Desarrollo del sistema nervioso.

El desarrollo del sistema nervioso , o desarrollo neural , o neurodesarrollo , se refiere a los procesos que generan, dan forma y remodelan el sistema nervioso de los animales, desde las primeras etapas del desarrollo embrionario hasta la edad adulta. El campo del desarrollo neuronal se basa tanto en la neurociencia como en la biología del desarrollo para describir y proporcionar información sobre los mecanismos celulares y moleculares mediante los cuales se desarrollan los sistemas nerviosos complejos, desde los nematodos y las moscas de la fruta hasta los mamíferos .

Los defectos en el desarrollo neuronal pueden provocar malformaciones como holoprosencefalia y una amplia variedad de trastornos neurológicos que incluyen paresia y parálisis de las extremidades , trastornos del equilibrio y de la visión, y convulsiones , [1] y en los seres humanos otros trastornos como el síndrome de Rett , el síndrome de Down y los trastornos intelectuales. discapacidad . [2]

Diagrama del sistema nervioso de los vertebrados.

El sistema nervioso central (SNC) de los vertebrados se deriva del ectodermo , la capa germinal más externa del embrión. Una parte del ectodermo dorsal se especifica en ectodermo neural, neuroectodermo que forma la placa neural a lo largo del lado dorsal del embrión. [3] Esto es parte del patrón inicial del embrión (incluido el embrión invertebrado) que también establece un eje anteroposterior. [4] La placa neural es la fuente de la mayoría de las neuronas y células gliales del SNC. El surco neural se forma a lo largo del eje longitudinal de la placa neural y la placa neural se pliega para dar lugar al tubo neural . [5] Cuando el tubo se cierra en ambos extremos, se llena con líquido cefalorraquídeo embrionario. [6] A medida que el embrión se desarrolla, la parte anterior del tubo neural se expande y forma tres vesículas cerebrales primarias , que se convierten en el prosencéfalo ( prosencéfalo ), el mesencéfalo ( mesencéfalo ) y el rombencéfalo ( rombencéfalo ). Estas vesículas tempranas simples se agrandan y se dividen aún más en el telencéfalo (futura corteza cerebral y ganglios basales ), diencéfalo (futuro tálamo e hipotálamo ), mesencéfalo (futuros colículos ), metencéfalo (futura protuberancia y cerebelo ) y mielencéfalo (futura médula ). [7] La cámara central llena de LCR es continua desde el telencéfalo hasta el canal central de la médula espinal y constituye el sistema ventricular en desarrollo del SNC. El líquido cefalorraquídeo embrionario difiere del formado en etapas posteriores del desarrollo y del LCR adulto; influye en el comportamiento de los precursores neuronales. [6] Debido a que el tubo neural da lugar al cerebro y la médula espinal, cualquier mutación en esta etapa del desarrollo puede provocar deformidades fatales como anencefalia o discapacidades de por vida como espina bífida . Durante este tiempo, las paredes del tubo neural contienen células madre neurales , que impulsan el crecimiento del cerebro mientras se dividen muchas veces. Poco a poco, algunas de las células dejan de dividirse y se diferencian en neuronas y células gliales , que son los principales componentes celulares del SNC. Las neuronas recién generadas migran a diferentes partes del cerebro en desarrollo para autoorganizarse en diferentes estructuras cerebrales. Una vez que las neuronas han alcanzado sus posiciones regionales, extienden axones y dendritas , lo que les permite comunicarse con otras neuronas a través de sinapsis . La comunicación sináptica entre neuronas conduce al establecimiento de circuitos neuronales funcionales que median el procesamiento sensorial y motor y subyacen en la conducta. [8]

Diagrama de flujo del desarrollo del cerebro humano .

Algunos hitos del desarrollo neuronal incluyen el nacimiento y diferenciación de neuronas a partir de precursores de células madre , la migración de neuronas inmaduras desde sus lugares de nacimiento en el embrión a sus posiciones finales, el crecimiento de axones y dendritas de neuronas, la guía del cono de crecimiento móvil a través del embrión. hacia los socios postsinápticos, la generación de sinapsis entre estos axones y sus socios postsinápticos y, finalmente, los cambios de por vida en las sinapsis, que se cree que son la base del aprendizaje y la memoria.

