El estrés oxidativo refleja un desequilibrio entre la manifestación sistémica de las especies reactivas de oxígeno y la capacidad de un sistema biológico para desintoxicar fácilmente los reactivos intermedios o reparar el daño resultante. Las alteraciones en el estado redox normal de las células pueden causar efectos tóxicos a través de la producción de peróxidos y radicales libres que dañan todos los componentes de la célula, incluidas las proteínas , los lípidos y el ADN . El estrés oxidativo del metabolismo oxidativo causa daño en las bases, así como roturas de hebras en el ADN.. El daño de la base es principalmente indirecto y está causado por especies reactivas de oxígeno (ROS) generadas, por ejemplo, O 2 - ( radical superóxido ), OH ( radical hidroxilo ) y H 2 O 2 ( peróxido de hidrógeno ). [1] Además, algunas especies oxidativas reactivas actúan como mensajeros celulares en la señalización redox. Por tanto, el estrés oxidativo puede provocar alteraciones en los mecanismos normales de señalización celular .
En los seres humanos, se cree que el estrés oxidativo está involucrado en el desarrollo del TDAH , [2] cáncer , [3] enfermedad de Parkinson , [4] enfermedad de Lafora , [5] enfermedad de Alzheimer , [6] aterosclerosis , [7] insuficiencia cardíaca , [8] infarto de miocardio , [9] [10] síndrome de X frágil , [11] enfermedad de células falciformes , [12] liquen plano , [13] vitíligo , [14] autismo , [15] infección , síndrome de fatiga crónica (EM / SFC), [16] y depresión [17] y parece ser una característica de las personas con síndrome de Asperger . [18] Sin embargo, las especies reactivas de oxígeno pueden ser beneficiosas, ya que son utilizadas por el sistema inmunológico como una forma de atacar y matar patógenos . [19] El estrés oxidativo a corto plazo también puede ser importante en la prevención del envejecimiento mediante la inducción de un proceso llamado mitohormesis . [20]
Efectos químicos y biológicos
Químicamente, el estrés oxidativo se asocia con una mayor producción de especies oxidantes o una disminución significativa en la eficacia de las defensas antioxidantes , como el glutatión . [21] Los efectos del estrés oxidativo dependen del tamaño de estos cambios, y una célula puede superar pequeñas perturbaciones y recuperar su estado original. Sin embargo, un estrés oxidativo más severo puede causar la muerte celular e incluso una oxidación moderada puede desencadenar la apoptosis , mientras que un estrés más intenso puede causar necrosis . [22]
La producción de especies reactivas de oxígeno es un aspecto particularmente destructivo del estrés oxidativo. Dichas especies incluyen radicales libres y peróxidos . Algunas de las menos reactivas de estas especies (como el superóxido ) pueden convertirse mediante reacciones de oxidorreducción con metales de transición u otros compuestos de ciclo redox (incluidas las quinonas ) en especies radicales más agresivas que pueden causar un daño celular extenso. [23] La mayoría de los efectos a largo plazo son causados por daños en el ADN. [24] El daño del ADN inducido por radiación ionizante es similar al estrés oxidativo, y estas lesiones se han relacionado con el envejecimiento y el cáncer. Los efectos biológicos del daño de una sola base por radiación u oxidación, como la 8-oxoguanina y la timina glicol , se han estudiado ampliamente. Recientemente, el enfoque se ha desplazado a algunas de las lesiones más complejas. Las lesiones de ADN en tándem se forman con una frecuencia sustancial por radiación ionizante y reacciones de H 2 O 2 catalizadas por metales . En condiciones anóxicas , la lesión de doble base predominante es una especie en la que el C8 de la guanina está unido al grupo 5-metilo de una 3'-timina adyacente (G [8,5-Me] T). [25] La mayoría de estas especies derivadas del oxígeno son producidas por el metabolismo aeróbico normal . Los mecanismos de defensa celular normales destruyen la mayoría de estos. La reparación de los daños oxidativos del ADN es frecuente y