Dominio PDZ
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Dominio PDZ 2DC2.png
Estructura molecular del dominio PDZ incluido en la proteína humana GOPC (PDZ asociada a Golgi y proteína que contiene el motivo en espiral)
Identificadores
SímboloPDZ
PfamPF00595
InterProIPR001478
INTELIGENTEPDZ
PROSITEPDOC50106
SCOP21lcy / SCOPe / SUPFAM
CDDcd00136
Estructuras proteicas disponibles:
Pfam  estructuras / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumresumen de estructura
PDB1l1j B: 248-262 1lcy A: 388-442 1fc7 A: 151-232

1fc9 A: 151-232 1fcf A: 151-232 1fc6 A: 151-232 1ueq A: 426-492 1ujv A: 639-680 1i92 A: 14-91 1g9o A: 14-91 1q3o A: 663-754 1q3p A : 663-754 1uep A: 778-859 1wfv A: 1147-1226 1uew A: 920-1007 2cs5 A: 517-602 1qav A: 81-161 2pdz A: 81-161 1z86 A: 81-161 1z87 A: 81 -161 1pdr : 466-544 1tq3 A: 313-391 1be9 A: 313-391 1bfeA: 313-391 1tp5 A: 313-391 1tp3 A: 313-391 1um7 A: 386-464 1iu2 A: 65-149 1iu0 A: 65-149 1kef A: 65-149 1zok A: 224-308 1qlc A: 160-244 2byg A: 193-277 2fe5 A: 226-310 1wi2 A: 47-125 1wha A: 871-947 1x5q A: 728-812 1t2m A: 993-1073 1um1 A: 974-1056 1wf8 A: 504- 589 1gm1 A: 1357-1439 1ozi A: 1357-1439 1vj6 A: 1357-1439 1d5g A: 1368-14503pdz A: 1368-1450 1q7x A: 1368-1450 1uju A: 1100-1189 1wi4 A: 22-94 1l6o A: 254-339 1mc7 A: 251-336 1n7t A: 1323-1407 1mfg A: 1323-1407 1mfl A : 1323-1407 1uez A: 140-219 1uf1 A: 279-357 1x5n A: 211-289 1ihj A: 17-103 1uhp A: 249-336 1uit A: 1240-1316 1x6d A: 412-495 2csj A: 10 -94 1m5z A: 988-1067 2css A: 605-688 1zub A: 619-702 1wfgA: 668-753 1ufx A: 816-887 1qau A: 17-96 1b8q A: 17-96 1u38 A: 656-740 1u37 A: 656-740 1u3b A: 656-740 1x45 A: 656-740 1p1d A: 471-557 1p1e A: 471-557 1x5r A: 456-542 1v62 A: 248-329 1n7f A: 672-751 1n7e A: 672-751 1wf7 A: 5-82 1rgw A: 4-81 1vb7 A: 3- 81 1i16 : 533-616 1v6b A: 752-838 2f5y B: 300-373 1whd A: 18-92 1ybo A: 114-191 1v1t B: 114-191 1obz B: 114-191 1n99 A: 114-191 1wh1 A: 419-501 1va8 A: 256-333 1kwa A: 490-568 1nf3 D: 157-247 1rzx A : 160-250 1oby B: 198-270 1obx A: 198-270 1nte A: 198-270 1r6j A: 198-270 1u39 A: 747-820

1y7n A: 747-820

El dominio PDZ es un dominio estructural común de 80-90 aminoácidos que se encuentran en las proteínas de señalización de bacterias , levaduras , plantas , virus [1] y animales . [2] Las proteínas que contienen dominios PDZ juegan un papel clave en el anclaje de las proteínas receptoras en la membrana a los componentes citoesqueléticos. Las proteínas con estos dominios ayudan a mantener unidos y organizar los complejos de señalización en las membranas celulares. Estos dominios juegan un papel clave en la formación y función de los complejos de transducción de señales. [3]Los dominios PDZ también juegan un papel muy importante en el anclaje de los receptores de la superficie celular (como Cftr y FZD7 ) al citoesqueleto de actina a través de mediadores como NHERF y ezrin . [4]

PDZ es un inicialismo que combina las primeras letras de las tres primeras proteínas descubiertas para compartir el dominio: proteína de densidad postsináptica (PSD95) , supresor de tumores grandes del disco de Drosophila (Dlg1) y proteína zonula occludens-1 (zo-1) . [5] Los dominios PDZ se han denominado anteriormente dominios DHR (región homóloga Dlg ) [6] o GLGF ( glicina - leucina- glicina- fenilalanina ). [7]

En general, los dominios PDZ se unen a una región corta del extremo C-terminal de otras proteínas específicas. Estas regiones cortas se unen al dominio PDZ mediante el aumento de la hoja beta . Esto significa que la hoja beta en el dominio PDZ se extiende mediante la adición de una hebra beta adicional de la cola de la proteína asociada de unión. [8] El grupo carboxilato C-terminal está unido por un nido (motivo estructural de proteína) en el dominio PDZ.

Orígenes del descubrimiento

PDZ es un acrónimo derivado de los nombres de las primeras proteínas en las que se observó el dominio. La proteína de densidad postsináptica 95 (PSD-95) es una proteína sináptica que se encuentra solo en el cerebro. [7] El supresor de tumores grandes de disco de Drosophila (Dlg1) y la zona ocludens 1 (ZO-1) juegan un papel importante en las uniones celulares y en los complejos de señalización celular. [9] Desde el descubrimiento de los dominios PDZ hace más de 20 años, se han identificado cientos de dominios PDZ adicionales. El primer uso publicado de la frase "dominio PDZ" no fue en un artículo, sino en una carta. En septiembre de 1995, la Dra. Mary B. Kennedy del Instituto de Tecnología de California escribió una carta de corrección a Trends in Biomedical Sciences.[10] A principios de ese año, otro grupo de científicos afirmó haber descubierto un nuevo dominio proteico al que llamaron dominio DHR. [6] La Dra. Kennedy refutó que su laboratorio había descrito previamente exactamente el mismo dominio como una serie de "repeticiones GLGF". [7] Continuó explicando que para "reflejar mejor el origen y la distribución del dominio", se cambiaría el nuevo título del dominio. Así, se introdujo en el mundo el nombre de “dominio PDZ”.

