar problemas renales y sangre demasiado espesa . [10] Las células plasmáticas también pueden formar una masa en la médula ósea o en los tejidos blandos. [10]Cuando hay un tumor, se llama plasmocitoma ; más de uno se llama mieloma múltiple. [10] El mieloma múltiple se diagnostica basándose en análisis de sangre u orina que detectan anticuerpos anormales, biopsia de médula ósea que detecta células plasmáticas cancerosas y estudios por imágenes médicas que detectan lesiones óseas. [6] Otro hallazgo común son los niveles altos de calcio en sangre . [6]

El mieloma múltiple se considera tratable, pero generalmente incurable. [3] Las remisiones pueden producirse con esteroides , quimioterapia , terapia dirigida y trasplante de células madre . [3] A veces se utilizan bisfosfonatos y radioterapia para reducir el dolor de las lesiones óseas. [3] [6]

A nivel mundial, el mieloma múltiple afectó a 488,000 personas y resultó en 101,100 muertes en 2015. [8] [9] En los Estados Unidos , se desarrolla en 6.5 por 100,000 personas por año y 0.7% de las personas se ven afectadas en algún momento de sus vidas. [7] Por lo general, ocurre alrededor de los 60 años y es más común en hombres que en mujeres. [6] Es poco común antes de los 40 años. [6] Sin tratamiento, la supervivencia típica es de siete meses. [3] Con los tratamientos actuales, la supervivencia suele ser de 4 a 5 años. [3] La tasa de supervivencia a cinco años es de aproximadamente 54%. [7] La palabra mieloma proviene del griego myelo, que significa "médula" y-oma que significa "tumor". [14]

Signos y síntomas [ editar ]

Debido a que muchos órganos pueden verse afectados por el mieloma, los síntomas y signos varían mucho. La fatiga y el dolor de huesos son los síntomas más comunes en el momento de la presentación. Los criterios CRAB abarcan los signos más comunes de mieloma múltiple: [15] [2] : 651

  • C alcio: calcio sérico> 0,25 mmol / l (> 1 mg / dl) por encima del límite superior de la normalidad o> 2,75 mmol / l (> 11 mg / dl)
  • R insuficiencia enal: aclaramiento de creatinina <40 ml por minuto o creatinina sérica> 1.77mol / l (> 2 mg / dl)
  • A nemia: valor de hemoglobina> 2 g / dl por debajo del límite más bajo de lo normal, o valor de hemoglobina <10 g / dl
  • Lesiones B one: una o más lesiones osteolíticas en radiografía esquelética, TC o PET / TC

Dolor de huesos [ editar ]

Ilustración que muestra el sitio más común de lesiones óseas en las vértebras

El dolor de huesos afecta a casi el 70% de las personas con mieloma múltiple y es uno de los síntomas más comunes. [2] : 653 [16] El dolor óseo por mieloma generalmente afecta la columna vertebral y las costillas, y empeora con la actividad. El dolor persistente y localizado puede indicar una fractura ósea patológica . La afectación de las vértebras puede provocar compresión de la médula espinal o cifosis . La enfermedad ósea por mieloma se debe a la sobreexpresión del activador del receptor del ligando del factor nuclear κ B ( RANKL ) por el estroma de la médula ósea . RANKL activa los osteoclastos, que reabsorben el hueso. Las lesiones óseas resultantes son de naturaleza lítica (causan rotura) y se ven mejor en radiografías simples, que pueden mostrar lesiones de reabsorción "perforadas" (incluida la apariencia de "gota de lluvia" del cráneo en la radiografía). La descomposición del hueso también conduce a la liberación de iones de calcio a la sangre, lo que conduce a la hipercalcemia y sus síntomas asociados. [ cita requerida ]

Anemia [ editar ]

La anemia que se encuentra en el mieloma suele ser normocítica y normocrómica . Es el resultado de la sustitución de la médula ósea normal mediante la infiltración de células tumorales y la inhibición de la producción normal de glóbulos rojos ( hematopoyesis ) por las citocinas . [ cita requerida ]

Función renal alterada [ editar ]

Se puede desarrollar una función renal alterada , ya sea de forma aguda o crónica , y con cualquier grado de gravedad. [ cita requerida ]

Representación artística de células de mieloma que producen proteínas monoclonales de diversos tipos.

La causa más común de insuficiencia renal en el mieloma múltiple se debe a las proteínas secretadas por las células malignas. Las células de mieloma producen proteínas monoclonales de diversos tipos, más comúnmente inmunoglobulinas (anticuerpos) y cadenas ligeras libres , lo que produce niveles anormalmente altos de estas proteínas en la sangre. Dependiendo del tamaño de estas proteínas, pueden excretarse a través de los riñones. Los riñones pueden resultar dañados por los efectos de las proteínas o las cadenas ligeras. El aumento de la resorción ósea conduce a hipercalcemia y causa nefrocalcinosis , contribuyendo así a la insuficiencia renal. La amiloidosis es un tercero distante en la causalidad. Las personas con amiloidosis tienen niveles altos de proteína amiloideque puede excretarse a través de los riñones y causar daño a los riñones y otros órganos. [17] [18]

Las cadenas ligeras producen innumerables efectos que pueden manifestarse como síndrome de Fanconi ( acidosis tubular renal tipo II ). [17]

Infección [ editar ]

Las infecciones más frecuentes son las neumonías y la pielonefritis . Los patógenos comunes de la neumonía incluyen S. pneumoniae , S. aureus y K. pneumoniae , mientras que los patógenos comunes que causan pielonefritis incluyen E. coli y otros organismos gramnegativos . El período de mayor riesgo para la aparición de una infección es en los primeros meses posteriores al inicio de la quimioterapia. [19] El mayor riesgo de infección se debe a la inmunodeficiencia. Aunque la inmunoglobulina totalEl nivel suele estar elevado en el mieloma múltiple, la mayoría de los anticuerpos son anticuerpos monoclonales ineficaces de la célula plasmática clonal. Un grupo seleccionado de personas con hipogammaglobulinemia documentada puede beneficiarse de la terapia de reemplazo de inmunoglobulina para reducir el riesgo de infección. [20]