continua, en gran parte manteniéndose al día con los daños recién inducidos. En la orina de rata se excretan aproximadamente 74.000 aductos de ADN oxidativo por célula y día. [26] Sin embargo, también existe un nivel estable de daños oxidativos en el ADN de una célula. Hay alrededor de 24.000 aductos de ADN oxidativo por célula en ratas jóvenes y 66.000 aductos por célula en ratas viejas. [26] Asimismo, cualquier daño a las células se repara constantemente. Sin embargo, bajo los severos niveles de estrés oxidativo que causan la necrosis, el daño causa el agotamiento de ATP , lo que evita la muerte apoptótica controlada y hace que la célula simplemente se desmorone. [27] [28]
Los ácidos grasos poliinsaturados , en particular el ácido araquidónico y el ácido linoleico , son los principales objetivos de las oxidaciones de radicales libres y de oxígeno singlete. Por ejemplo, en tejidos y células, la oxidación de radicales libres del ácido linoleico produce mezclas racémicas de ácido 13-hidroxi-9 Z , 11 E -ácido octadecadienoico, 13-hidroxi-9 E , 11 E -ácido octadecadienoico, 9-hidroxi-10 Ácido E , 12- E- octadecadienoico (9-EE-HODE) y ácido 11-hidroxi-9 Z , 12- Z- octadecadienoico, así como 4-hidroxinonenal, mientras que el oxígeno singlete ataca al ácido linoleico para producir (se presume, pero aún no se ha probado ser mezclas racémicas de) 13-hidroxi-9 Z , 11 E -ácido octadecadienoico, 9-hidroxi-10 E , 12- Z -ácido octadecadienoico, 10-hidroxi-8 E , 12 Z -ácido octadecadienoico y 12-hidroxi -9 Z -13- E -octadecadienoico (ver ácido 13-hidroxioctadecadienoico y ácido 9-hidroxioctadecadienoico ). [29] [30] [31] Ataques similares al ácido araquidónico producen un conjunto mucho mayor de productos que incluyen varios isoprostanos , hidroperoxi e hidroxieicosatetraenoatos y 4-hidroxialquenales. [30] [32] Si bien muchos de estos productos se utilizan como marcadores de estrés oxidativo, los productos derivados del ácido linoleico parecen mucho más predominantes que los productos del ácido araquidónico y, por lo tanto, son más fáciles de identificar y cuantificar, por ejemplo, en placas de ateroma. [33] También se ha propuesto que determinados productos de ácido linoleico sean marcadores de tipos específicos de estrés oxidativo. Por ejemplo, la presencia de mezclas racémicas de 9-HODE y 9-EE-HODE refleja la oxidación de radicales libres del ácido linoleico, mientras que la presencia de racémicos 10-hidroxi-8 E , 12 Z -ácido octadecadienoico y 12-hidroxi-9 Z- 13 - El ácido E- octadecadienoico refleja el ataque de oxígeno singlete al ácido linoleico. [31] [29] Además de servir como marcadores, los productos de ácido linoleico y araquidónico pueden contribuir al daño tisular y / o al ADN, pero también actúan como señales para estimular las vías que funcionan para combatir el estrés oxidativo. [30] [34] [35] [36] [37]
Oxidante | Descripción |
---|---|
• O- 2, anión superóxido | Estado de reducción de un electrón de O 2, formado en muchas reacciones de autooxidación y por la cadena de transporte de electrones . Bastante poco reactivo pero puede liberar Fe2+ a partir de proteínas de hierro-azufre y ferritina . Sufre una dismutación para formar H 2O 2 espontáneamente o por catálisis enzimática y es un precursor de la formación de • OH catalizada por metales. |
H 2O 2, peróxido de hidrógeno | Estado de reducción de dos electrones, formado por dismutación de • O- 2o por reducción directa de O 2. Liposoluble y, por tanto, capaz de difundirse a través de las membranas. |
• OH, radical hidroxilo | Estado de reducción de tres electrones, formado por la reacción de Fenton y la descomposición del peroxinitrito . Extremadamente reactivo, atacará la mayoría de los componentes celulares. |
ROOH, hidroperóxido orgánico | Formado por reacciones radicales con componentes celulares como lípidos y nucleobases . |
RO •, alcoxi y ROO •, radicales peroxi | Radicales orgánicos centrados en oxígeno. Las formas lipídicas participan en las reacciones de peroxidación lipídica . Producido en presencia de oxígeno por adición de radicales a dobles enlaces o abstracción de hidrógeno. |
