La fosforilación oxidativa (UK / ɒ k s ɪ d . Ə . T ɪ v / , US / ɑː k . S ɪ ˌ d eɪ . T ɪ v / [1] ) o de electrones transporte ligado a la fosforilación o la oxidación de terminal ) es la vía metabólica en la que las células utilizan enzimas para oxidar los nutrientes, liberando así la energía química almacenada dentro de los nutrientes para producir trifosfato de adenosina (ATP). En eucariotas , esto ocurre dentro de las mitocondrias . Casi todos los organismos aeróbicos llevan a cabo fosforilación oxidativa. Esta vía es tan omnipresente porque libera más energía que los procesos de fermentación alternativos , como la glucólisis anaeróbica . [2]
La energía almacenada en los enlaces químicos de la glucosa , en última instancia derivada de los alimentos, es liberada por la célula en el ciclo del ácido cítrico que produce dióxido de carbono y los donantes de electrones energéticos NADH y FADH . La fosforilación oxidativa utiliza estas moléculas para producir ATP , que se utiliza en toda la célula cuando se necesita energía. Durante la fosforilación oxidativa, los electrones se transfieren desde los donantes de electrones a una serie de aceptores de electrones en una serie de reacciones redox que terminan en oxígeno como último aceptor.
En eucariotas , estas reacciones redox son catalizadas por una serie de complejos de proteínas dentro de la membrana interna de las mitocondrias de la célula, mientras que, en procariotas , estas proteínas se encuentran en la membrana externa de la célula. Estos conjuntos de proteínas enlazados se denominan cadena de transporte de electrones . En los eucariotas, están implicados cinco complejos proteicos principales, mientras que en los procariotas están presentes muchas enzimas diferentes, que utilizan una variedad de donantes y aceptores de electrones.
La energía transferida por los electrones que fluyen a través de esta cadena de transporte de electrones se utiliza para transportar protones a través de la membrana mitocondrial interna , en un proceso llamado transporte de electrones . Esto genera energía potencial en forma de gradiente de pH y un potencial eléctrico a través de esta membrana. Esta reserva de energía se aprovecha cuando los protones fluyen de regreso a través de la membrana y descienden por el gradiente de energía potencial, a través de una gran enzima llamada ATP sintasa en un proceso llamado quimiosmosis . La ATP sintasa utiliza la energía para transformar el difosfato de adenosina (ADP) en trifosfato de adenosina, en una reacción de fosforilación . La reacción es impulsada por el flujo de protones, que fuerza la rotación de una parte de la enzima. La ATP sintasa es un motor mecánico rotatorio.
Aunque la fosforilación oxidativa es una parte vital del metabolismo, produce especies reactivas de oxígeno como el superóxido y el peróxido de hidrógeno , que conducen a la propagación de radicales libres , dañan las células y contribuyen a la enfermedad y, posiblemente, al envejecimiento y la senescencia . Las enzimas que llevan a cabo esta vía metabólica también son el objetivo de muchos fármacos y venenos que inhiben sus actividades.
Quimiosmosis
La fosforilación oxidativa funciona mediante el uso de reacciones químicas que liberan energía para impulsar reacciones que requieren energía. Se dice que los dos conjuntos de reacciones están acoplados . Esto significa que uno no puede ocurrir sin el otro. La cadena de reacciones redox que impulsa el flujo de electrones a través de la cadena de transporte de electrones, desde los donantes de electrones como el NADH hasta los aceptores de electrones como el oxígeno y el hidrógeno (protones), [2] es un proceso exergónico : libera energía, mientras que la síntesis de El ATP es un proceso endergónico que requiere un aporte de energía. Tanto la cadena de transporte de electrones como la ATP sintasa están incrustadas en una membrana y la energía se transfiere desde la cadena de transporte de electrones a la ATP sintasa mediante movimientos de protones a través de esta membrana, en un proceso llamado quimiosmosis . [3] Una corriente de protones es impulsada desde el lado N negativo de la membrana al lado P positivo a través de las enzimas de bombeo de protones de la cadena de transporte de electrones. El movimiento de los protones crea un gradiente electroquímico a través de la membrana, que a menudo se denomina fuerza motriz del protón . Tiene dos componentes: una diferencia en la concentración de protones (un gradiente de H + , Δ pH ) y una diferencia en el potencial eléctrico , con el lado N con carga negativa. [4]
La ATP sintasa libera esta energía almacenada al completar el circuito y permitir que los protones fluyan por el gradiente electroquímico, de regreso al lado N de la membrana. [5] El gradiente electroquímico impulsa la rotación de parte de la estructura de la enzima y acopla este movimiento a la síntesis de ATP.