Síntomas neurológicos [ editar ]

Algunos síntomas (p. Ej., Debilidad , confusión y fatiga ) pueden deberse a anemia o hipercalcemia. El dolor de cabeza , los cambios visuales y la retinopatía pueden ser el resultado de la hiperviscosidad de la sangre según las propiedades de la paraproteína . Finalmente, dolor radicular , pérdida de control de la vejiga o del intestino (debido a la afectación de la médula espinal que conduce a la compresión de la médula ) o síndrome del túnel carpiano , y otras neuropatías (debido a la infiltración de los nervios periféricos por amiloide) puede ocurrir. Puede dar lugar a paraplejía en casos de presentación tardía. [ cita requerida ]

Cuando la enfermedad está bien controlada, los tratamientos actuales pueden producir síntomas neurológicos, algunos de los cuales pueden causar neuropatía periférica, que se manifiesta como entumecimiento o dolor en las manos, los pies y la parte inferior de las piernas. [ cita requerida ]

Boca [ editar ]

Los síntomas iniciales pueden incluir dolor, entumecimiento, hinchazón, expansión de la mandíbula, movilidad de los dientes y radiolucidez. [21] El mieloma múltiple en la boca puede simular problemas comunes de los dientes como absceso periapical o absceso periodontal , gingivitis , periodontitis u otro agrandamiento o masas gingivales. [ cita requerida ]

Porque [ editar ]

En general, se desconoce la causa del mieloma múltiple. [4]

Factores de riesgo [ editar ]

  • La gammapatía monoclonal de significado indeterminado (GMSI) aumenta el riesgo de desarrollar mieloma múltiple. La GMSI se transforma en mieloma múltiple a una tasa del 1% al 2% por año , y casi todos los casos de mieloma múltiple están precedidos por GMSI. [22]
  • El mieloma múltiple latente aumenta el riesgo de desarrollar mieloma múltiple. Las personas diagnosticadas con este trastorno premaligno desarrollan mieloma múltiple a una tasa del 10% por año durante los primeros 5 años, del 3% por año durante los próximos 5 años y luego del 1% por año. [23] [24]
  • La obesidad está relacionada con el mieloma múltiple y cada aumento de cinco en el índice de masa corporal aumenta el riesgo en un 11%. [25]

Los estudios han informado una predisposición familiar al mieloma. [26] [27] La hiperfosforilación de varias proteínas, las proteínas paratarg, una tendencia que se hereda de manera autosómica dominante, parece ser un mecanismo común en estas familias. Esta tendencia es más común en afroamericanos con mieloma y puede contribuir a las tasas más altas de mieloma en este grupo. [26]

Virus de Epstein-Barr [ editar ]

En raras ocasiones, el virus de Epstein-Barr (VEB) se asocia con mieloma múltiple, particularmente en personas que tienen una inmunodeficiencia debida, por ejemplo, a VIH / SIDA , trasplante de órganos o una enfermedad inflamatoria crónica como la artritis reumatoide . [28] El mieloma múltiple positivo para VEB está clasificado por la Organización Mundial de la Salud (2016) como una forma de enfermedades linfoproliferativas asociadas al virus de Epstein-Barr y lo denomina mieloma de células plasmáticas asociado al virus de Epstein-Barr . La enfermedad con EBV positivo es más común en el plasmacitoma que en la forma de mieloma múltiple de cáncer de células plasmáticas. [29]Los tejidos implicados en la enfermedad por EBV + suelen mostrar focos de células EBV + con la aparición de células plasmáticas inmaduras o poco diferenciadas que proliferan rápidamente . [29] Las células expresan productos de genes EBV como EBER1 y EBER2. [30] Si bien el VEB contribuye al desarrollo y / o progresión de la mayoría de las enfermedades linfoproliferativas asociadas al virus de Epstein-Barr, se desconoce su función en el mieloma múltiple. [31] Sin embargo, las personas que son positivas para el VEB con plasmocitomas localizados tienen más probabilidades de progresar a mieloma múltiple en comparación con las personas con plasmocitomas negativos para el VEB. Esto sugiere que el VEB puede tener un papel en la progresión de plasmocitomas a mieloma múltiple sistémico. [30]

Fisiopatología [ editar ]

Los linfocitos B comienzan en la médula ósea y se trasladan a los ganglios linfáticos. A medida que avanzan, maduran y muestran diferentes proteínas en la superficie de sus células. Cuando se activan para secretar anticuerpos, se conocen como células plasmáticas.

El mieloma múltiple se desarrolla en los linfocitos B después de que han abandonado la parte del ganglio linfático conocida como centro germinal . La línea celular normal más estrechamente asociada con las células MM generalmente se considera una célula B de memoria activada o el precursor de las células plasmáticas, el plasmablast . [32]

El sistema inmunológico mantiene bajo estricto control la proliferación de células B y la secreción de anticuerpos. Cuando se dañan los cromosomas y los genes, a menudo por reordenamiento, este control se pierde. A menudo, un gen promotor se mueve (o transloca) a un cromosoma, donde estimula la sobreproducción de un gen de anticuerpo.

Una translocación cromosómica entre el gen de la cadena pesada de la inmunoglobulina (en el cromosoma 14 , locus q32) y un oncogén (a menudo 11q13, 4p16.3, 6p21, 16q23 y 20q11 [33] ) se observa con frecuencia en personas con mieloma múltiple. Esta mutación da como resultado la desregulación del oncogén, que se cree que es un evento iniciador importante en la patogenia del mieloma. [ cita requerida ] El resultado es una proliferación de un clon de células plasmáticas e inestabilidad genómica que conduce a más mutaciones y translocaciones. La anomalía del cromosoma 14 se observa en aproximadamente el 50% de todos los casos de mieloma. La deleción de (partes de) el cromosoma 13 también se observa en aproximadamente el 50% de los casos.