HOCl, ácido hipocloroso | Formado a partir de H 2O 2por mieloperoxidasa . Liposoluble y altamente reactivo. Oxidará fácilmente los componentes de las proteínas, incluidos los grupos tiol , los grupos amino y la metionina . |
ONOO-, peroxinitrito | Formado en una rápida reacción entre • O- 2y no•. Liposolubles y de reactividad similar al ácido hipocloroso. La protonación forma ácido peroxinitroso, que puede sufrir una escisión homolítica para formar radicales hidroxilo y dióxido de nitrógeno . |
Tabla adaptada de. [38] [39] [40]
Producción y consumo de oxidantes
Una fuente de oxígeno reactivo en condiciones normales en los seres humanos es la fuga de oxígeno activado de las mitocondrias durante la fosforilación oxidativa . Sin embargo, los mutantes de E. coli que carecen de una cadena de transporte de electrones activa producen tanto peróxido de hidrógeno como las células de tipo salvaje, lo que indica que otras enzimas contribuyen con la mayor parte de los oxidantes en estos organismos. [41] Una posibilidad es que múltiples flavoproteínas activas redox contribuyan todas en una pequeña porción a la producción general de oxidantes en condiciones normales. [42] [43]
Otras enzimas capaces de producir superóxido son xantina oxidasa , NADPH oxidasas y citocromos P450 . El peróxido de hidrógeno es producido por una amplia variedad de enzimas, incluidas varias oxidasas. Las especies reactivas de oxígeno juegan un papel importante en la señalización celular, un proceso denominado señalización redox . Por lo tanto, para mantener una homeostasis celular adecuada , se debe lograr un equilibrio entre la producción y el consumo de oxígeno reactivo.
Los antioxidantes celulares mejor estudiados son las enzimas superóxido dismutasa (SOD), catalasa y glutatión peroxidasa . Los antioxidantes enzimáticos menos estudiados (pero probablemente igualmente importantes) son las peroxiredoxinas y la sulfiredoxina recientemente descubierta . Otras enzimas que tienen propiedades antioxidantes (aunque esta no es su función principal) incluyen paraoxonasa, glutatión-S transferasas y aldehído deshidrogenasas.
El aminoácido metionina es propenso a la oxidación, pero la metionina oxidada puede ser reversible. Se ha demostrado que la oxidación de la metionina inhibe la fosforilación de los sitios Ser / Thr / Tyr adyacentes en las proteínas. [44] Esto proporciona un mecanismo plausible para que las células acoplen las señales de estrés oxidativo con la señalización celular principal, como la fosforilación.
Enfermedades
El estrés oxidativo se sospecha que es importante en las enfermedades neurodegenerativas incluyendo la enfermedad de Lou Gehrig (aka MND o ALS), enfermedad de Parkinson , enfermedad de Alzheimer , enfermedad de Huntington , depresión , autismo , [45] y la esclerosis múltiple . [46] [47] La evidencia indirecta a través del monitoreo de biomarcadores como las especies reactivas de oxígeno y la producción de especies reactivas de nitrógeno indican que el daño oxidativo puede estar involucrado en la patogénesis de estas enfermedades, [48] [49] mientras que el estrés oxidativo acumulativo con alteración de la respiración mitocondrial y El daño mitocondrial está relacionado con la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas. [50]
Se cree que el estrés oxidativo está relacionado con ciertas enfermedades cardiovasculares , ya que la oxidación de LDL en el endotelio vascular es un precursor de la formación de placa . El estrés oxidativo también juega un papel en la cascada isquémica debido a la lesión por reperfusión de oxígeno después de la hipoxia . Esta cascada incluye tanto accidentes cerebrovasculares como ataques cardíacos . El estrés oxidativo también se ha relacionado con el síndrome de fatiga crónica (EM / SFC). [51] El estrés oxidativo también contribuye a la lesión tisular después de la irradiación y la hiperoxia , así como en la diabetes.