Normalmente, estos procesos del neurodesarrollo se pueden dividir en dos clases: mecanismos independientes de la actividad y mecanismos dependientes de la actividad . En general, se cree que los mecanismos independientes de la actividad ocurren como procesos cableados determinados por programas genéticos que se desarrollan dentro de las neuronas individuales. Estos incluyen diferenciación , migración y guía de axones a sus áreas objetivo iniciales. Se piensa que estos procesos son independientes de la actividad neuronal y la experiencia sensorial. Una vez que los axones alcanzan sus áreas objetivo, entran en juego mecanismos dependientes de la actividad. Aunque la formación de sinapsis es un evento independiente de la actividad, la modificación de las sinapsis y la eliminación de las sinapsis requieren actividad neuronal.

La neurociencia del desarrollo utiliza una variedad de modelos animales, incluido el ratón Mus musculus , la mosca de la fruta Drosophila melanogaster , el pez cebra Danio rerio , la rana Xenopus laevis y el gusano redondo Caenorhabditis elegans .

La mielinización , la formación de la vaina lipídica de mielina alrededor de los axones neuronales, es un proceso esencial para el funcionamiento normal del cerebro. La vaina de mielina proporciona aislamiento para el impulso nervioso cuando se comunica entre sistemas neurales. Sin él, el impulso se interrumpiría y la señal no alcanzaría su objetivo, lo que perjudicaría el funcionamiento normal. Debido a que gran parte del desarrollo del cerebro ocurre en la etapa prenatal y en la infancia, es crucial que la mielinización, junto con el desarrollo cortical, ocurra correctamente. La resonancia magnética (IRM) es una técnica no invasiva que se utiliza para investigar la mielinización y la maduración cortical (la corteza es la capa externa del cerebro compuesta de materia gris ). En lugar de mostrar la mielina real, la resonancia magnética detecta la fracción de agua de mielina, una medida del contenido de mielina. La relaxometría multicomponente (MCR) permite la visualización y cuantificación del contenido de mielina. MCR también es útil para rastrear la maduración de la materia blanca, que juega un papel importante en el desarrollo cognitivo. Se ha descubierto que en la infancia, la mielinización se produce en un patrón caudal-craneal, posterior a anterior. Debido a que hay poca evidencia de una relación entre la mielinización y el grosor cortical, se reveló que el grosor cortical es independiente de la sustancia blanca. Esto permite que varios aspectos del cerebro crezcan simultáneamente, lo que lleva a un cerebro más desarrollado. [9]

Durante el desarrollo embrionario temprano de los vertebrados, el ectodermo dorsal se especifica para dar lugar a la epidermis y al sistema nervioso; una parte del ectodermo dorsal se especifica en el ectodermo neural para formar la placa neural que da lugar al sistema nervioso. [3] [10] La conversión de ectodermo indiferenciado en neuroectodermo requiere señales del mesodermo . Al inicio de la gastrulación, las presuntas células mesodérmicas se mueven a través del labio blastoporo dorsal y forman una capa de mesodermo entre el endodermo y el ectodermo. Las células mesodérmicas migran a lo largo de la línea media dorsal para dar lugar a la notocorda que se desarrolla en la columna vertebral . El neuroectodermo que recubre la notocorda se convierte en la placa neural en respuesta a una señal difusible producida por la notocorda. El resto del ectodermo da lugar a la epidermis. La capacidad del mesodermo para convertir el ectodermo suprayacente en tejido neural se denomina inducción neural .

En el embrión temprano, la placa neural se pliega hacia afuera para formar el surco neural . Comenzando en la futura región del cuello, los pliegues neurales de este surco se cierran para crear el tubo neural . La formación del tubo neural a partir del ectodermo se llama neurulación . La parte ventral del tubo neural se llama placa basal ; la parte dorsal se llama placa alar . El interior hueco se llama canal neural y los extremos abiertos del tubo neural, llamados neuroporos, se cierran. [11]

Un labio blastoporo trasplantado puede convertir el ectodermo en tejido neural y se dice que tiene un efecto inductivo. Los inductores neurales son moléculas que pueden inducir la expresión de genes neurales en explantes de ectodermo sin inducir también genes mesodérmicos. La inducción neuronal se estudia a menudo en embriones de Xenopus, ya que tienen un plan corporal simple y existen buenos marcadores para distinguir entre tejido neural y no neural. Ejemplos de inductores neurales son las moléculas noggin y chordin .