La producción de citocinas [34] (especialmente IL-6 ) por las células plasmáticas causa gran parte de su daño localizado, como la osteoporosis , y crea un microambiente en el que prosperan las células malignas. Aumenta la angiogénesis (la generación de nuevos vasos sanguíneos).

Los anticuerpos producidos se depositan en varios órganos, lo que conduce a insuficiencia renal, polineuropatía y varios otros síntomas asociados al mieloma.

Epigenético [ editar ]

En un estudio que investigó el perfil de metilación del ADN de células de mieloma múltiple y células plasmáticas normales , se observó una desmetilación gradual de células madre a células plasmáticas. El patrón de metilación observado de CpG dentro de las regiones intrónicas con marcas de cromatina relacionadas con el potenciador en el mieloma múltiple es similar al de las células madre y precursoras indiferenciadas. Estos resultados pueden representar una reprogramación epigenética de novo en el mieloma múltiple, lo que lleva a la adquisición de un patrón de metilación relacionado con el tallo. [35] Otros estudios han identificado un patrón de silenciamiento génico específico del mieloma múltiple asociado con el complejo represivo polycomb 2 (PRC2). [36] [37]Se ha descrito que el aumento de la expresión de la subunidad PRC2, EZH2, es una característica común en el mieloma múltiple, lo que da como resultado una acumulación y redistribución de la trimetilación de la histona H3 lisina 27 que avanza con la gravedad de la enfermedad. [38]

Genética [ editar ]

Las anomalías cromosómicas que se encuentran comúnmente en esta enfermedad, como la trisomía de varios cromosomas impares, t (11; 14) y del (13q), no se asocian con un peor pronóstico. Sin embargo, alrededor del 25% de los pacientes con enfermedad recién diagnosticada tienen anomalías asociadas con un peor pronóstico, como t (4; 14), t (14; 16) y del (17p). Otras anomalías menos comunes asociadas con un peor pronóstico incluyen t (14; 20) y ≥4 copias de 1q. [39] : 1730–1

Las mutaciones genéticas asociadas incluyen ATM , BRAF , CCND1 , DIS3 , FAM46C , KRAS , NRAS y TP53 . [40]

Desarrollo [ editar ]

Los cambios genéticos y epigenéticos se producen de forma progresiva. El cambio inicial, que a menudo involucra una translocación del cromosoma 14, establece un clon de células plasmáticas de la médula ósea que causa el trastorno asintomático GMSI , que es un trastorno premaligno caracterizado por un mayor número de células plasmáticas en la médula ósea o la circulación de una inmunoglobulina proteica del mieloma. . Otros cambios genéticos o epigénicos producen un nuevo clon de células plasmáticas de la médula ósea, generalmente descendientes del clon original, que causa el trastorno premaligno más grave, pero aún asintomático, que es el mieloma múltiple latente. Este mieloma se caracteriza por un aumento en el número de células plasmáticas de la médula ósea o en los niveles de la proteína del mieloma circulante por encima de los observados en la GMSI.

Los cambios genéticos y epigenéticos posteriores conducen a un clon nuevo y más agresivo de células plasmáticas, lo que provoca aumentos adicionales en el nivel de la proteína del mieloma circulante, aumentos adicionales en el número de células plasmáticas de la médula ósea o el desarrollo de una o más de una conjunto específico de síntomas "CANGREJO", que son la base para diagnosticar el mieloma múltiple maligno y tratar la enfermedad.

En un pequeño porcentaje de casos de mieloma múltiple, los cambios genéticos y epigenéticos adicionales conducen al desarrollo de un clon de células plasmáticas que se mueve desde la médula ósea al sistema circulatorio , invade tejidos distantes y, por lo tanto, causa la más maligna de todas las discrasias de células plasmáticas . leucemia de células plasmáticas . [23] [41] [42] Por lo tanto, una inestabilidad genética fundamental en las células plasmáticas o sus precursores conduce a la progresión:

Gammapatía monoclonal de significado indeterminado → mieloma múltiple latente → mieloma múltiple → leucemia de células plasmáticas

Al ser asintomáticos, la gammapatía monoclonal de significado indeterminado y el mieloma múltiple latente se diagnostican típicamente de manera fortuita al detectar una proteína de mieloma en las pruebas de electroforesis de proteínas séricas realizadas con otros fines. La GMSI es una condición relativamente estable que afecta al 3% de las personas de 50 años y al 5% de las personas de 70 años; progresa a mieloma múltiple a una tasa de 0,5-1% de casos por año; El mieloma múltiple latente lo hace a una tasa del 10% por año durante los primeros 5 años, pero luego cae bruscamente al 3% por año durante los próximos 5 años y luego al 1% por año. [23] [24]

En general, alrededor del 2 al 4% de los casos de mieloma múltiple eventualmente progresa a leucemia de células plasmáticas. [41]

Diagnóstico [ editar ]

Análisis de sangre [ editar ]

Electroforesis de proteínas séricas que muestra una paraproteína (pico en la zona gamma) en una persona con mieloma múltiple

El nivel de globulina puede ser normal en la enfermedad establecida. Un médico puede solicitar electroforesis de proteínas de la sangre y la orina, que puede mostrar la presencia de una banda de paraproteína (proteína monoclonal o proteína M ), con o sin reducción de las otras inmunoglobulinas (normales) (conocida como paresia inmune). Un tipo de paraproteína es la proteína de Bence Jones , que es una paraproteína urinaria compuesta de cadenas ligeras libres. Las mediciones cuantitativas de la paraproteína son necesarias para establecer un diagnóstico y controlar la enfermedad. La paraproteína es una inmunoglobulina anormal producida por el clon del tumor.