Los dos componentes de la fuerza motriz del protón son termodinámicamente equivalentes: en las mitocondrias, la mayor parte de la energía la proporciona el potencial; en las bacterias alcalófilas, la energía eléctrica incluso tiene que compensar una diferencia inversa de pH que contrarreste. A la inversa, los cloroplastos operan principalmente en ΔpH. Sin embargo, también requieren un pequeño potencial de membrana para la cinética de la síntesis de ATP. En el caso de la fusobacterium Propionigenium modestum , impulsa la contrarrotación de las subunidades ayc del motor F O de la ATP sintasa. [4]
La cantidad de energía liberada por la fosforilación oxidativa es alta, en comparación con la cantidad producida por la fermentación anaeróbica , debido a la alta energía del O 2 . [2] La glucólisis produce solo 2 moléculas de ATP, pero en algún lugar entre 30 y 36 ATP se producen por la fosforilación oxidativa de los 10 NADH y 2 moléculas de succinato que se obtienen al convertir una molécula de glucosa en dióxido de carbono y agua, [6] mientras cada ciclo de beta oxidación de un ácido graso produce alrededor de 14 ATP. Estos rendimientos de ATP son valores máximos teóricos; en la práctica, algunos protones se filtran a través de la membrana, lo que reduce el rendimiento de ATP. [7]
Moléculas de transferencia de electrones y protones
La cadena de transporte de electrones transporta tanto protones como electrones, pasando electrones de donantes a aceptores y transportando protones a través de una membrana. Estos procesos utilizan moléculas de transferencia solubles y unidas a proteínas. En las mitocondrias, los electrones son transferidos dentro del espacio intermembrana por la proteína de transferencia de electrones soluble en agua citocromo c . [8] Esto transporta solo electrones, y estos son transferidos por la reducción y oxidación de un átomo de hierro que la proteína tiene dentro de un grupo hemo en su estructura. El citocromo c también se encuentra en algunas bacterias, donde se encuentra dentro del espacio periplásmico . [9]
Dentro de la membrana mitocondrial interna, la coenzima Q10 (Q) transportadora de electrones soluble en lípidos transporta tanto electrones como protones mediante un ciclo redox . [10] Esta pequeña molécula de benzoquinona es muy hidrófoba , por lo que se difunde libremente dentro de la membrana. Cuando Q acepta dos electrones y dos protones, se reduce a la forma ubiquinol (QH 2 ); cuando QH 2 libera dos electrones y dos protones, se oxida de nuevo a la forma de ubiquinona (Q). Como resultado, si dos enzimas están dispuestas de manera que Q se reduce en un lado de la membrana y QH 2 se oxida en el otro, la ubiquinona acoplará estas reacciones y transportará protones a través de la membrana. [11] Algunas cadenas de transporte de electrones bacterianos utilizan diferentes quinonas, como menaquinona , además de ubiquinona. [12]
Dentro de las proteínas, los electrones se transfieren entre los cofactores de flavina , [5] [13] agrupaciones de hierro-azufre y citocromos. Hay varios tipos de grupos de hierro-azufre. El tipo más simple que se encuentra en la cadena de transferencia de electrones consta de dos átomos de hierro unidos por dos átomos de azufre inorgánico ; estos se denominan clústeres [2Fe – 2S]. El segundo tipo, llamado [4Fe-4S], contiene un cubo de cuatro átomos de hierro y cuatro átomos de azufre. Cada átomo de hierro en estos grupos está coordinado por un aminoácido adicional , generalmente por el átomo de azufre de la cisteína . Los cofactores de iones metálicos experimentan reacciones redox sin unirse ni liberar protones, por lo que en la cadena de transporte de electrones sirven únicamente para transportar electrones a través de proteínas. Los electrones se mueven a distancias bastante largas a través de las proteínas saltando a lo largo de las cadenas de estos cofactores. [14] Esto ocurre por túnel cuántico , que es rápido en distancias de menos de 1,4 × 10 −9 m. [15]
Cadenas de transporte de electrones eucariotas
Muchos procesos bioquímicos catabólicos , como la glucólisis , el ciclo del ácido cítrico y la beta oxidación , producen la coenzima reducida NADH . Esta coenzima contiene electrones que tienen un alto potencial de transferencia ; en otras palabras, liberarán una gran cantidad de energía tras la oxidación. Sin embargo, la célula no libera esta energía de una vez, ya que sería una reacción incontrolable. En cambio, los electrones se eliminan del NADH y se pasan al oxígeno a través de una serie de enzimas, cada una de las cuales libera una pequeña cantidad de energía. Este conjunto de enzimas, que consta de los complejos I a IV, se denomina cadena de transporte de electrones y se encuentra en la membrana interna de la mitocondria. El succinato también es oxidado por la cadena de transporte de electrones, pero se introduce en la vía en un punto diferente.
En eucariotas , las enzimas de este sistema de transporte de electrones utilizan la energía liberada del O 2 por el NADH para bombear protones a través de la membrana interna de la mitocondria. Esto hace que los protones se acumulen en el espacio intermembrana y genere un gradiente electroquímico a través de la membrana. La energía almacenada en este potencial es luego utilizada por la ATP sintasa para producir ATP. La fosforilación oxidativa en la mitocondria eucariota es el ejemplo mejor entendido de este proceso. La mitocondria está presente en casi todos los eucariotas, con la excepción de protozoos anaeróbicos como Trichomonas vaginalis que, en cambio, reducen los protones a hidrógeno en una mitocondria remanente llamada hidrogenosoma . [dieciséis]
Enzima respiratoria | Par redox | Potencial de punto medio (Voltios) |
---|---|---|
NADH deshidrogenasa | NAD + / NADH | −0,32 [17] |
Succinato deshidrogenasa | FMN o FAD / FMNH 2 o FADH 2 | −0,20 [17] |
Complejo de citocromo bc 1 | Coenzima Q10 buey / Coenzima Q10 rojo | +0.06 [17] |
Complejo de citocromo bc 1 | Citocromo b ox / Citocromo b rojo | +0,12 [17] |
Complejo IV | Citocromo c ox / citocromo c rojo | +0,22 [17] |
Complejo IV | Citocromo a buey / Citocromo a rojo | +0,29 [17] |
Complejo IV | O 2 / HO - | +0,82 [17] |
Condiciones: pH = 7 [17] |
NADH-coenzima Q oxidorreductasa (complejo I)
NADH-coenzima Q oxidorreductasa , también conocida como NADH deshidrogenasa o complejo I , es la primera proteína en la cadena de transporte de electrones. [18] El complejo I es una enzima gigante con el complejo de mamíferos I que tiene 46 subunidades y una masa molecular de aproximadamente 1.000 kilodaltons (kDa). [19] La estructura se conoce en detalle solo a partir de una bacteria; [20] [21] en la mayoría de los organismos, el complejo se asemeja a una bota con una gran "bola" que sobresale de la membrana hacia la mitocondria. [22] [23] Los genes que codifican las proteínas individuales están contenidos tanto en el núcleo celular como en el genoma mitocondrial , como es el caso de muchas enzimas presentes en la mitocondria.