Cuando las células ectodérmicas embrionarias se cultivan a baja densidad en ausencia de células mesodérmicas, se someten a diferenciación neural (expresan genes neurales), lo que sugiere que la diferenciación neural es el destino predeterminado de las células ectodérmicas. En cultivos de explantes (que permiten interacciones directas célula-célula), las mismas células se diferencian en epidermis. Esto se debe a la acción de BMP4 (una proteína de la familia TGF-β ) que induce a los cultivos ectodérmicos a diferenciarse en epidermis. Durante la inducción neural, el mesodermo dorsal (notocorda) produce noggin y chordin y se difunden en el ectodermo suprayacente para inhibir la actividad de BMP4. Esta inhibición de BMP4 hace que las células se diferencien en células neurales. La inhibición de la señalización de TGF-β y BMP (proteína morfogenética ósea) puede inducir eficazmente tejido neural a partir de células madre pluripotentes . [12]

En una etapa posterior del desarrollo, la parte superior del tubo neural se flexiona al nivel del futuro mesencéfalo: el mesencéfalo , en el ángulo mesencefálico o cefálico . Por encima del mesencéfalo está el prosencéfalo (futuro prosencéfalo) y debajo está el rombencéfalo (futuro rombencéfalo).

La placa alar del prosencéfalo se expande para formar el telencéfalo que da lugar a los hemisferios cerebrales , mientras que su placa basal se convierte en diencéfalo . La vesícula óptica (que eventualmente se convierte en nervio óptico, retina e iris) se forma en la placa basal del prosencéfalo.

En los cordados , el ectodermo dorsal forma todo el tejido neural y el sistema nervioso. El patrón se produce debido a condiciones ambientales específicas: diferentes concentraciones de moléculas de señalización.

Eje dorsoventral

La mitad ventral de la placa neural está controlada por la notocorda , que actúa como "organizador". La mitad dorsal está controlada por la placa del ectodermo , que flanquea ambos lados de la placa neural. [13]

El ectodermo sigue una ruta predeterminada para convertirse en tejido neural. La evidencia de esto proviene de células individuales cultivadas de ectodermo, que luego forman tejido neural. Se postula que esto se debe a la falta de BMP , que son bloqueadas por el organizador. El organizador puede producir moléculas como folistatina , noggin y cordina que inhiben las BMP.

El tubo neural ventral está modelado por el erizo sónico (Shh) de la notocorda, que actúa como tejido inductor. Shh derivado de la notocorda envía una señal a la placa del suelo e induce la expresión de Shh en la placa del suelo. Posteriormente, Shh derivado de la placa del piso envía señales a otras células en el tubo neural y es esencial para la especificación adecuada de los dominios progenitores de las neuronas ventrales. La pérdida de Shh de la notocorda y / o la placa del suelo impide la especificación adecuada de estos dominios progenitores. Shh se une a Patched1 , aliviando la inhibición de Smoothened mediada por Patched , lo que lleva a la activación de la familia Gli de factores de transcripción ( GLI1 , GLI2 y GLI3 ).

En este contexto, Shh actúa como un morfógeno : induce la diferenciación celular en función de su concentración. A bajas concentraciones forma interneuronas ventrales , a concentraciones más altas induce el desarrollo de neuronas motoras y a concentraciones más altas induce la diferenciación de la placa del piso. La falla de la diferenciación modulada por Shh causa holoprosencefalia .

El tubo neural dorsal está modelado por BMP del ectodermo epidérmico que flanquea la placa neural. Estos inducen interneuronas sensoriales activando las quinasas Sr / Thr y alterando los niveles del factor de transcripción SMAD .

Eje rostrocaudal (anteroposterior)

Las señales que controlan el desarrollo neural anteroposterior incluyen FGF y ácido retinoico , que actúan en el rombencéfalo y la médula espinal. [14] El rombencéfalo, por ejemplo, está modelado por genes Hox , que se expresan en dominios superpuestos a lo largo del eje anteroposterior bajo el control del ácido retinoico. Los genes 3 ' (extremo primario 3) en el grupo Hox son inducidos por ácido retinoico en el rombencéfalo, mientras que los genes Hox 5' (extremo primario 5) no son inducidos por ácido retinoico y se expresan más posteriormente en la médula espinal. Hoxb-1 se expresa en el rombómero 4 y da lugar al nervio facial . Sin esta expresión de Hoxb-1, surge un nervio similar al nervio trigémino .

