Neutrófilo

Los neutrófilos (también conocidos como neutrocitos o heterófilos ) son el tipo más abundante de granulocitos y constituyen del 40% al 70% de todos los glóbulos blancos en los seres humanos. [1] Forman una parte esencial del sistema inmunológico innato , y sus funciones varían en diferentes animales. [2]

Neutrófilo
Blausen 0676 Neutrófilos (cultivo) .png
Representación 3D de un neutrófilo
Neutrófilos.jpg
Neutrófilos con núcleos segmentados rodeados de eritrocitos y plaquetas . Los gránulos intracelulares son visibles en el citoplasma ( teñido con Giemsa ).
Detalles
SistemaSistema inmune
FunciónFagocitosis
Identificadores
MallaD009504
THH2.00.04.1.02012
FMA62860
Términos anatómicos de microanatomía
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Se forman a partir de células madre en la médula ósea y se diferencian en subpoblaciones de asesinos de neutrófilos y depósitos de neutrófilos. Son de corta duración y muy móviles, o móviles, ya que pueden entrar en partes del tejido donde otras células / moléculas no pueden. Los neutrófilos se pueden subdividir en neutrófilos segmentados y neutrófilos en bandas (o bandas ). Forman parte de la familia de las células polimorfonucleares (PMN) junto con los basófilos y eosinófilos . [3] [4] [5]

El nombre neutrófilo se deriva de las características de tinción de las preparaciones histológicas o citológicas de hematoxilina y eosina ( H&E ) . Mientras que los glóbulos blancos basófilos se tiñen de azul oscuro y los glóbulos blancos eosinofílicos se tiñen de rojo brillante, los neutrófilos se tiñen de un rosa neutro. Normalmente, los neutrófilos contienen un núcleo dividido en 2 a 5 lóbulos.

Los neutrófilos son un tipo de fagocito y normalmente se encuentran en el torrente sanguíneo . Durante la fase inicial ( aguda ) de la inflamación , particularmente como resultado de una infección bacteriana , exposición ambiental, [6] y algunos cánceres, [7] [8] los neutrófilos son uno de los primeros respondedores de las células inflamatorias en migrar hacia el sitio de inflamación. Migran a través de los vasos sanguíneos y luego a través del tejido intersticial , siguiendo señales químicas como interleucina-8 (IL-8), C5a , fMLP , leucotrieno B4 y H 2 O 2 [9] en un proceso llamado quimiotaxis . Son las células predominantes en el pus , lo que explica su aspecto blanquecino / amarillento. [10]

Los neutrófilos se reclutan en el sitio de la lesión minutos después del trauma y son el sello distintivo de la inflamación aguda; [11] sin embargo, debido a que algunos patógenos no son digeribles, es posible que no puedan resolver ciertas infecciones sin la ayuda de otros tipos de células inmunes.

El granulocito neutrófilo migra desde el vaso sanguíneo a la matriz, secretando enzimas proteolíticas, con el fin de disolver las conexiones intercelulares (para mejorar su movilidad) y envolver las bacterias a través de la fagocitosis.
Neutrófilos hipersegmentados

Cuando se adhieren a una superficie, los granulocitos neutrófilos tienen un diámetro promedio de 12 a 15  micrómetros (µm) en los frotis de sangre periférica . En suspensión, los neutrófilos humanos tienen un diámetro medio de 8,85 µm. [12]

Con el eosinófilo y el basófilo , forman la clase de células polimorfonucleares , llamadas así por la forma multilobulada del núcleo (en comparación con los linfocitos y monocitos , los otros tipos de glóbulos blancos). El núcleo tiene un aspecto lobulado característico, los lóbulos separados están conectados por cromatina . El nucléolo desaparece a medida que madura el neutrófilo, que es algo que ocurre sólo en algunos otros tipos de células nucleadas. [13] : 168 Hasta el 17% de los núcleos de neutrófilos humanos femeninos tienen un apéndice en forma de baqueta que contiene el cromosoma X inactivado . [14] En el citoplasma, el aparato de Golgi es pequeño, las mitocondrias y los ribosomas son escasos y el retículo endoplásmico rugoso está ausente. [13] : 170 El citoplasma también contiene alrededor de 200 gránulos, de los cuales un tercio son azurófilos . [13] : 170

Los neutrófilos mostrarán una segmentación creciente (muchos segmentos del núcleo) a medida que maduran. Un neutrófilo normal debe tener de 3 a 5 segmentos. Hipersegmentación no es normal, pero se produce en algunos trastornos, sobre todo la vitamina B 12 deficiencia . Esto se observa en una revisión manual del frotis de sangre y es positivo cuando la mayoría o todos los neutrófilos tienen 5 o más segmentos.