La reacción que es catalizada por esta enzima es la oxidación de dos electrones de NADH por la coenzima Q10 o ubiquinona (representada como Q en la siguiente ecuación), una quinona soluble en lípidos que se encuentra en la membrana de la mitocondria:
( 1 )
El comienzo de la reacción, y de hecho de toda la cadena de electrones, es la unión de una molécula de NADH al complejo I y la donación de dos electrones. Los electrones entran en el complejo I a través de un grupo protésico unido al complejo mononucleótido flavina (FMN). La adición de electrones al FMN lo convierte a su forma reducida, FMNH 2 . Luego, los electrones se transfieren a través de una serie de grupos de hierro y azufre : el segundo tipo de grupo protésico presente en el complejo. [20] Hay grupos de hierro-azufre [2Fe-2S] y [4Fe-4S] en el complejo I.
A medida que los electrones atraviesan este complejo, se bombean cuatro protones desde la matriz al espacio intermembrana. No está claro exactamente cómo ocurre esto, pero parece implicar cambios conformacionales en el complejo I que hacen que la proteína se una a los protones en el lado N de la membrana y los libere en el lado P de la membrana. [24] Finalmente, los electrones se transfieren de la cadena de grupos de hierro-azufre a una molécula de ubiquinona en la membrana. [18] La reducción de ubiquinona también contribuye a la generación de un gradiente de protones, ya que se toman dos protones de la matriz a medida que se reduce a ubiquinol (QH 2 ).
Succinato-Q oxidorreductasa (complejo II)
La succinato-Q oxidorreductasa , también conocida como complejo II o succinato deshidrogenasa , es un segundo punto de entrada a la cadena de transporte de electrones. [25] Es inusual porque es la única enzima que forma parte tanto del ciclo del ácido cítrico como de la cadena de transporte de electrones. El complejo II consta de cuatro subunidades de proteínas y contiene un cofactor de flavina adenina dinucleótido (FAD) unido , agrupaciones de hierro-azufre y un grupo hemo que no participa en la transferencia de electrones a la coenzima Q, pero que se cree que es importante para disminuir la producción de reactivos. especies de oxígeno. [26] [27] Oxida el succinato a fumarato y reduce la ubiquinona. Como esta reacción libera menos energía que la oxidación del NADH, el complejo II no transporta protones a través de la membrana y no contribuye al gradiente de protones.
( 2 )
En algunos eucariotas, como el gusano parásito Ascaris suum , una enzima similar al complejo II, la fumarato reductasa (menaquinol: fumarato oxidorreductasa o QFR), opera a la inversa para oxidar el ubiquinol y reducir el fumarato. Esto permite que el gusano sobreviva en el ambiente anaeróbico del intestino grueso , llevando a cabo una fosforilación oxidativa anaeróbica con fumarato como aceptor de electrones. [28] Otra función no convencional del complejo II se observa en el parásito de la malaria Plasmodium falciparum . Aquí, la acción inversa del complejo II como oxidasa es importante en la regeneración del ubiquinol, que el parásito utiliza en una forma inusual de biosíntesis de pirimidina . [29]
Flavoproteína Q oxidorreductasa de transferencia de electrones
La flavoproteína-ubiquinona oxidorreductasa de transferencia de electrones (ETF-Q oxidorreductasa), también conocida como flavoproteína deshidrogenasa de transferencia de electrones , es un tercer punto de entrada a la cadena de transporte de electrones. Es una enzima que acepta electrones de la flavoproteína transferidora de electrones en la matriz mitocondrial y utiliza estos electrones para reducir la ubiquinona. [30] Esta enzima contiene una flavina y un grupo [4Fe-4S], pero, a diferencia de otros complejos respiratorios, se adhiere a la superficie de la membrana y no atraviesa la bicapa lipídica. [31]
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En los mamíferos, esta vía metabólica es importante en la oxidación beta de los ácidos grasos y el catabolismo de los aminoácidos y la colina , ya que acepta electrones de múltiples acetil-CoA deshidrogenasas. [32] [33] En las plantas, ETF-Q oxidorreductasa también es importante en las respuestas metabólicas que permiten la supervivencia en períodos prolongados de oscuridad. [34]
Q-citocromo c oxidorreductasa (complejo III)
Q-citocromo c oxidorreductasa también se conoce como el citocromo c reductasa , citocromo bc 1 complejo , o simplemente complejo III . [35] [36] En los mamíferos, esta enzima es un dímero , y cada complejo de subunidades contiene 11 subunidades de proteínas, un grupo de hierro-azufre [2Fe-2S] y tres citocromos : un citocromo c 1 y dos citocromos b . [37] Un citocromo es un tipo de proteína de transferencia de electrones que contiene al menos un grupo hemo . Los átomos de hierro dentro de los grupos hemo del complejo III alternan entre un estado ferroso reducido (+2) y un estado férrico oxidado (+3) a medida que los electrones se transfieren a través de la proteína.