La neurogénesis es el proceso mediante el cual se generan neuronas a partir de células madre neurales y células progenitoras . Las neuronas son "posmitóticas", lo que significa que nunca más se dividirán durante la vida del organismo. [8]

Las modificaciones epigenéticas juegan un papel clave en la regulación de la expresión génica en la diferenciación de las células madre neurales y son fundamentales para la determinación del destino celular en el cerebro de los mamíferos adultos y en desarrollo. Las modificaciones epigenéticas incluyen la metilación de la citosina del ADN para formar la desmetilación de 5-metilcitosina y 5-metilcitosina . [15] [16] La metilación de citosina de ADN es catalizada por metiltransferasas de ADN (DNMT) . La desmetilación de metilcitosina es catalizada en varios pasos secuenciales por enzimas TET que llevan a cabo reacciones oxidativas (por ejemplo, 5-metilcitosina a 5-hidroximetilcitosina ) y enzimas de la vía de reparación por escisión de bases de ADN (BER). [15]

Corticogénesis : las neuronas más jóvenes migran más allá de las más antiguas utilizando la glía radial como andamiaje. Las células de Cajal-Retzius (rojo) liberan carrete (naranja).

La migración neuronal es el método por el cual las neuronas viajan desde su origen o lugar de nacimiento hasta su posición final en el cerebro. Hay varias formas de hacerlo, por ejemplo, mediante migración radial o migración tangencial. Las secuencias de migración radial (también conocida como guía glial) y translocación somal han sido capturadas por microscopía de lapso de tiempo . [17]

Migración tangencial de interneuronas desde eminencia ganglionar .

Migración radial

Las células precursoras neuronales proliferan en la zona ventricular del neocórtex en desarrollo , donde la principal célula madre neural es la célula glial radial . Las primeras células postmitóticas deben dejar el nicho de células madre y migrar hacia afuera para formar la preplaca, que está destinada a convertirse en células de Cajal-Retzius y neuronas de subplaca . Estas células lo hacen por translocación somal. Las neuronas que migran con este modo de locomoción son bipolares y unen el borde de ataque del proceso a la pia . El soma se transporta luego a la superficie pial por nucleocinesis , un proceso por el cual una "jaula" de microtúbulos alrededor del núcleo se alarga y se contrae en asociación con el centrosoma para guiar el núcleo a su destino final. [18] Las células gliales radiales , cuyas fibras sirven como andamiaje para las células migratorias y un medio de comunicación radial mediada por la actividad dinámica del calcio, [19] [20] actúan como la principal célula madre neuronal excitadora de la corteza cerebral [21] [ 22] o se trasladan a la placa cortical y se diferencian en astrocitos o neuronas . [23] La translocación de Somalia puede ocurrir en cualquier momento durante el desarrollo. [17]

Las ondas posteriores de neuronas dividen la preplaca al migrar a lo largo de las fibras gliales radiales para formar la placa cortical. Cada ola de células migratorias viaja más allá de sus predecesoras formando capas de adentro hacia afuera, lo que significa que las neuronas más jóvenes son las más cercanas a la superficie. [24] [25] Se estima que la migración guiada por la glía representa el 90% de las neuronas migratorias en humanos y aproximadamente el 75% en roedores. [26]

Migración tangencial

La mayoría de las interneuronas migran tangencialmente a través de múltiples modos de migración para alcanzar su ubicación apropiada en la corteza. Un ejemplo de migración tangencial es el movimiento de interneuronas desde la eminencia ganglionar hasta la corteza cerebral. Un ejemplo de migración tangencial en curso en un organismo maduro, observado en algunos animales, es la corriente migratoria rostral que conecta la zona subventricular y el bulbo olfatorio .

Migración axofílica

Muchas neuronas que migran a lo largo del eje anteroposterior del cuerpo utilizan los tractos axónicos existentes para migrar; esto se llama migración axófila. Un ejemplo de este modo de migración son las neuronas que expresan GnRH , que realizan un largo viaje desde su lugar de nacimiento en la nariz, a través del prosencéfalo y hasta el hipotálamo. [27] Se han resuelto muchos de los mecanismos de esta migración, comenzando con las señales de guía extracelular [28] que desencadenan la señalización intracelular. Estas señales intracelulares, como la señalización del calcio , conducen a la dinámica citoesquelética de actina [29] y microtúbulos [30] , que producen fuerzas celulares que interactúan con el entorno extracelular a través de proteínas de adhesión celular [31] para provocar el movimiento de estas células.