En teoría, el mieloma múltiple puede producir todas las clases de inmunoglobulinas, pero las paraproteínas IgG son las más comunes, seguidas de IgA e IgM . El mieloma IgD e IgE son muy poco frecuentes. Además, las cadenas ligeras y pesadas (los componentes básicos de los anticuerpos) pueden secretarse de forma aislada: cadenas ligeras κ o λ o cualquiera de los cinco tipos de cadenas pesadas (α-, γ-, δ-, ε- o μ-cadenas pesadas). Las personas sin evidencia de una proteína monoclonal pueden tener mieloma "no secretor" (que no produce inmunoglobulinas); esto representa aproximadamente el 3% de todas las personas con mieloma múltiple. [43]

Los hallazgos adicionales pueden incluir un nivel elevado de calcio (cuando los osteoclastos descomponen el hueso y lo liberan al torrente sanguíneo), nivel elevado de creatinina sérica debido a una función renal reducida , que se debe principalmente a cilindros de depósito de paraproteínas en el riñón, aunque el yeso puede también contienen inmunoglobulinas completas, proteína Tamm-Horsfall y albúmina . [44]

Otras pruebas de laboratorio útiles incluyen la medición cuantitativa de IgA, IgG e IgM para buscar paresia inmunitaria y microglobulina beta-2, que proporciona información de pronóstico. En el frotis de sangre periférica, se observa con frecuencia la formación de glóbulos rojos en forma de rouleaux , aunque esto no es específico.

La reciente introducción de un inmunoensayo comercial para la medición de cadenas ligeras libres ofrece potencialmente una mejora en el seguimiento de la progresión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento, particularmente cuando la paraproteína es difícil de medir con precisión mediante electroforesis (por ejemplo, en mieloma de cadenas ligeras, o cuando el nivel de paraproteína Es muy bajo). La investigación inicial también sugiere que la medición de cadenas ligeras libres también puede usarse, junto con otros marcadores, para evaluar el riesgo de progresión de GMSI a mieloma múltiple. [45]

Este ensayo, el ensayo de cadenas ligeras libres en suero, ha sido recomendado recientemente por el Grupo de Trabajo Internacional de Mieloma para el cribado, diagnóstico, pronóstico y seguimiento de discrasias de células plasmáticas. [46]

  • Aspirado de médula ósea que muestra la correlación histológica del mieloma múltiple al microscopio, tinción H&E

  • Plasmocitoma, tinción H&E

  • Micrografía que muestra nefropatía por cilindros de mieloma en una biopsia de riñón : los cilindros hialinos son PAS positivos (rosa oscuro / rojo, a la derecha de la imagen). Los cilindros mielomatosos son PAS negativo (rosa pálido - izquierda de la imagen), tinción PAS .

  • Infiltrado atípico de células plasmáticas con cuerpos de Russell (citoplasmático) y de Dutcher (nuclear) (H&E, 50x)

Histopatología [ editar ]

Una biopsia de médula ósea se realiza generalmente para estimar el porcentaje de médula ósea ocupada por células plasmáticas. Este porcentaje se utiliza en los criterios de diagnóstico del mieloma. La inmunohistoquímica (tinción de determinados tipos de células utilizando anticuerpos contra proteínas de superficie) puede detectar células plasmáticas que expresan inmunoglobulina en el citoplasma y ocasionalmente en la superficie celular; Las células de mieloma suelen ser CD56 , CD38 , CD138 y CD319 positivas y CD19 , CD20 y CD45 negativas. [15] Citometría de flujose utiliza a menudo para establecer la naturaleza clonal de las células plasmáticas, que generalmente solo expresarán cadenas ligeras kappa o lambda. La citogenética también se puede realizar en el mieloma con fines de pronóstico, incluida una hibridación in situ fluorescente específica del mieloma y un cariotipo virtual .

Las células plasmáticas que se observan en el mieloma múltiple tienen varias morfologías posibles. Primero, podrían tener la apariencia de una célula plasmática normal, una célula grande dos o tres veces el tamaño de un linfocito periférico. Debido a que producen anticuerpos de forma activa, el aparato de Golgi suele producir un área de color claro adyacente al núcleo, denominada halo perinuclear. El núcleo único (con en su interior un nucleolo único con cromatina nuclear vesicular) es excéntrico, desplazado por un citoplasma abundante. Otras morfologías comunes que se observan, pero que no son habituales en las células plasmáticas normales, incluyen:

  • Células extrañas, que son multinucleadas.
  • Células de Mott, que contienen múltiples gotitas citoplasmáticas agrupadas u otras inclusiones (a veces confundidas con bacilos de auer , que se observan comúnmente en blastos mieloides)
  • Células en llamas, que tienen un citoplasma rojo intenso [47] [48]

Históricamente, el CD138 se ha utilizado para aislar células de mieloma con fines de diagnóstico. Sin embargo, este antígeno desaparece rápidamente ex vivo . Recientemente, sin embargo, se descubrió que el antígeno de superficie CD319 (SLAMF7) es considerablemente más estable y permite un aislamiento robusto de células plasmáticas malignas a partir de muestras retrasadas o incluso crioconservadas. [49]

El pronóstico varía ampliamente según varios factores de riesgo. La Clínica Mayo ha desarrollado un modelo de estratificación de riesgo denominado Estratificación de Mayo para mieloma y terapia adaptada al riesgo (mSMART), que divide a las personas en categorías de alto riesgo y riesgo estándar. [50] Personas con deleción del cromosoma 13 o hipodiploidía por citogenética convencional, t (4; 14), t (14; 16), t (14; 20) o 17p - por estudios de genética molecular o con un marcado elevado de células plasmáticas índice (3% o más) se considera que tienen mieloma de alto riesgo. [51]

Imágenes médicas [ editar ]

El examen de diagnóstico de una persona con sospecha de mieloma múltiple generalmente incluye un examen esquelético . Se trata de una serie de radiografías del cráneo, el esqueleto axial y los huesos largos proximales. La actividad del mieloma a veces aparece como "lesiones líticas" (con desaparición local del hueso normal debido a la reabsorción). Y en la radiografía de cráneo como "lesiones perforadas" (cráneo de gota de lluvia). Las lesiones también pueden ser escleróticas , lo que se considera radiodensas . [52] En general, la radiodensidad del mieloma está entre -30 y 120 unidades Hounsfield (HU). [53] Imágenes por resonancia magnéticaes más sensible que las radiografías simples en la detección de lesiones líticas y puede reemplazar un examen esquelético, especialmente cuando se sospecha una enfermedad vertebral. Ocasionalmente, se realiza una tomografía computarizada para medir el tamaño de los plasmacitomas de tejidos blandos. Por lo general, las gammagrafías óseas no tienen ningún valor adicional en el estudio de las personas con mieloma (sin formación de hueso nuevo; las lesiones líticas no se visualizan bien en la gammagrafía ósea).