Rangos de referencia para análisis de sangre de glóbulos blancos, comparando la cantidad de neutrófilos (mostrada en rosa) con la de otras células

Los neutrófilos son los glóbulos blancos más abundantes en los seres humanos ( se producen aproximadamente 10 11 al día); representan aproximadamente el 50-70% de todos los glóbulos blancos (leucocitos). El rango normal establecido para los recuentos sanguíneos humanos varía entre laboratorios, pero un recuento de neutrófilos de 2.5 a 7.5 × 10 9 / L es un rango normal estándar. Las personas de ascendencia africana y del Medio Oriente pueden tener recuentos más bajos, que aún son normales. [15] Un informe puede dividir a los neutrófilos en neutrófilos segmentados y bandas .

Cuando circulan en el torrente sanguíneo y se inactivan, los neutrófilos son esféricos. Una vez activados, cambian de forma y se vuelven más amorfos o parecidos a amebas y pueden extenderse a los pseudópodos mientras buscan antígenos . [dieciséis]

En 1973, Sánchez et al. encontraron que la capacidad de los neutrófilos para absorber bacterias se reduce cuando se ingieren azúcares simples como glucosa, fructosa, sacarosa, miel y jugo de naranja, mientras que la ingestión de almidones no tiene ningún efecto. El ayuno, por otro lado, fortaleció la capacidad fagocítica de los neutrófilos para engullir las bacterias. Se llegó a la conclusión de que la ingestión de azúcares alteraba la función, y no el número, de los fagocitos en la absorción de bacterias. [17] En 2007, investigadores del Instituto Whitehead de Investigación Biomédica encontraron que, dada una selección de azúcares en superficies microbianas, los neutrófilos reaccionaban preferentemente a algunos tipos de azúcares. Los neutrófilos envolvieron y mataron preferentemente a los objetivos de beta-1,6-glucano en comparación con los objetivos de beta-1,3-glucano. [18] [19]

Esperanza de vida

HSC = madre hematopoyéticas de células , Progenitor = células progenitoras , L-BLAST = linfoblastos , linfocitos , Mo-BLAST = monoblasto , monocitos , mieloblastos , Pro-M = promielocitos , mielocitos , Meta-M = metamielocito , neutrófilos, eosinófilos , basófilos, Pro -E = proeritroblasto, baso-E = eritroblasto basófilo, poli-e = eritroblasto policromático , Ortho-E = eritroblasto ortocromático, eritrocito , promegacariocito , megacariocito , plaqueta

Se ha informado mediante diferentes enfoques que la vida media de los neutrófilos humanos inactivados en la circulación es de entre 5 y 135 horas. [20] [21]

Tras la activación, marginan (se colocan adyacentes al endotelio de los vasos sanguíneos) y experimentan una captura dependiente de la selectina seguida de una adhesión dependiente de la integrina en la mayoría de los casos, después de lo cual migran a los tejidos, donde sobreviven durante 1 a 2 días. [22]

Los neutrófilos son mucho más numerosos que los fagocitos monocitos / macrófagos de vida más larga . Es probable que un patógeno (microorganismo o virus causante de enfermedades) se encuentre primero con un neutrófilo. Algunos expertos plantean la hipótesis de que la corta vida útil de los neutrófilos es una adaptación evolutiva . La corta vida útil de los neutrófilos minimiza la propagación de los patógenos que parasitan a los fagocitos porque cuanto más tiempo pasen esos parásitos fuera de la célula huésped , es más probable que sean destruidos por algún componente de las defensas del organismo. Además, debido a que los productos antimicrobianos neutrófilos también pueden dañar los tejidos del huésped , su corta vida limita el daño al huésped durante la inflamación . [22]

Los neutrófilos se eliminarán después de la fagocitosis de patógenos por macrófagos. La PECAM-1 y la fosfatidilserina en la superficie celular están involucradas en este proceso.