La reacción catalizada por el complejo III es la oxidación de una molécula de ubiquinol y la reducción de dos moléculas de citocromo c , una proteína hem débilmente asociada con la mitocondria. A diferencia de la coenzima Q, que transporta dos electrones, el citocromo c transporta solo un electrón.
( 4 )
Dado que sólo uno de los electrones pueden ser transferidos de la QH 2 donante a un citocromo c aceptor a la vez, el mecanismo de reacción del complejo III es más elaborado que los de los otros complejos respiratorios, y se produce en dos pasos llamados el ciclo Q . [38] En el primer paso, la enzima se une a tres sustratos, primero, QH 2 , que luego se oxida, pasando un electrón al segundo sustrato, el citocromo c. Los dos protones liberados de QH 2 pasan al espacio intermembrana. El tercer sustrato es Q, que acepta el segundo electrón del QH 2 y se reduce a Q .− , que es el radical libre ubisemiquinona . Se liberan los dos primeros sustratos, pero este intermedio de ubisemiquinona permanece unido. En el segundo paso, se une una segunda molécula de QH 2 y de nuevo pasa su primer electrón a un aceptor del citocromo c. El segundo electrón pasa a la ubisemiquinona unida, reduciéndola a QH 2 a medida que gana dos protones de la matriz mitocondrial. Este QH 2 luego se libera de la enzima. [39]
A medida que la coenzima Q se reduce a ubiquinol en el lado interno de la membrana y se oxida a ubiquinona en el otro lado, se produce una transferencia neta de protones a través de la membrana, que se suma al gradiente de protones. [5] El mecanismo bastante complejo de dos pasos por el cual esto ocurre es importante, ya que aumenta la eficiencia de la transferencia de protones. Si, en lugar del ciclo Q, se usara una molécula de QH 2 para reducir directamente dos moléculas de citocromo c, la eficiencia se reduciría a la mitad, con solo un protón transferido por citocromo c reducido. [5]
Citocromo c oxidasa (complejo IV)
La citocromo c oxidasa , también conocida como complejo IV , es el complejo proteico final en la cadena de transporte de electrones. [40] La enzima de los mamíferos tiene una estructura extremadamente complicada y contiene 13 subunidades, dos grupos hemo, así como múltiples cofactores de iones metálicos: en total, tres átomos de cobre , uno de magnesio y uno de zinc . [41]
Esta enzima media la reacción final en la cadena de transporte de electrones y transfiere electrones a oxígeno e hidrógeno (protones), [2] mientras bombea protones a través de la membrana. [42] El oxígeno aceptor de electrones final , que proporciona la mayor parte de la energía liberada en la cadena de transferencia de electrones y también se llama aceptor de electrones terminal , se reduce a agua en este paso, que libera la mitad de toda la energía en la respiración aeróbica. [2] Tanto el bombeo directo de protones como el consumo de protones de la matriz en la reducción de oxígeno contribuyen al gradiente de protones. La reacción catalizada es la oxidación del citocromo cy la reducción de oxígeno:
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Reductasas y oxidasas alternativas
Muchos organismos eucariotas tienen cadenas de transporte de electrones que difieren de las enzimas de mamíferos muy estudiadas descritas anteriormente. Por ejemplo, las plantas tienen NADH oxidasas alternativas, que oxidan el NADH en el citosol en lugar de en la matriz mitocondrial y pasan estos electrones al conjunto de ubiquinonas. [43] Estas enzimas no transportan protones y, por lo tanto, reducen la ubiquinona sin alterar el gradiente electroquímico a través de la membrana interna. [44]
Otro ejemplo de una cadena de transporte de electrones divergente es la oxidasa alternativa , que se encuentra en plantas , así como en algunos hongos , protistas y posiblemente en algunos animales. [45] [46] Esta enzima transfiere electrones directamente del ubiquinol al oxígeno. [47]
Las vías de transporte de electrones producidas por estas oxidasas de ubiquinona y NADH alternativas tienen rendimientos de ATP más bajos que la vía completa. Las ventajas producidas por una vía abreviada no están del todo claras. Sin embargo, la oxidasa alternativa se produce en respuesta a tensiones como el frío, las especies reactivas de oxígeno y la infección por patógenos, así como otros factores que inhiben la cadena de transporte de electrones completa. [48] [49] Las vías alternativas podrían, por lo tanto, mejorar la resistencia de un organismo a las lesiones, al reducir el estrés oxidativo . [50]
Organización de complejos