  • Radiografía del antebrazo, con lesiones líticas

  • Radiografía de cráneo que muestra múltiples lucencias debidas a mieloma múltiple

  • Mieloma múltiple en la parte superior del brazo

  • Fractura patológica de la columna lumbar por mieloma múltiple

  • Una tomografía computarizada del cerebro reveló una lesión lítica en el hueso temporal izquierdo (lado derecho de la imagen) y huesos temporales petrosos que involucraban el segmento mastoideo del canal del nervio facial . Flechas rojas: lesión; flecha verde: canal del nervio facial contralateral normal. Las lesiones son compatibles con un depósito de mieloma.

  • Tomografía computarizada de la columna vertebral inferior en un hombre con mieloma múltiple, que muestra múltiples lesiones osteoblásticas: son más radiodensas (más brillantes en esta imagen) que el hueso esponjoso circundante , en contraste con las lesiones osteolíticas, que son menos radiodensas.

  • Fémur con lesiones de mieloma múltiple

  • Mismo fémur antes de las lesiones de mieloma para comparación

  • Húmero con lesiones de mieloma múltiple

  • Mismo húmero antes, con solo lesiones sutiles

Criterios de diagnóstico [ editar ]

En 2003, el IMG [15] acordó criterios de diagnóstico para mieloma sintomático, mieloma asintomático y GMSI, que se actualizó posteriormente en 2009: [54]

  • Mieloma sintomático (se deben cumplir los tres criterios):
    1. Células plasmáticas clonales> 10% en biopsia de médula ósea o (en cualquier cantidad) en una biopsia de otros tejidos ( plasmocitoma )
    2. Una proteína monoclonal (proteína de mieloma) en suero u orina y tiene que ser más de 3 g / dL (excepto en casos de mieloma no secretor verdadero)
    3. Evidencia de daño de órganos diana relacionado con el trastorno de células plasmáticas (deterioro de órganos o tejidos relacionados, CANGREJOS):
      • Hyper C alcemia (calcio corregido> 2,75 mmol / l,> 11 mg / dl)
      • R fallo enal (insuficiencia renal) atribuible a mieloma
      • Una nemia (hemoglobina <10 g / dl)
      • B one lesiones ( lesiones líticas u osteoporosis con fracturas por compresión)

Nota: Las infecciones recurrentes por sí solas en una persona que no tiene ninguna de las características de CRAB no son suficientes para hacer el diagnóstico de mieloma. Las personas que carecen de características CRAB, pero tienen evidencia de amiloidosis, deben considerarse amiloidosis y no mieloma. Las anomalías similares a CANGREJAS son comunes con numerosas enfermedades, y se debe considerar que estas anomalías son directamente atribuibles al trastorno de células plasmáticas relacionado y se debe hacer todo lo posible por descartar otras causas subyacentes de anemia, insuficiencia renal, etc.

En 2014, el IMWG actualizó sus criterios para incluir biomarcadores de malignidad. [46] [55] Estos biomarcadores son> 60% de células plasmáticas clonales, una proporción de cadenas ligeras libres implicadas / no implicadas en suero ≥ 100 (la concentración de la cadena ligera libre implicada debe ser ≥ 100 mg / l) y más de una lesión focal ≥ 5 mm por resonancia magnética. [46] [55] Juntos, estos biomarcadores y los criterios CRAB se conocen como eventos definitorios de mieloma (MDE). Una persona debe tener> 10% de células plasmáticas clonales y cualquier MDE para ser diagnosticada con mieloma. [46] Se agregaron los criterios de los biomarcadores para que las personas con mieloma múltiple en estado latente y con alto riesgo de desarrollar mieloma múltiple pudieran ser diagnosticadas antes de que ocurriera el daño orgánico, por lo que tendrían un mejor pronóstico.[55]

  • Mieloma asintomático / latente:
    1. Proteína M sérica > 30 g / l (3 g / dl) o
    2. Células plasmáticas clonales> 10% en biopsia de médula ósea y
    3. Sin deterioro de órganos o tejidos relacionado con el mieloma
  • Gammapatía monoclonal de significado indeterminado (GMSI):
    1. Paraproteína sérica <30 g / l (3 g / dl) y
    2. Células plasmáticas clonales <10% en biopsia de médula ósea y
    3. Sin deterioro de órganos o tejidos relacionado con el mieloma o un trastorno linfoproliferativo de células B relacionado

Las afecciones relacionadas incluyen plasmocitoma solitario (un solo tumor de células plasmáticas, generalmente tratado con irradiación ), discrasia de células plasmáticas (donde solo los anticuerpos producen síntomas, p. Ej., Amiloidosis AL ) y neuropatía periférica, organomegalia, endocrinopatía, trastorno monoclonal de células plasmáticas y cambios en la piel .

Puesta en escena [ editar ]

En el mieloma múltiple, la estadificación ayuda con el pronóstico, pero no guía las decisiones de tratamiento. El sistema de estadificación Durie-Salmon se utilizó históricamente y fue reemplazado por el International Staging System (ISS), publicado por el International Myeloma Working Group en 2005. [56] La ISS revisada (R-ISS) se publicó en 2015 e incorpora citogenética y lactato deshidrogenasa (LDH). [39] : 1730–1 [57] [58] : 732–3

  • Estadio I: β 2 microglobulina (β2M) <3,5 mg / L, albúmina ≥ 3,5 g / dL, citogenética normal, sin LDH elevada
  • Estadio II: No clasificado en Estadio I o Estadio III
  • Estadio III: β2M ≥ 5,5 mg / L y LDH elevada o citogenética de alto riesgo [t (4,14), t (14,16) y / o del (17p)]

Prevención [ editar ]

El riesgo de mieloma múltiple se puede reducir ligeramente manteniendo un peso corporal normal. [59]

Tratamiento [ editar ]

El tratamiento está indicado en mieloma con síntomas. Si no hay síntomas, pero una paraproteína típica del mieloma y una médula ósea diagnóstica están presentes sin daño en el órgano terminal, el tratamiento generalmente se aplaza o se restringe a los ensayos clínicos. [60] El tratamiento del mieloma múltiple se centra en disminuir la población de células plasmáticas clonales y, en consecuencia, disminuir los síntomas de la enfermedad.