Migración multipolar

También existe un método de migración neuronal llamado migración multipolar . [32] [33] Esto se observa en las células multipolares, que en el ser humano están abundantemente presentes en la zona cortical intermedia . No se parecen a las células que migran por locomoción o translocación somal. En cambio, estas células multipolares expresan marcadores neuronales y extienden múltiples procesos delgados en varias direcciones independientemente de las fibras gliales radiales. [32]

La supervivencia de las neuronas está regulada por factores de supervivencia, llamados factores tróficos. La hipótesis neurotrófica fue formulada por Victor Hamburger y Rita Levi Montalcini basándose en estudios del sistema nervioso en desarrollo. Victor Hamburger descubrió que la implantación de una extremidad adicional en el polluelo en desarrollo conducía a un aumento en la cantidad de neuronas motoras espinales. Inicialmente pensó que la extremidad adicional estaba induciendo la proliferación de neuronas motoras, pero él y sus colegas demostraron más tarde que había una gran cantidad de muerte de neuronas motoras durante el desarrollo normal, y la extremidad adicional previno esta muerte celular. Según la hipótesis neurotrófica, los axones en crecimiento compiten por cantidades limitadas de factores tróficos derivados del objetivo y los axones que no reciben suficiente apoyo trófico mueren por apoptosis. Ahora está claro que los factores producidos por varias fuentes contribuyen a la supervivencia neuronal.

  • Factor de crecimiento nervioso (NGF): Rita Levi Montalcini y Stanley Cohen purificaron el primer factor trófico, el factor de crecimiento nervioso (NGF), por el que recibieron el premio Nobel. Hay tres factores tróficos relacionados con NGF: BDNF, NT3 y NT4, que regulan la supervivencia de diversas poblaciones neuronales. Las proteínas Trk actúan como receptores de NGF y factores relacionados. Trk es un receptor de tirosina quinasa. La dimerización y fosforilación de Trk conduce a la activación de diversas vías de señalización intracelular, incluidas las vías MAP quinasa, Akt y PKC.
  • CNTF: El factor neurotrófico ciliar es otra proteína que actúa como factor de supervivencia para las neuronas motoras. El CNTF actúa a través de un complejo receptor que incluye CNTFRα, GP130 y LIFRβ. La activación del receptor conduce a la fosforilación y al reclutamiento de la quinasa JAK, que a su vez fosforila LIFR β. LIFRβ actúa como un sitio de acoplamiento para los factores de transcripción STAT. La quinasa JAK fosforila las proteínas STAT, que se disocian del receptor y se trasladan al núcleo para regular la expresión génica.
  • GDNF: El factor neurotrófico derivado de la glía es un miembro de la familia de proteínas TGFb y es un potente factor trófico para las neuronas estriatales. El receptor funcional es un heterodímero, compuesto por receptores tipo 1 y tipo 2. La activación del receptor de tipo 1 conduce a la fosforilación de las proteínas Smad, que se trasladan al núcleo para activar la expresión génica.

Unión neuromuscular

Gran parte de nuestra comprensión de la formación de sinapsis proviene de estudios en la unión neuromuscular. El transmisor en esta sinapsis es acetilcolina. El receptor de acetilcolina (AchR) está presente en la superficie de las células musculares antes de la formación de la sinapsis. La llegada del nervio induce la agrupación de receptores en la sinapsis. McMahan y Sanes demostraron que la señal sinaptogénica se concentra en la lámina basal . También demostraron que la señal sinaptógena es producida por el nervio e identificaron el factor como Agrin . Agrin induce la agrupación de AchR en la superficie del músculo y la formación de sinapsis se interrumpe en ratones knockout para agrin. Agrin transduce la señal a través del receptor MuSK a rapsyn . Fischbach y sus colegas demostraron que las subunidades del receptor se transcriben selectivamente desde los núcleos próximos al sitio sináptico. Esto está mediado por neurregulinas.