El modelo original de cómo se organizan los complejos de la cadena respiratoria fue que se difunden libre e independientemente en la membrana mitocondrial. [51] Sin embargo, datos recientes sugieren que los complejos podrían formar estructuras de orden superior llamadas supercomplejos o " respirasomas ". [52] En este modelo, los diversos complejos existen como conjuntos organizados de enzimas que interactúan. [53] Estas asociaciones podrían permitir la canalización de sustratos entre los diversos complejos enzimáticos, aumentando la velocidad y la eficiencia de la transferencia de electrones. [54] Dentro de estos supercomplejos de mamíferos, algunos componentes estarían presentes en cantidades más altas que otros, con algunos datos que sugieren una relación entre los complejos I / II / III / IV y la ATP sintasa de aproximadamente 1: 1: 3: 7: 4. [55] Sin embargo, el debate sobre esta hipótesis supercompleja no está completamente resuelto, ya que algunos datos no parecen ajustarse a este modelo. [19] [56]
Cadenas de transporte de electrones procariotas
En contraste con la similitud general en la estructura y función de las cadenas de transporte de electrones en eucariotas, las bacterias y arqueas poseen una gran variedad de enzimas de transferencia de electrones. Estos utilizan un conjunto igualmente amplio de productos químicos como sustratos. [57] Al igual que los eucariotas, el transporte de electrones procariotas utiliza la energía liberada por la oxidación de un sustrato para bombear iones a través de una membrana y generar un gradiente electroquímico. En las bacterias, la fosforilación oxidativa en Escherichia coli se comprende con más detalle, mientras que los sistemas de arqueas en la actualidad se comprenden poco. [58]
La principal diferencia entre la fosforilación oxidativa eucariota y procariota es que las bacterias y las arqueas usan muchas sustancias diferentes para donar o aceptar electrones ... Esto permite que los procariotas crezcan en una amplia variedad de condiciones ambientales. [59] En E. coli , por ejemplo, la fosforilación oxidativa puede ser impulsada por un gran número de pares de agentes reductores y agentes oxidantes, que se enumeran a continuación. El potencial de punto medio de una sustancia química mide cuánta energía se libera cuando se oxida o reduce, con los agentes reductores con potenciales negativos y los agentes oxidantes con potenciales positivos.
Enzima respiratoria | Par redox | Potencial de punto medio (Voltios) |
---|---|---|
Formiato deshidrogenasa | Bicarbonato / Formato | −0,43 |
Hidrogenasa | Protón / Hidrógeno | −0,42 |
NADH deshidrogenasa | NAD + / NADH | −0,32 |
Glicerol-3-fosfato deshidrogenasa | DHAP / Gly-3-P | −0,19 |
Piruvato oxidasa | Acetato + Dióxido de carbono / Piruvato | ? |
Lactato deshidrogenasa | Piruvato / Lactato | −0,19 |
D -aminoácido deshidrogenasa | 2-oxoácido + amoniaco / D -aminoácido | ? |
Glucosa deshidrogenasa | Gluconato / Glucosa | −0,14 |
Succinato deshidrogenasa | Fumarato / succinato | +0.03 |
Ubiquinol oxidasa | Oxígeno / Agua | +0,82 |
Nitrato reductasa | Nitrato / Nitrito | +0.42 |
Nitrito reductasa | Nitrito / Amoniaco | +0,36 |
Dimetilsulfóxido reductasa | DMSO / DMS | +0,16 |
Trimetilamina N -óxido reductasa | TMAO / TMA | +0,13 |
Fumarato reductasa | Fumarato / succinato | +0.03 |
Como se mostró anteriormente, E. coli puede crecer con agentes reductores como formiato, hidrógeno o lactato como donantes de electrones y nitrato, DMSO u oxígeno como aceptores. [59] Cuanto mayor es la diferencia en el potencial de punto medio entre un agente oxidante y un agente reductor, más energía se libera cuando reaccionan. Fuera de estos compuestos, el par succinato / fumarato es inusual, ya que su potencial de punto medio es cercano a cero. Por lo tanto, el succinato se puede oxidar a fumarato si está disponible un agente oxidante fuerte como el oxígeno, o el fumarato se puede reducir a succinato usando un agente reductor fuerte como el formiato. Estas reacciones alternativas son catalizadas por succinato deshidrogenasa y fumarato reductasa , respectivamente. [61]
Algunos procariotas usan pares redox que tienen solo una pequeña diferencia en el potencial de punto medio. Por ejemplo, las bacterias nitrificantes como Nitrobacter oxidan el nitrito a nitrato, donando los electrones al oxígeno. La pequeña cantidad de energía liberada en esta reacción es suficiente para bombear protones y generar ATP, pero no lo suficiente para producir NADH o NADPH directamente para su uso en anabolismo . [62] Este problema se resuelve mediante el uso de una nitrito oxidorreductasa para producir suficiente fuerza motriz de protón para hacer funcionar parte de la cadena de transporte de electrones en sentido inverso, lo que hace que el complejo I genere NADH. [63] [64]
Los procariotas controlan el uso de estos donantes y aceptores de electrones variando las enzimas que se producen, en respuesta a las condiciones ambientales. [65] Esta flexibilidad es posible porque diferentes oxidasas y reductasas utilizan el mismo conjunto de ubiquinona. Esto permite que muchas combinaciones de enzimas funcionen juntas, unidas por el intermedio ubiquinol común. [60] Por lo tanto, estas cadenas respiratorias tienen un diseño modular , con conjuntos de sistemas enzimáticos fácilmente intercambiables.