Quimioterapia [ editar ]

Inicial [ editar ]

El tratamiento inicial del mieloma múltiple depende de la edad de la persona y de otras enfermedades presentes.

El tratamiento preferido para los menores de 65 años es la quimioterapia en dosis altas, comúnmente con regímenes basados ​​en bortezomib , y lenalidomida- dexametasona, [61] seguida de un trasplante de células madre. Un estudio de 2016 concluyó que el trasplante de células madre es el tratamiento preferido del mieloma múltiple. [62] Hay dos tipos de trasplantes de células madre para tratar el mieloma múltiple. [63] En el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas(ASCT): las propias células madre del paciente se extraen de la propia sangre del paciente. Al paciente se le administra quimioterapia en dosis altas y, luego, las células madre del paciente se trasplantan nuevamente al paciente. El proceso no es curativo, pero prolonga la supervivencia general y la remisión completa. En el trasplante alogénico de células madre, las células madre de un donante sano se trasplantan a la persona afectada. El trasplante alogénico de células madre tiene el potencial de curar, pero se usa en un porcentaje muy pequeño de personas (y en el contexto de recaída, no como parte del tratamiento inicial). [33] Además, una tasa de mortalidad asociada al tratamiento de 5 a 10% se relaciona con el trasplante alogénico de células madre.

Las personas mayores de 65 años y las personas con enfermedades concurrentes importantes a menudo no pueden tolerar el trasplante de células madre. Para estas personas, el estándar de atención ha sido la quimioterapia con melfalán y prednisona. Estudios recientes en esta población sugieren mejores resultados con nuevos regímenes de quimioterapia, p. Ej., Con bortezomib. [64] [65] El tratamiento con bortezomib, melfalán y prednisona tuvo una supervivencia general estimada de 83% a los 30 meses, lenalidomida más dexametasona en dosis bajas, una supervivencia de 82% a los 2 años, y melfalán, prednisona y lenalidomida tuvieron una tasa de 90 % de supervivencia a los 2 años. Hasta 2008 no se han realizado estudios directos que comparen estos regímenes . [66]

Existe apoyo para terapias continuas con múltiples combinaciones de fármacos antimieloma bortezomib , lenalidomida y talidomida como tratamiento inicial para el mieloma múltiple no elegible para trasplante. [67] Se necesitan más estudios clínicos para determinar los daños potenciales de estos medicamentos y el efecto sobre la calidad de vida de la persona. [67] Una revisión de 2009 señaló: "La trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar son los principales efectos secundarios de la talidomida y la lenalidomida. La lenalidomida causa más mielosupresión y la talidomida provoca más sedación. La neuropatía periférica y la trombocitopenia inducidas por la quimioterapia son los principales efectos secundarios del bortezomib. "[68]

Puede ser necesario el tratamiento del síndrome de hiperviscosidad relacionado para prevenir síntomas neurológicos o insuficiencia renal. [69] [70]

Mantenimiento [ editar ]

La mayoría de las personas, incluidas las tratadas con ASCT, recaen después del tratamiento inicial. La terapia de mantenimiento con un ciclo prolongado de medicamentos de baja toxicidad se usa a menudo para prevenir la recaída. Un metanálisis de 2017 mostró que la terapia de mantenimiento posterior al ASCT con lenalidomida mejoró la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general en personas con riesgo estándar. [71] Un ensayo clínico de 2012 mostró que las personas con enfermedad de riesgo intermedio y alto se benefician de un régimen de mantenimiento basado en bortezomib. [72]

Recaída [ editar ]

Las razones de la recaída incluyen la evolución de la enfermedad, ya sea por la presión selectiva aplicada por el tratamiento o por mutaciones de novo, y / o si la enfermedad no se representó adecuadamente en la biopsia inicial. [39] La recaída dentro de los primeros 18 meses del diagnóstico se considera mieloma múltiple funcional de alto riesgo. [39] Según la afección de la persona, las modalidades de tratamiento anteriores utilizadas y la duración de la remisión, las opciones para la enfermedad en recaída incluyen el retratamiento con el agente original, el uso de otros agentes (como melfalán, ciclofosfamida, talidomida o dexametasona, solo o en combinación) y un segundo ASCT.

Más adelante en el curso de la enfermedad, se vuelve refractaria (resistente) al tratamiento anteriormente efectivo. Esta etapa se conoce como mieloma múltiple recidivante / refractario (RRMM). Las modalidades de tratamiento que se utilizan habitualmente para tratar la MMRR incluyen dexametasona, inhibidores del proteasoma (p. Ej ., Bortezomib y carfilzomib ), fármacos imida inmunomoduladores (p. Ej., Talidomida , lenalidomida y pomalidomida ) y ciertos anticuerpos monoclonales (p. Ej., Contra CD38 y CD319 ). La expectativa de supervivencia ha aumentado en los últimos años [ se necesita cita médica ] y se están desarrollando nuevos tratamientos. [cita médica necesaria ]

La insuficiencia renal en el mieloma múltiple puede ser aguda (reversible) o crónica (irreversible). La insuficiencia renal aguda generalmente se resuelve cuando se controlan los niveles de calcio y paraproteínas. El tratamiento de la insuficiencia renal crónica depende del tipo de insuficiencia renal y puede implicar diálisis .