Quimiotaxis

Los neutrófilos se someten a un proceso llamado quimiotaxis a través del movimiento ameboide , que les permite migrar hacia sitios de infección o inflamación. Los receptores de la superficie celular permiten que los neutrófilos detecten gradientes químicos de moléculas como la interleucina-8 (IL-8), el interferón gamma (IFN-γ), C3a, C5a y el leucotrieno B4 , que estas células utilizan para dirigir la ruta de su migración.

Los neutrófilos tienen una variedad de receptores específicos, incluidos los del complemento , citocinas como interleucinas e IFN-γ, quimiocinas , lectinas y otras proteínas. También expresan receptores para detectar y adherirse al endotelio y receptores Fc para opsonina . [23]

En los leucocitos que responden a un quimioatrayente , la polaridad celular está regulada por las actividades de pequeñas Rho guanosina trifosfatasas ( Rho GTPasas ) y las fosfoinositido 3-quinasas ( PI3K ). En los neutrófilos, los productos lipídicos de PI3K regulan la activación de Rho GTPasas y son necesarios para la motilidad celular . Se acumulan asimétricamente a la membrana plasmática en el borde de ataque de las células polarizadas. Las PI3K y sus productos lipídicos, que regulan espacialmente las Rho GTPasas y organizan el borde de ataque de la célula, podrían desempeñar un papel fundamental en el establecimiento de la polaridad de los leucocitos, como moléculas de brújula que le indican a la célula dónde debe arrastrarse.

Se ha demostrado en ratones que, en ciertas condiciones, los neutrófilos tienen un tipo específico de comportamiento de migración denominado enjambre de neutrófilos durante el cual migran de una manera altamente coordinada y se acumulan y se agrupan en sitios de inflamación. [24]

Función antimicrobiana

Al ser muy móviles , los neutrófilos se congregan rápidamente en un foco de infección , atraídos por las citocinas expresadas por el endotelio activado , los mastocitos y los macrófagos . Los neutrófilos expresan [25] y liberan citocinas, que a su vez amplifican las reacciones inflamatorias de varios otros tipos de células.

Además de reclutar y activar otras células del sistema inmunológico, los neutrófilos desempeñan un papel clave en la defensa de primera línea contra los patógenos invasores. Los neutrófilos tienen tres métodos para atacar directamente a los microorganismos: fagocitosis (ingestión), desgranulación (liberación de antimicrobianos solubles) y generación de trampas extracelulares de neutrófilos (NET). [26]

Fagocitosis

Micrografía electrónica de barrido de un bacilo de ántrax (naranja) fagocitado por neutrófilos (amarillo ). La barra de escala es de 5 μm.

Los neutrófilos son fagocitos , capaces de ingerir microorganismos o partículas. Para que los objetivos sean reconocidos, deben estar recubiertos de opsoninas, un proceso conocido como opsonización de anticuerpos . [16] Pueden internalizar y matar muchos microbios , cada evento fagocítico resulta en la formación de un fagosoma en el que se secretan especies reactivas de oxígeno y enzimas hidrolíticas. El consumo de oxígeno durante la generación de especies reactivas de oxígeno se ha denominado " explosión respiratoria ", aunque no está relacionado con la respiración o la producción de energía.

El estallido respiratorio implica la activación de la enzima NADPH oxidasa , que produce grandes cantidades de superóxido , una especie de oxígeno reactivo. El superóxido se descompone espontáneamente o se descompone a través de enzimas conocidas como superóxido dismutasas (Cu / ZnSOD y MnSOD), en peróxido de hidrógeno, que luego se convierte en ácido hipocloroso (HClO), por la enzima hemo verde mieloperoxidasa . Se cree que las propiedades bactericidas del HClO son suficientes para matar las bacterias fagocitadas por el neutrófilo, pero este puede ser un paso necesario para la activación de las proteasas. [27]