Además de esta diversidad metabólica, los procariotas también poseen una variedad de isoenzimas , diferentes enzimas que catalizan la misma reacción. Por ejemplo, en E. coli , hay dos tipos diferentes de ubiquinol oxidasa que utilizan oxígeno como aceptor de electrones. En condiciones altamente aeróbicas, la célula utiliza una oxidasa con baja afinidad por el oxígeno que puede transportar dos protones por electrón. Sin embargo, si los niveles de oxígeno caen, cambian a una oxidasa que transfiere solo un protón por electrón, pero tiene una alta afinidad por el oxígeno. [66]
ATP sintasa (complejo V)
La ATP sintasa, también llamada complejo V , es la enzima final en la vía de fosforilación oxidativa. Esta enzima se encuentra en todas las formas de vida y funciona de la misma manera tanto en procariotas como en eucariotas. [67] La enzima utiliza la energía almacenada en un gradiente de protones a través de una membrana para conducir la síntesis de ATP a partir de ADP y fosfato (P i ). Las estimaciones del número de protones necesarios para sintetizar un ATP han oscilado entre tres y cuatro, [68] [69] y algunos sugieren que las células pueden variar esta proporción para adaptarse a diferentes condiciones. [70]
( 6 )
Esta reacción de fosforilación es un equilibrio , que se puede cambiar alterando la fuerza motriz del protón. En ausencia de una fuerza motriz del protón, la reacción de la ATP sintasa se ejecutará de derecha a izquierda, hidrolizando el ATP y bombeando protones fuera de la matriz a través de la membrana. Sin embargo, cuando la fuerza motriz del protón es alta, la reacción se ve obligada a correr en la dirección opuesta; procede de izquierda a derecha, permitiendo que los protones fluyan por su gradiente de concentración y convirtiendo el ADP en ATP. [67] De hecho, en las H + -ATPasas de tipo vacuolar estrechamente relacionadas , la reacción de hidrólisis se utiliza para acidificar los compartimentos celulares, bombeando protones e hidrolizando ATP. [71]
La ATP sintasa es un complejo proteico masivo con forma de hongo. El complejo de enzimas de mamíferos contiene 16 subunidades y tiene una masa de aproximadamente 600 kilodaltons . [72] La porción incrustada dentro de la membrana se llama F O y contiene un anillo de subunidades cy el canal de protones. El tallo y el casco en forma de bola se llama F 1 y es el sitio de síntesis de ATP. El balón en forma de complejo en el extremo de la F 1 parte contiene seis proteínas de dos tipos diferentes (tres α subunidades y tres subunidades beta), mientras que el "tallo" se compone de una proteína: la subunidad γ, con la punta del tallo que se extiende a la bola de las subunidades α y β. [73] Tanto las subunidades α como β se unen a nucleótidos, pero solo las subunidades β catalizan la reacción de síntesis de ATP. Llegando a lo largo del costado de la porción F 1 y de regreso a la membrana, hay una subunidad en forma de varilla larga que ancla las subunidades α y β en la base de la enzima.
A medida que los protones cruzan la membrana a través del canal en la base de la ATP sintasa, el motor impulsado por protones F O gira. [74] La rotación podría ser causada por cambios en la ionización de los aminoácidos en el anillo de las subunidades c que provocan interacciones electrostáticas que impulsan el anillo de las subunidades c más allá del canal de protones. [75] Este anillo giratorio, a su vez, impulsa la rotación del eje central (el tallo de la subunidad γ) dentro de las subunidades α y β. El brazo lateral, que actúa como estator, impide que las subunidades α y β giren ellas mismas . Este movimiento de la punta de la subunidad γ dentro de la bola de las subunidades α y β proporciona la energía para que los sitios activos en las subunidades β experimenten un ciclo de movimientos que produce y luego libera ATP. [76]
Esta reacción de síntesis de ATP se denomina mecanismo de cambio de unión e implica el sitio activo de una subunidad β que circula entre tres estados. [77] En el estado "abierto", el ADP y el fosfato ingresan al sitio activo (que se muestra en marrón en el diagrama). Luego, la proteína se cierra alrededor de las moléculas y las une de manera suelta, el estado "suelto" (que se muestra en rojo). Luego, la enzima cambia de forma nuevamente y fuerza a estas moléculas a unirse, con el sitio activo en el estado "apretado" resultante (mostrado en rosa) uniendo la molécula de ATP recién producida con una afinidad muy alta . Finalmente, el sitio activo vuelve al estado abierto, liberando ATP y uniendo más ADP y fosfato, listo para el siguiente ciclo.
En algunas bacterias y arqueas, la síntesis de ATP es impulsada por el movimiento de los iones de sodio a través de la membrana celular, más que por el movimiento de los protones. [78] [79] Archaea como Methanococcus también contienen la A 1 A o sintasa, una forma de la enzima que contiene proteínas adicionales con poca similitud en secuencia con otras subunidades de ATP sintasa bacterianas y eucariotas. Es posible que, en algunas especies, la forma A 1 A o de la enzima sea una ATP sintasa especializada impulsada por sodio, [80] pero esto podría no ser cierto en todos los casos. [79]
Fosforilación oxidativa - energética
La energía liberada en la fosforilación oxidativa se puede atribuir principalmente al O 2 con su doble enlace relativamente débil. [2] El transporte de electrones desde el par redox NAD + / NADH al par redox final 1/2 O 2 / H 2 O se puede resumir como
1/2 O 2 + NADH + H + → H 2 O + NAD +
La diferencia de potencial entre estos dos pares redox es de 1,14 voltios, lo que equivale a -52 kcal / mol o -2600 kJ por 6 mol de O 2 .