Es probable que el estrés oxidativo esté involucrado en el desarrollo del cáncer relacionado con la edad. Las especies reactivas producidas en el estrés oxidativo pueden causar daño directo al ADN y por lo tanto son mutagénicas , y también pueden suprimir la apoptosis y promover la proliferación, invasividad y metástasis . [3] También se cree que la infección por Helicobacter pylori, que aumenta la producción de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno en el estómago humano, es importante en el desarrollo del cáncer gástrico . [52]
Antioxidantes como suplementos
El uso de antioxidantes para prevenir algunas enfermedades es controvertido. [53] En un grupo de alto riesgo como los fumadores, las dosis altas de betacaroteno aumentaron la tasa de cáncer de pulmón, ya que las dosis altas de betacaroteno junto con la alta tensión de oxígeno debida al tabaquismo producen un efecto prooxidante y un efecto antioxidante. cuando la tensión de oxígeno no es alta. [54] [55] En los grupos de menor riesgo, el uso de vitamina E parece reducir el riesgo de enfermedad cardíaca . [56] Sin embargo, mientras que el consumo de alimentos ricos en vitamina E puede reducir el riesgo de enfermedad coronaria en hombres y mujeres de mediana edad a mayores, el uso de suplementos de vitamina E también parece resultar en un aumento en la mortalidad total, insuficiencia cardíaca y accidente cerebrovascular hemorrágico . Por lo tanto, la American Heart Association recomienda el consumo de alimentos ricos en vitaminas antioxidantes y otros nutrientes, pero no recomienda el uso de suplementos de vitamina E para prevenir enfermedades cardiovasculares. [57] En otras enfermedades, como el Alzheimer , la evidencia sobre la suplementación con vitamina E también es mixta. [58] [59] Dado que las fuentes dietéticas contienen una gama más amplia de carotenoides y tocoferoles y tocotrienoles de vitamina E de alimentos integrales, los estudios epidemiológicos ex post facto pueden tener conclusiones diferentes a las de los experimentos artificiales que utilizan compuestos aislados. Sin embargo, el fármaco nitrona eliminador de radicales de AstraZeneca , NXY-059, muestra cierta eficacia en el tratamiento del accidente cerebrovascular. [60]
El estrés oxidativo (tal como se formula en Harman 's teoría de los radicales libres del envejecimiento ), también se cree que contribuyen al proceso de envejecimiento. Si bien existe buena evidencia para apoyar esta idea en organismos modelo como Drosophila melanogaster y Caenorhabditis elegans , [61] [62] evidencia reciente del laboratorio de Michael Ristow sugiere que el estrés oxidativo también puede promover la esperanza de vida de Caenorhabditis elegans induciendo una secundaria respuesta a niveles inicialmente aumentados de especies reactivas de oxígeno. [63] La situación en los mamíferos es aún menos clara. [64] [65] [66] Hallazgos epidemiológicos recientes apoyan el proceso de mitohormesis ; sin embargo, un metanálisis de 2007 que indicaba estudios con bajo riesgo de sesgo (aleatorización, cegamiento, seguimiento) encontró que algunos suplementos antioxidantes populares (vitamina A , Betacaroteno y vitamina E) pueden aumentar el riesgo de mortalidad (aunque los estudios más propensos al sesgo informaron lo contrario). [67]
El USDA eliminó la tabla que muestra la capacidad de absorción de radicales de oxígeno (ORAC) de la versión 2 de alimentos seleccionados (2010) debido a la falta de evidencia de que el nivel de antioxidantes presente en un alimento se traduzca en un efecto antioxidante relacionado en el cuerpo. [68]
Catalizadores metálicos
Los metales como el hierro , el cobre , el cromo , el vanadio y el cobalto son capaces de realizar ciclos redox en los que el metal puede aceptar o donar un solo electrón . Esta acción cataliza la producción de radicales reactivos y especies reactivas de oxígeno . [69] La presencia de tales metales en sistemas biológicos en una forma no compleja (no en una proteína u otro complejo metálico protector) puede aumentar significativamente el nivel de estrés oxidativo. Se cree que estos metales inducen reacciones de Fenton y la reacción de Haber-Weiss, en la que se genera un radical hidroxilo a partir del peróxido de hidrógeno. Entonces, el radical hidroxilo puede modificar los aminoácidos. Por ejemplo, meta- tirosina y orto- tirosina forma mediante la hidroxilación de la fenilalanina . Otras reacciones incluyen la peroxidación de lípidos y la oxidación de nucleobases. Las oxidaciones catalizadas por metales también conducen a una modificación irreversible de R (Arg), K (Lys), P (Pro) y T (Thr). El daño oxidativo excesivo conduce a la degradación o agregación de proteínas. [70] [71]
La reacción de metales de transición con proteínas oxidadas por especies reactivas de oxígeno o especies reactivas de nitrógeno puede producir productos reactivos que se acumulan y contribuyen al envejecimiento y las enfermedades. Por ejemplo, en los pacientes de Alzheimer , los lípidos y proteínas peroxidados se acumulan en los lisosomas de las células cerebrales. [72]
Catalizadores redox no metálicos
Ciertos compuestos orgánicos, además de los catalizadores redox metálicos, también pueden producir especies reactivas de oxígeno. Una de las clases más importantes de estos son las quinonas . Las quinonas pueden realizar un ciclo redox con sus semiquinonas e hidroquinonas conjugadas , en algunos casos catalizando la producción de superóxido a partir de dióxido o de peróxido de hidrógeno a partir de superóxido.