Aunque los neutrófilos pueden matar muchos microbios, la interacción de los neutrófilos con los microbios y las moléculas producidas por los microbios a menudo altera la renovación de los neutrófilos. La capacidad de los microbios para alterar el destino de los neutrófilos es muy variada, puede ser específica de los microbios y varía desde prolongar la vida útil de los neutrófilos hasta provocar una rápida lisis de neutrófilos después de la fagocitosis. Se ha informado que Chlamydia pneumoniae y Neisseria gonorrhoeae retrasan la apoptosis de neutrófilos. [28] [29] [30] Por lo tanto, algunas bacterias, y aquellas que son predominantemente patógenos intracelulares, pueden extender la vida útil de los neutrófilos al interrumpir el proceso normal de apoptosis espontánea y / o PICD (muerte celular inducida por fagocitosis). En el otro extremo del espectro, algunos patógenos como Streptococcus pyogenes son capaces de alterar el destino de los neutrófilos después de la fagocitosis promoviendo la lisis celular rápida y / o acelerando la apoptosis hasta el punto de la necrosis secundaria. [31] [32]

Desgranulación

Los neutrófilos también liberan una variedad de proteínas en tres tipos de gránulos mediante un proceso llamado desgranulación . El contenido de estos gránulos tiene propiedades antimicrobianas y ayuda a combatir las infecciones.

Tipo de gránuloProteína
Gránulos azurófilos (o "gránulos primarios")Mieloperoxidasa , proteína bactericida / que aumenta la permeabilidad (BPI), defensinas y serina proteasas, elastasa de neutrófilos y catepsina G
Gránulos específicos (o "gránulos secundarios")La fosfatasa alcalina , lisozima , NADPH oxidasa , colagenasa , lactoferrina , histaminase , [33] y catelicidina
Gránulos terciariosCatepsina , gelatinasa y colagenasa

Trampas extracelulares de neutrófilos

En 2004, Brinkmann y sus colegas describieron una sorprendente observación de que la activación de los neutrófilos provoca la liberación de estructuras de ADN en forma de red; esto representa un tercer mecanismo para matar bacterias. [34] Estas trampas extracelulares de neutrófilos (NET) comprenden una red de fibras compuestas de proteasas de cromatina y serina [35] que atrapan y matan a los microbios extracelulares. Se sugiere que los NET proporcionan una alta concentración local de componentes antimicrobianos y se unen, desarman y matan a los microbios independientemente de la captación fagocítica. Además de sus posibles propiedades antimicrobianas, los NET pueden servir como una barrera física que previene una mayor propagación de patógenos. La captura de bacterias puede ser un papel particularmente importante para los NET en la sepsis , donde los NET se forman dentro de los vasos sanguíneos. [36] Recientemente, se ha demostrado que los TNE desempeñan un papel en las enfermedades inflamatorias, ya que los TNE podrían detectarse en la preeclampsia , un trastorno inflamatorio relacionado con el embarazo en el que se sabe que los neutrófilos se activan. [37] La formación de NET de neutrófilos también puede afectar la enfermedad cardiovascular , ya que los NET pueden influir en la formación de trombos en las arterias coronarias . [38] [39] Ahora se sabe que los NET presentan efectos protrombóticos tanto in vitro [40] como in vivo . [41] [42]

Micrografía que muestra varios neutrófilos durante una inflamación aguda.

Los recuentos bajos de neutrófilos se denominan neutropenia . Esto puede ser congénito (desarrollado durante o antes del nacimiento) o puede desarrollarse más tarde, como en el caso de la anemia aplásica o algunos tipos de leucemia . También puede ser un efecto secundario de la medicación , principalmente la quimioterapia . La neutropenia hace que un individuo sea muy susceptible a las infecciones. También puede ser el resultado de la colonización por parásitos neutrófilos intracelulares.

En la deficiencia de alfa 1-antitripsina , la enzima de neutrófilos importante elastasa no se inhibe adecuadamente por alfa 1-antitripsina , que conduce a daño tisular excesivo en la presencia de inflamación - el más destacado es el enfisema pulmonar . También se han demostrado efectos negativos de la elastasa en los casos en que los neutrófilos se activan excesivamente (en individuos por lo demás sanos) y liberan la enzima en el espacio extracelular. La actividad no regulada de la elastasa de neutrófilos puede conducir a la ruptura de la barrera pulmonar mostrando síntomas correspondientes a una lesión pulmonar aguda . [43] La enzima también influye en la actividad de los macrófagos al escindir sus receptores tipo toll (TLR) y regular a la baja la expresión de citocinas al inhibir la translocación nuclear de NF-κB . [44]