Cuando un NADH se oxida a través de la cadena de transferencia de electrones, se producen tres ATP, lo que equivale a 7,3 kcal / mol x 3 = 21,9 kcal / mol.
La conservación de la energía se puede calcular mediante la siguiente fórmula
Eficiencia = (21,9 x 100%) / 52 = 42%
Entonces, podemos concluir que cuando se oxida el NADH, aproximadamente el 42% de la energía se conserva en forma de tres ATP y la energía restante (58%) se pierde en forma de calor (a menos que se subestime la energía química del ATP en condiciones fisiológicas).
Especies de oxígeno reactivas
El oxígeno molecular es un aceptor de electrones terminal ideal porque es un agente oxidante fuerte. La reducción de oxígeno implica intermedios potencialmente dañinos. [81] Aunque la transferencia de cuatro electrones y cuatro protones reduce el oxígeno al agua, que es inofensiva, la transferencia de uno o dos electrones produce aniones superóxido o peróxido , que son peligrosamente reactivos.
( 7 )
Estas especies reactivas de oxígeno y sus productos de reacción, como el radical hidroxilo , son muy dañinos para las células, ya que oxidan proteínas y provocan mutaciones en el ADN . Este daño celular podría contribuir a la enfermedad y se propone como una de las causas del envejecimiento . [82] [83]
El complejo de citocromo c oxidasa es muy eficaz para reducir el oxígeno a agua y libera muy pocos intermedios parcialmente reducidos; sin embargo, la cadena de transporte de electrones produce pequeñas cantidades de anión superóxido y peróxido. [84] Es particularmente importante la reducción de la coenzima Q en el complejo III, ya que se forma un radical libre de ubisemiquinona altamente reactivo como intermedio en el ciclo Q. Esta especie inestable puede provocar una "fuga" de electrones cuando los electrones se transfieren directamente al oxígeno, formando superóxido. [85] Como la producción de especies reactivas de oxígeno por estos complejos de bombeo de protones es mayor a potenciales de membrana altos, se ha propuesto que las mitocondrias regulan su actividad para mantener el potencial de membrana dentro de un rango estrecho que equilibra la producción de ATP contra la generación de oxidantes. [86] Por ejemplo, los oxidantes pueden activar proteínas desacopladoras que reducen el potencial de membrana. [87]
Para contrarrestar estas especies reactivas de oxígeno, las células contienen numerosos sistemas antioxidantes , incluidas vitaminas antioxidantes como la vitamina C y la vitamina E , y enzimas antioxidantes como la superóxido dismutasa , catalasa y peroxidasas , [81] que desintoxican las especies reactivas, limitando el daño a la célula.
Fosforilación oxidativa en condiciones hipóxicas
Como el oxígeno es fundamental para la fosforilación oxidativa, una escasez en el nivel de O 2 probablemente altera las tasas de producción de ATP. Sin embargo, la fuerza motriz del protón y la producción de ATP pueden mantenerse mediante acidosis intracelular. [88] Los protones citosólicos que se han acumulado con la hidrólisis del ATP y la acidosis láctica pueden difundirse libremente a través de la membrana externa mitocondrial y acidificar el espacio entre membranas, contribuyendo así directamente a la fuerza motriz del protón y la producción de ATP.
Inhibidores
Existen varios fármacos y toxinas bien conocidos que inhiben la fosforilación oxidativa. Aunque cualquiera de estas toxinas inhibe solo una enzima en la cadena de transporte de electrones, la inhibición de cualquier paso de este proceso detendrá el resto del proceso. Por ejemplo, si la oligomicina inhibe la ATP sintasa, los protones no pueden regresar a la mitocondria. [89] Como resultado, las bombas de protones no pueden funcionar, ya que el gradiente se vuelve demasiado fuerte para que puedan superarlo. Entonces, el NADH ya no se oxida y el ciclo del ácido cítrico deja de operar porque la concentración de NAD + cae por debajo de la concentración que estas enzimas pueden usar.