En la sinapsis madura, cada fibra muscular está inervada por una neurona motora. Sin embargo, durante el desarrollo, muchas de las fibras están inervadas por múltiples axones. Lichtman y sus colegas han estudiado el proceso de eliminación de sinapsis. [34] Este es un evento dependiente de la actividad. El bloqueo parcial del receptor conduce a la retracción de las terminales presinápticas correspondientes.

Sinapsis del SNC

Agrin parece no ser un mediador central de la formación de sinapsis del SNC y existe un interés activo en identificar señales que median la sinaptogénesis del SNC. Las neuronas en cultivo desarrollan sinapsis que son similares a las que se forman in vivo, lo que sugiere que las señales sinaptógenas pueden funcionar correctamente in vitro. Los estudios de sinaptogénesis del SNC se han centrado principalmente en las sinapsis glutamatérgicas. Los experimentos de imágenes muestran que las dendritas son muy dinámicas durante el desarrollo y, a menudo, inician el contacto con los axones. A esto le sigue el reclutamiento de proteínas postsinápticas en el sitio de contacto. Stephen Smith y sus colegas han demostrado que el contacto iniciado por filopodios dendríticos puede convertirse en sinapsis.

Inducción de la formación de sinapsis por factores gliales: Barres y sus colegas observaron que los factores en los medios condicionados gliales inducen la formación de sinapsis en cultivos de células ganglionares de la retina. La formación de sinapsis en el SNC se correlaciona con la diferenciación de astrocitos, lo que sugiere que los astrocitos podrían proporcionar un factor sinaptogénico. Aún no se conoce la identidad de los factores astrocíticos.

Neuroligins y SynCAM como señales sinaptogénicas: Sudhof, Serafini, Scheiffele y sus colegas han demostrado que las neuroligins y SynCAM pueden actuar como factores que inducen la diferenciación presináptica. Las neuroliginas se concentran en el sitio postsináptico y actúan a través de neurexinas concentradas en los axones presinápticos. SynCAM es una molécula de adhesión celular que está presente tanto en las membranas presinápticas como en las postsinápticas.

Mecanismos dependientes de la actividad en el ensamblaje de circuitos neuronales.

En general, se cree que los procesos de migración , diferenciación y guía de axones neuronales son mecanismos independientes de la actividad y se basan en programas genéticos integrados en las propias neuronas. Los resultados de la investigación, sin embargo, han implicado un papel de los mecanismos dependientes de la actividad en la mediación de algunos aspectos de estos procesos, como la tasa de migración neuronal, [35] aspectos de la diferenciación neuronal [36] y la búsqueda de rutas de los axones. [37] Los mecanismos dependientes de la actividad influyen en el desarrollo del circuito neuronal y son cruciales para diseñar mapas de conectividad tempranos y el refinamiento continuo de las sinapsis que se produce durante el desarrollo. [38] Hay dos tipos distintos de actividad neuronal que observamos en los circuitos en desarrollo: la actividad espontánea temprana y la actividad evocada sensorialmente. La actividad espontánea ocurre temprano durante el desarrollo del circuito neural incluso cuando la información sensorial está ausente y se observa en muchos sistemas como el sistema visual en desarrollo , [39] [40] sistema auditivo , [41] [42] sistema motor , [43] hipocampo , [44] cerebelo [45] y neocorteza . [46]

Las técnicas experimentales como el registro electrofisiológico directo, la obtención de imágenes de fluorescencia utilizando indicadores de calcio y las técnicas optogenéticas han arrojado luz sobre la naturaleza y función de estos primeros estallidos de actividad. [47] [48] Tienen distintos patrones espaciales y temporales durante el desarrollo [49] y se sabe que su ablación durante el desarrollo resulta en déficits en el refinamiento de la red en el sistema visual. [50] En la retina inmadura , las ondas de potenciales de acción espontáneos surgen de las células ganglionares de la retina y recorren la superficie de la retina en las primeras semanas posnatales. [51] Estas ondas están mediadas por el neurotransmisor acetilcolina en la fase inicial y luego por el glutamato . [52] Se cree que instruyen la formación de dos mapas sensoriales: el mapa retinotópico y la segregación específica del ojo. [53] El refinamiento del mapa retinotópico ocurre en objetivos visuales aguas abajo en el cerebro: el colículo superior (SC) y el núcleo geniculado lateral dorsal (LGN). [54] La alteración farmacológica y los modelos de ratón que carecen de la subunidad β2 del receptor nicotínico de acetilcolina han demostrado que la falta de actividad espontánea conduce a defectos marcados en la retinotopía y la segregación específica del ojo. [53]