En la fiebre mediterránea familiar (FMF), una mutación en el gen de la pirina (o marenostrina ), que se expresa principalmente en los granulocitos neutrófilos, conduce a una respuesta de fase aguda constitutivamente activa y provoca ataques de fiebre , artralgia , peritonitis y, eventualmente, amiloidosis . [45]

La disminución de la función de los neutrófilos se ha relacionado con la hiperglucemia . La disfunción en la vía bioquímica de los neutrófilos, la mieloperoxidasa , así como la reducción de la desgranulación, se asocian con hiperglucemia. [46]

El recuento absoluto de neutrófilos (ANC) también se utiliza en el diagnóstico y pronóstico. El ANC es el estándar de oro para determinar la gravedad de la neutropenia y, por tanto, la fiebre neutropénica. Cualquier ANC <1500 células / mm 3 se considera neutropenia, pero <500 células / mm 3 se considera grave. [47] También hay una nueva investigación que relaciona el ANC con el infarto de miocardio como una ayuda en el diagnóstico temprano. [48] [49]

En la autopsia , la presencia de neutrófilos en el corazón o el cerebro es uno de los primeros signos de infarto y, por tanto, es útil para el diagnóstico de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular , y el momento en que se producen.

  • Los neutrófilos se observan en un infarto de miocardio aproximadamente a las 12-24 horas, [50] como se ve en esta micrografía .

  • En el accidente cerebrovascular , comienzan a infiltrarse en el cerebro infartado después de 6 a 8 horas. [51]

Se reconocen cinco conjuntos (HNA 1–5) de antígenos de neutrófilos. [52] Los tres antígenos HNA-1 (ac) se encuentran en el receptor IIIb de Fc-γ de baja afinidad (FCGR3B: CD16b ). El único antígeno HNA-2a conocido se encuentra en CD177 . El sistema de antígenos HNA-3 tiene dos antígenos (3a y 3b) que se encuentran en el séptimo exón del gen CLT2 ( SLC44A2 ). Los sistemas de antígenos HNA-4 y HNA-5 tienen cada uno dos antígenos conocidos (ayb) y están ubicados en la integrina β2 . HNA-4 está ubicado en la cadena αM ( CD11b ) y HNA-5 está ubicado en la unidad de integrina αL ( CD11a ).

Actividad del asesino de neutrófilos y del contenedor de neutrófilos en la prueba de NBT [53]

Se identificaron dos subpoblaciones funcionalmente desiguales de neutrófilos sobre la base de diferentes niveles de generación de metabolitos reactivos de oxígeno, permeabilidad de la membrana, actividad del sistema enzimático y capacidad para inactivarse. Las células de una subpoblación con alta permeabilidad de la membrana (asesinos de neutrófilos) generan intensivamente metabolitos de oxígeno reactivos y se inactivan como consecuencia de la interacción con el sustrato, mientras que las células de otra subpoblación (jaulas de neutrófilos) producen especies reactivas de oxígeno de manera menos intensa, no lo hacen. adherirse al sustrato y conservar su actividad. [53] [54] [55] [56] [57] Estudios adicionales han demostrado que los tumores pulmonares pueden ser infiltrados por diversas poblaciones de neutrófilos. [58]

  • Se puede ver un neutrófilo que se mueve rápidamente tomando varias conidias durante un tiempo de obtención de imágenes de 2 horas con un fotograma cada 30 segundos.

  • "> Reproducir medios

    Aquí se puede ver un neutrófilo que toma selectivamente varias levaduras Candida ( marcadas con fluorescencia en verde) a pesar de varios contactos con conidios de Aspergillus fumigatus (sin marcar, blanco / transparente) en una matriz de colágeno 3-D . El tiempo de obtención de imágenes fue de 2 horas con un fotograma cada 30 segundos.

Los neutrófilos muestran una motilidad ameboide altamente direccional en la planta plantar infectada y en las falanges. Se realizaron imágenes intravitales en la ruta de la almohadilla plantar de ratones LysM-eGFP 20 minutos después de la infección con Listeria monocytogenes . [59]

  • Linaje de células sanguíneas

  • Linajes más completos

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