Muchos inhibidores específicos de sitio de la cadena de transporte de electrones han contribuido al conocimiento actual de la respiración mitocondrial. La síntesis de ATP también depende de la cadena de transporte de electrones, por lo que todos los inhibidores específicos de sitio también inhiben la formación de ATP. El veneno de pescado rotenona , el fármaco barbitúrico amital , y el antibiótico piericidina Una inhibición NADH y coenzima Q. [90]
El monóxido de carbono, el cianuro, el sulfuro de hidrógeno y la azida inhiben eficazmente la citocromo oxidasa. El monóxido de carbono reacciona con la forma reducida del citocromo, mientras que el cianuro y la azida reaccionan con la forma oxidada. Un antibiótico, la antimicina A y la anti-Lewisita británica , un antídoto utilizado contra las armas químicas, son los dos inhibidores importantes del sitio entre el citocromo B y C1. [90]
Compuestos | Usar | Sitio de acción | Efecto sobre la fosforilación oxidativa |
---|---|---|---|
Cianuro Monóxido de carbono Azida Sulfuro de hidrógeno | Venenos | Complejo IV | Inhibe la cadena de transporte de electrones al unirse con más fuerza que el oxígeno al centro de Fe - Cu en la citocromo c oxidasa, evitando la reducción de oxígeno. [91] |
Oligomicina | Antibiótico | Complejo V | Inhibe la ATP sintasa al bloquear el flujo de protones a través de la subunidad F o . [89] |
CCCP 2,4-dinitrofenol | Venenos, adelgazamiento [N 1] | Membrana interna | Ionóforos que interrumpen el gradiente de protones transportando protones a través de una membrana. Este ionóforo desacopla el bombeo de protones de la síntesis de ATP porque transporta protones a través de la membrana mitocondrial interna. [92] |
Rotenona | Pesticida | Complejo I | Evita la transferencia de electrones del complejo I a la ubiquinona al bloquear el sitio de unión de la ubiquinona. [93] |
Malonato y oxalacetato | Venenos | Complejo II | Inhibidores competitivos de la succinato deshidrogenasa (complejo II). [94] |
Antimicina A | Piscicidio | Complejo III | Se une al sitio Qi de la citocromo c reductasa , inhibiendo así la oxidación del ubiquinol . |
No todos los inhibidores de la fosforilación oxidativa son toxinas. En el tejido adiposo marrón , los canales de protones regulados llamados proteínas desacoplantes pueden desacoplar la respiración de la síntesis de ATP. [95] Esta respiración rápida produce calor y es particularmente importante como una forma de mantener la temperatura corporal para los animales en hibernación , aunque estas proteínas también pueden tener una función más general en las respuestas de las células al estrés. [96]
Historia
El campo de la fosforilación oxidativa comenzó con el informe en 1906 de Arthur Harden sobre el papel vital del fosfato en la fermentación celular , pero inicialmente solo se sabía que estaban involucrados los fosfatos de azúcar . [97] Sin embargo, a principios de la década de 1940, Herman Kalckar estableció firmemente el vínculo entre la oxidación de azúcares y la generación de ATP , [98] confirmando el papel central del ATP en la transferencia de energía que había sido propuesto por Fritz Albert Lipmann en 1941. [99] Más tarde, en 1949, Morris Friedkin y Albert L. Lehninger demostraron que la coenzima NADH unía vías metabólicas como el ciclo del ácido cítrico y la síntesis de ATP. [100] El término fosforilación oxidativa fue acuñado por Volodymyr Belitser
en 1939. [101] [102]Durante otros veinte años, el mecanismo por el cual se genera ATP siguió siendo un misterio, y los científicos buscaron un elusivo "intermedio de alta energía" que vincule las reacciones de oxidación y fosforilación. [103] Este enigma fue resuelto por Peter D. Mitchell con la publicación de la teoría quimiosmótica en 1961. [104] Al principio, esta propuesta fue muy controvertida, pero fue aceptada lentamente y Mitchell recibió un premio Nobel en 1978. [ 105] [106] La investigación posterior se centró en la purificación y caracterización de las enzimas implicadas, con importantes contribuciones realizadas por David E. Green sobre los complejos de la cadena de transporte de electrones, así como Efraim Racker sobre la ATP sintasa. [107] Un paso crítico hacia la solución del mecanismo de la ATP sintasa fue proporcionado por Paul D. Boyer , por su desarrollo en 1973 del mecanismo de "cambio vinculante", seguido por su propuesta radical de catálisis rotacional en 1982. [77] [ 108] El trabajo más reciente ha incluido estudios estructurales sobre las enzimas involucradas en la fosforilación oxidativa por John E. Walker , y Walker y Boyer fueron galardonados con el Premio Nobel en 1997. [109]
Ver también
- Respirometria
- Complejo TIM / TOM
Notas
- ^ El DNP se utilizó ampliamente como medicamento contra la obesidad en la década de 1930, pero finalmente se suspendió debido a sus peligrosos efectos secundarios. Sin embargo, el uso ilícito de la droga para este propósito continúa en la actualidad. Consulte 2,4-Dinitrofenol # Ayuda dietética para obtener más información.
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Avanzado
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- Rajan SS (2003). Introducción a la Bioenergética (1ª ed.). Anmol. ISBN 81-261-1364-2.
- Wikstrom M (Ed) (2005). Aspectos biofísicos y estructurales de la bioenergética (1ª ed.). Real Sociedad de Química. ISBN 0-85404-346-2.CS1 maint: texto adicional: lista de autores ( enlace )
Recursos generales
- Diagramas animados que ilustran la fosforilación oxidativa Wiley and Co Concepts in Biochemistry
- Conferencias de biofísica en línea Antony Crofts, Universidad de Illinois en Urbana – Champaign
- ATP Synthase Graham Johnson
Recursos estructurales
- Molécula PDB del mes:
- ATP sintasa Archivado el 24 de julio de 2020 en la Wayback Machine.
- Citocromo c
- Citocromo c oxidasa
- Modelos moleculares interactivos en la Universidade Fernando Pessoa :
- NADH deshidrogenasa
- succinato deshidrogenasa
- Coenzima Q - citocromo c reductasa
- citocromo c oxidasa