Se han aprobado varias opciones más nuevas para el tratamiento de enfermedades avanzadas:

  • belantamab mafodotin : un anticuerpo monoclonal contra el antígeno de maduración de células B (BCMA), también conocido como CD269, indicado para el tratamiento de adultos con mieloma múltiple en recaída o refractario que han recibido al menos cuatro terapias previas, incluido un anticuerpo monoclonal anti-CD38, un inhibidor del proteasoma y un agente inmunomodulador. [73] [74]
  • carfilzomib : un inhibidor del proteasoma que está indicado:
    • como agente único en personas que han recibido una o más líneas de terapia
    • en combinación con dexametasona o con lenalidomida y dexametasona en personas que han recibido de una a tres líneas de tratamiento [75]
  • daratumumab : un anticuerpo monoclonal contra CD38 indicado en personas que han recibido al menos tres líneas de terapia anteriores, incluido un inhibidor del proteasoma y un agente inmunomodulador o que son doblemente refractarias a un inhibidor del proteasoma y un agente inmunomodulador [76]
  • elotuzumab : un anticuerpo monoclonal humanizado inmunoestimulador contra SLAMF7 (también conocido como CD319) indicado en combinación con lenalidomida y dexametasona en personas que han recibido de una a tres terapias previas [77]
  • isatuximab : un anticuerpo monoclonal contra CD38 indicado en combinación con pomalidomida y dexametasona para el tratamiento de adultos con mieloma múltiple que han recibido al menos dos terapias previas que incluyen lenalidomida y un inhibidor del proteasoma . [78] [79]
  • ixazomib : un inhibidor del proteasoma disponible por vía oral indicado en combinación con lenalidomida y dexametasona en personas que han recibido al menos una terapia previa [80]
  • panobinostat : un inhibidor de la histona desacetilasa disponible por vía oral que se usa en combinación con bortezomib y dexametasona en personas que han recibido al menos dos regímenes de quimioterapia previos, incluido bortezomib y un agente inmunomodulador [81]
  • selinexor : un inhibidor selectivo de la exportación nuclear disponible por vía oral indicado en combinación con dexametasona en personas que han recibido al menos cuatro terapias previas y cuya enfermedad no responde a al menos dos inhibidores del proteasoma, dos agentes inmunomoduladores y un anticuerpo monoclonal anti-CD38 [82 ]
  • idecabtagene vicleucel - primero basado en células terapia génica fue aprobado por la FDA en 2021 para el tratamiento de adultos con mieloma múltiple en recaída o refractario que han recibido al menos cuatro tratamientos previos [83]

Trasplante de células madre [ editar ]

El trasplante de células madre se puede utilizar para tratar el mieloma múltiple. [3] Los trasplantes de células madre conllevan el riesgo de una enfermedad de injerto contra huésped . Las células estromales mesenquimales pueden reducir la mortalidad por todas las causas si se utilizan con una razón terapéutica y el uso terapéutico de las CMM puede aumentar la respuesta completa de la EICH aguda y crónica, pero la evidencia es muy incierta. [84] La evidencia sugiere que las CMM por razones profilácticas dan como resultado poca o ninguna diferencia en la mortalidad por todas las causas, en la recaída de enfermedades malignas y en la incidencia de EICH aguda. [84] La evidencia sugiere que las CMM por motivos profilácticos reducen la incidencia de EICH crónica. [84]

Otras medidas [ editar ]

Además del tratamiento directo de la proliferación de células plasmáticas, se administran de forma rutinaria bisfosfonatos (por ejemplo, pamidronato o ácido zoledrónico ) para prevenir fracturas; también se ha observado que tienen un efecto antitumoral directo incluso en personas sin enfermedad esquelética conocida. [ cita requerida ] Si es necesario, se pueden usar transfusiones de glóbulos rojos o eritropoyetina para el manejo de la anemia.

Efectos secundarios [ editar ]

Las quimioterapias y los trasplantes de células madre pueden causar hemorragias no deseadas y pueden requerir transfusiones de plaquetas. Se observó que las transfusiones de plaquetas para personas sometidas a quimioterapia o trasplante de células madre para la prevención de eventos hemorrágicos tuvieron diferentes efectos en el número de participantes con un evento hemorrágico, el número de días en los que ocurrió una hemorragia y la mortalidad secundaria a hemorragia. y el número de transfusiones de plaquetas en función de la forma de uso (terapéuticas, según un umbral, diferentes esquemas de dosis o profilácticas). [85] [86]

Tratamiento de apoyo [ editar ]

Agregar ejercicios físicos al tratamiento estándar para pacientes adultos con neoplasias hematológicas como el mieloma múltiple puede resultar en poca o ninguna diferencia en la mortalidad, en la calidad de vida y en el funcionamiento físico. [87] Estos ejercicios pueden resultar en una leve reducción de la depresión. [87] Además, los ejercicios físicos aeróbicos probablemente reducen la fatiga. La evidencia es muy incierta sobre el efecto y los eventos adversos graves [87].

Cuidados paliativos [ editar ]

Varias pautas nacionales de tratamiento del cáncer recomiendan cuidados paliativos tempranos para las personas con mieloma múltiple avanzado en el momento del diagnóstico y para cualquier persona que tenga síntomas importantes. [88] [89]

Los cuidados paliativos son apropiados en cualquier etapa del mieloma múltiple y pueden proporcionarse junto con el tratamiento curativo. Además de abordar los síntomas del cáncer, los cuidados paliativos ayudan a controlar los efectos secundarios no deseados, como el dolor y las náuseas relacionados con los tratamientos. [90] [91]

Dientes [ editar ]

La profilaxis oral, las instrucciones de higiene y la eliminación de las fuentes de infección en la boca antes de comenzar el tratamiento del cáncer pueden reducir el riesgo de complicaciones infecciosas. Antes de comenzar la terapia con bifosfonatos, se debe evaluar la salud dental de la persona para evaluar los factores de riesgo para prevenir el desarrollo de osteonecrosis de la mandíbula relacionada con la medicación (MRONJ). Si hay algún síntoma o apariencia radiográfica de MRONJ como dolor de mandíbula, diente flojo, hinchazón de la mucosa, se recomienda la derivación temprana a un cirujano oral. Las extracciones dentales deben evitarse durante el período activo de tratamiento y, en su lugar, tratar el diente con un tratamiento de conducto no quirúrgico. [92]