En el sistema auditivo en desarrollo , la cóclea en desarrollo genera ráfagas de actividad que se propagan a través de las células ciliadas internas y las neuronas ganglionares espirales que transmiten información auditiva al cerebro. [55] La liberación de ATP de las células de apoyo desencadena potenciales de acción en las células ciliadas internas . [56] En el sistema auditivo, se cree que la actividad espontánea está involucrada en la formación del mapa tonotópico al segregar los axones de las neuronas cocleares sintonizados en frecuencias altas y bajas. [55] En el sistema motor, las explosiones periódicas de actividad espontánea son impulsadas por el GABA y el glutamato excitadores durante las primeras etapas y por la acetilcolina y el glutamato en las etapas posteriores. [57] En la médula espinal del pez cebra en desarrollo , se requiere una actividad espontánea temprana para la formación de ráfagas alternas cada vez más sincrónicas entre las regiones ipsilaterales y contralaterales de la médula espinal y para la integración de nuevas células en el circuito. [58] En la corteza , se han observado ondas tempranas de actividad en el cerebelo y los cortes corticales. [59] Una vez que el estímulo sensorial está disponible, el ajuste fino final de los mapas de codificación sensorial y el refinamiento del circuito comienza a depender cada vez más de la actividad evocada sensorialmente, como lo demuestran los experimentos clásicos sobre los efectos de la privación sensorial durante los períodos críticos . [59]

Las técnicas actuales de resonancia magnética ponderada por difusión también pueden descubrir el proceso macroscópico del desarrollo axonal. El conectoma puede construirse a partir de resonancia magnética de difusión de datos: los vértices de la corresponden gráfico a las zonas de materia gris anatómicamente marcados, y dos de dichos vértices, dicen u y v , están conectados por un borde si el tractography fase del procesamiento de datos se encuentra una fibra axonal que conecta las dos áreas, correspondiendo a u y v .

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Dinámica de Consenso Connectome

Se pueden descargar numerosas braingraphs, calculadas a partir del Human Connectome Project, del sitio http://braingraph.org . Consensus Connectome Dynamics (CCD) es un fenómeno notable que se descubrió al disminuir continuamente el parámetro de confianza mínimo en la interfaz gráfica del servidor Budapest Reference Connectome . [60] [61] El Budapest Reference Connectome Server ( http://connectome.pitgroup.org ) describe las conexiones cerebrales de n = 418 sujetos con un parámetro de frecuencia k: Para cualquier k = 1,2, ..., n uno puede ver el gráfico de los bordes que están presentes en al menos k conectomas. Si el parámetro k se reduce uno por uno desde k = n hasta k = 1, entonces aparecen más y más aristas en el gráfico, ya que la condición de inclusión se relaja. La observación sorprendente es que la apariencia de los bordes está lejos de ser aleatoria: se asemeja a una estructura compleja y en crecimiento, como un árbol o un arbusto (visualizado en la animación de la izquierda).

En [62] se plantea la hipótesis de que la estructura en crecimiento copia el desarrollo axonal del cerebro humano : las conexiones en desarrollo más tempranas (fibras axonales) son comunes en la mayoría de los sujetos, y las conexiones que se desarrollan posteriormente tienen una variación cada vez mayor, debido a sus variaciones se acumulan en el proceso de desarrollo axonal.

Varias neuronas motoras compiten por cada unión neuromuscular, pero solo una sobrevive hasta la edad adulta. [34] Se ha demostrado que la competencia in vitro involucra una sustancia neurotrófica limitada que se libera, o que la actividad neuronal infiere ventajas a las conexiones postsinápticas fuertes al otorgar resistencia a una toxina que también se libera tras la estimulación nerviosa. In vivo , se sugiere que las fibras musculares seleccionen la neurona más fuerte a través de una señal retrógrada.

La neurogénesis también ocurre en partes específicas del cerebro adulto.

  • Guía de axones
  • KCC2
  • Neurona pionera
  • Darwinismo neuronal
  • Cronogramas de desarrollo del cerebro
  • Inteligencia maleable
  • Papel de las adherencias celulares en el desarrollo neuronal

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