Defensa inmune
El sistema inmunológico utiliza los efectos letales de los oxidantes al hacer de la producción de especies oxidantes una parte central de su mecanismo de destrucción de patógenos; con fagocitos activados que producen tanto ROS como especies de nitrógeno reactivo. Estos incluyen superóxido (• O-
2) , óxido nítrico (• NO) y su producto particularmente reactivo, peroxinitrito (ONOO-). [73] Aunque el uso de estos compuestos altamente reactivos en la respuesta citotóxica de los fagocitos causa daño a los tejidos del hospedador, la no especificidad de estos oxidantes es una ventaja ya que dañarán casi todas las partes de su célula diana. [40] Esto evita que un patógeno escape a esta parte de la respuesta inmunitaria mediante la mutación de una única diana molecular.
Infertilidad masculina
La fragmentación del ADN de los espermatozoides parece ser un factor importante en la etiología de la infertilidad masculina , ya que los hombres con altos niveles de fragmentación del ADN tienen probabilidades significativamente menores de concebir. [74] El estrés oxidativo es la principal causa de fragmentación del ADN en los espermatozoides . [74] Un alto nivel de daño oxidativo del ADN 8-OHdG se relaciona con espermatozoides anormales e infertilidad masculina. [75]
Envejecimiento
En un modelo de rata de envejecimiento prematuro , el daño del ADN inducido por estrés oxidativo en la neocorteza y el hipocampo fue sustancialmente mayor que en las ratas de control de envejecimiento normal. [76] Numerosos estudios han demostrado que el nivel de 8-OHdG , un producto del estrés oxidativo, aumenta con la edad en el ADN del cerebro y del músculo del ratón , la rata , el jerbo y el ser humano . [77] Más información sobre la asociación del daño oxidativo del ADN con el envejecimiento se presenta en el artículo Teoría del envejecimiento del daño del ADN . Sin embargo, recientemente se demostró que el antibiótico de fluoroquinolona enoxacina puede disminuir las señales de envejecimiento y promover la extensión de la vida en los nematodos C. elegans induciendo estrés oxidativo. [78]
Origen de los eucariotas
El gran evento de oxigenación comenzó con la aparición biológicamente inducida de oxígeno en la atmósfera terrestre hace unos 2,450 millones de años. El aumento de los niveles de oxígeno debido a la fotosíntesis de cianobacterias en microambientes antiguos probablemente fue altamente tóxico para la biota circundante. En estas condiciones, se cree que la presión selectiva del estrés oxidativo ha impulsado la transformación evolutiva de un linaje de arqueas en los primeros eucariotas . [79] El estrés oxidativo podría haber actuado en sinergia con otros estreses ambientales (como la radiación ultravioleta y / o la desecación ) para impulsar esta selección. La presión selectiva para la reparación eficiente de los daños oxidativos del ADN puede haber promovido la evolución del sexo eucariota que involucra características tales como fusiones de células a células , movimientos cromosómicos mediados por el citoesqueleto y emergencia de la membrana nuclear . [79] Por tanto, la evolución del sexo meiótico y la eucariogénesis pueden haber sido procesos inseparables que evolucionaron en gran parte para facilitar la reparación de los daños oxidativos del ADN. [79] [80] [81]
COVID-19 y lesión cardiovascular
Se ha propuesto que el estrés oxidativo puede desempeñar un papel importante para determinar las complicaciones cardíacas en COVID-19. [82]
Ver también
- Estrés reductor
- Acatalasia
- Antioxidante
- Bruce Ames
- Denham Harman
- Malondialdehído , un marcador de estrés oxidativo
- Teoría del envejecimiento de los radicales libres mitocondriales
- Mitohormesis
- Óxido nítrico
- Pro-oxidante
- Estrés antioxidante
Referencias
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