Pronóstico [ editar ]

En general, la tasa de supervivencia a 5 años es de alrededor del 54% en los Estados Unidos. [93] Con la terapia de dosis alta seguida de ASCT, la mediana de supervivencia se estimó en 2003 en alrededor de 4,5 años, en comparación con una mediana de alrededor de 3,5 años con la terapia "estándar". [94]

El sistema de estadificación internacional puede ayudar a predecir la supervivencia, con una mediana de supervivencia (en 2005) de 62 meses para la enfermedad en estadio 1, 45 meses para la enfermedad en estadio 2 y 29 meses para la enfermedad en estadio 3. [56] La mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 69 años. [93]

Pruebas genéticas [ editar ]

El cariotipo de matriz de SNP puede detectar alteraciones en el número de copias de importancia pronóstica que un panel FISH específico puede pasar por alto. [95]

Epidemiología [ editar ]

Muertes por linfomas y mieloma múltiple por millón de personas en 2012
  0-13
  14-18
  19-22
  23-28
  29-34
  35-42
  43-57
  58-88
  89-121
  122-184
Muerte estandarizada por edad por linfomas y mieloma múltiple por cada 100.000 habitantes en 2004. [96]
  sin datos
  menos de 1.8
  1.8-3.6
  3.6–5.4
  5.4–7.2
  7,2–9
  9-10,8
  10,8-12,6
  12,6-14,4
  14,4-16,2
  16.2-18
  18-19,8
  más de 19,8

A nivel mundial, el mieloma múltiple afectó a 488.000 personas y provocó 101.100 muertes en 2015. [8] [9] Esto representa un aumento de 49.000 en 1990. [97]

Estados Unidos [ editar ]

En los Estados Unidos en 2016, se informaron aproximadamente 30,330 nuevos casos y 12,650 muertes. [7] Estas cifras se basan en suposiciones hechas con datos de 2011, que estimaron el número de personas afectadas en 83,367 personas, el número de casos nuevos en 6.1 por 100,000 personas por año y la mortalidad en 3.4 por 100,000 personas por año.

El mieloma múltiple es el segundo cáncer de sangre más prevalente (10%) después del linfoma no Hodgkin . [98] Representa aproximadamente el 1.8% de todos los cánceres nuevos y el 2.1% de todas las muertes por cáncer. [7]

El mieloma múltiple afecta un poco más a los hombres que a las mujeres. Los afroamericanos y los nativos de las islas del Pacífico tienen el número más alto de casos nuevos de esta enfermedad en los Estados Unidos y los asiáticos el más bajo. Los resultados de un estudio encontraron que el número de casos nuevos de mieloma es de 9.5 casos por cada 100,000 afroamericanos y 4.1 casos por cada 100,000 estadounidenses de raza blanca. Entre los afroamericanos, el mieloma es una de las 10 principales causas de muerte por cáncer.

Reino Unido [ editar ]

El mieloma es el decimoséptimo cáncer más común en el Reino Unido: alrededor de 4.800 personas fueron diagnosticadas con la enfermedad en 2011. Es la decimosexta causa más común de muerte por cáncer: alrededor de 2.700 personas murieron a causa de él en 2012. [99]

Otros animales [ editar ]

Se ha diagnosticado mieloma múltiple en perros, [100] gatos y caballos. [101]

En los perros, el mieloma múltiple representa alrededor del 8% de todos los tumores hematopoyéticos. El mieloma múltiple ocurre en perros mayores y no se asocia particularmente con machos o hembras. Ninguna raza aparece sobrerrepresentada en las revisiones de casos que se han realizado. [102] El diagnóstico en perros generalmente se retrasa debido a la inespecificidad inicial y la variedad de signos clínicos posibles. El diagnóstico suele incluir estudios de médula ósea, radiografías y estudios de proteínas plasmáticas. En perros, los estudios de proteínas generalmente revelan que la elevación de gammaglobulina monoclonal es IgA o IgG en igual número de casos. [102] En casos raros, la elevación de globulina es IgM, que se conoce como macroglobulinemia de Waldenström . [103]El pronóstico para el control inicial y el retorno a una buena calidad de vida en los perros es bueno; El 43% de los perros que comenzaron con un protocolo de quimioterapia combinada lograron una remisión completa. La supervivencia a largo plazo es normal, con una mediana de 540 días informada. [102] La enfermedad eventualmente recurre y se vuelve resistente a las terapias disponibles. Las complicaciones de insuficiencia renal, sepsis o dolor pueden provocar la muerte de un animal, con frecuencia por eutanasia .

Ver también [ editar ]

  • Leucemia
  • Discrasia de células plasmáticas , el espectro de trastornos de las células plasmáticas que evolucionan de condiciones benignas a malignas
  • Desarrollo de análogos de talidomida.
  • Fundación Internacional de Mieloma
  • Consorcio de Investigación del Mieloma Múltiple
  • Fundación de Investigación del Mieloma Múltiple
  • Macroglobulinemia de Waldenström

Referencias [ editar ]

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  103. ^ MacEwan, EG; Hurvitz, AI (1977). "Diagnóstico y manejo de gammapatías monoclonales". Clínicas Veterinarias de Norteamérica . 7 (1): 119–32. doi : 10.1016 / S0091-0279 (77) 50010-X . PMID 403649 . 

Enlaces externos [ editar ]

  • Mieloma múltiple en Curlie
Clasificación
D
  • ICD - 10 : C90.0
  • ICD - 9-CM : 203,0
  • ICD-O : M9732 / 3
  • OMIM : 254500
  • DeCS : D009101
  • Enfermedades DB : 8628
Recursos externos
  • MedlinePlus : 000583
  • eMedicina : med / 1521
  • Paciente Reino Unido : mieloma múltiple