Estructura

6 cadenas β (azul) y dos hélice α (rojo) son el motivo común para los dominios PDZ.

La estructura del dominio PDZ se conserva parcialmente en las diversas proteínas que las contienen. Por lo general, tienen 5-6 hebras β y una hélice α corta y una larga . Aparte de este pliegue conservado, la estructura secundaria difiere entre los dominios PDZ. [3] Este dominio tiende a ser globular con un diámetro de aproximadamente 35 Å. [11]

Cuando se estudian, los dominios PDZ generalmente se aíslan como monómeros , sin embargo, algunas proteínas PDZ forman dímeros . La función de los dímeros PDZ en comparación con los monómeros aún no se conoce. [3]

Una teoría comúnmente aceptada para el bolsillo de unión del dominio PDZ es que está constituido por varios aminoácidos hidrófobos , además de la secuencia GLGF mencionada anteriormente, cuyos átomos de la cadena principal forman un nido (motivo estructural de la proteína) que se une al carboxilato C-terminal. del ligando de proteína o péptido. La mayoría de los dominios PDZ tienen un sitio de unión de este tipo ubicado entre una de las cadenas β y la hélice α larga. [12]

Funciones

Los dominios PDZ tienen dos funciones principales: localizar elementos celulares y regular las vías celulares.

Un ejemplo de una proteína (GRIP) con siete dominios PDZ.

La primera función descubierta de los dominios PDZ fue anclar proteínas receptoras en la membrana a componentes citoesqueléticos. Los dominios PDZ también tienen funciones reguladoras en diferentes vías de señalización. [13] Cualquier proteína puede tener uno o varios dominios PDZ, que pueden ser idénticos o únicos (ver figura a la derecha). Esta variedad permite que estas proteínas sean muy versátiles en sus interacciones. Diferentes dominios PDZ en la misma proteína pueden tener diferentes roles, cada uno de los cuales se une a una parte diferente de la proteína diana o una proteína completamente diferente. [14]

Localización

Los dominios PDZ juegan un papel vital en la organización y el mantenimiento de formaciones de andamios complejas.

Los dominios PDZ se encuentran en diversas proteínas, pero todos ayudan en la localización de elementos celulares. Los dominios PDZ están involucrados principalmente en el anclaje de proteínas receptoras al citoesqueleto . Para que las células funcionen correctamente, es importante que los componentes (proteínas y otras moléculas) estén en el lugar correcto en el momento adecuado. Las proteínas con dominios PDZ se unen a diferentes componentes para asegurar arreglos correctos. [13] En la neurona , dar sentido a la actividad de los neurotransmisores requiere que se ubiquen receptores específicos en la membrana lipídica en la sinapsis. Los dominios PDZ son cruciales para este proceso de localización de receptores. [15]Las proteínas con dominios PDZ generalmente se asocian tanto con el extremo C del receptor como con los elementos del citoesqueleto para anclar el receptor al citoesqueleto y mantenerlo en su lugar. [14] [16] Sin tal interacción, los receptores se difundirían fuera de la sinapsis debido a la naturaleza fluida de la membrana lipídica.

Los dominios PDZ también se utilizan para localizar elementos distintos de las proteínas receptoras. En el cerebro humano, el óxido nítrico a menudo actúa en la sinapsis para modificar los niveles de GMPc en respuesta a la activación del receptor NMDA . [17] Con el fin de asegurar una disposición espacial favorable, la óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS) se acerca a los receptores NMDA a través de interacciones con dominios PDZ en PSD-95, que se unen simultáneamente a los receptores nNOS y NMDA . [16] Con nNOS ubicado cerca de los receptores NMDA, se activará inmediatamente después de que los iones de calcio comiencen a ingresar a la célula.

Regulación

Los dominios PDZ están directamente involucrados en la regulación de diferentes vías celulares. Este mecanismo de esta regulación varía a medida que los dominios PDZ pueden interactuar con una variedad de componentes celulares. Esta regulación suele ser el resultado de la co-localización de múltiples moléculas de señalización como en el ejemplo con los receptores nNos y NMDA. [16] Algunos ejemplos de la regulación de la vía de señalización ejecutada por el dominio PDZ incluyen la actividad de la enzima fosfatasa , la señalización mecanosensorial y la vía de clasificación de las proteínas receptoras endocitosadas .

La vía de señalización del no receptor de tirosina fosfatasa de proteína humana tipo 4 (PTPN4) está regulada por dominios PDZ. Esta proteína participa en la regulación de la muerte celular . Normalmente, el dominio PDZ de esta enzima no está unido. En este estado libre, la enzima está activa y previene la señalización celular de apoptosis . La unión del dominio PDZ de esta fosfatasa da como resultado una pérdida de actividad enzimática, lo que conduce a la apoptosis. La regulación normal de esta enzima evita que las células pasen prematuramente por la apoptosis. Cuando se pierde la regulación de la enzima PTPN4, aumenta la actividad oncogénica ya que las células pueden proliferar . [18]

Los dominios PDZ también tienen un papel regulador en la señalización mecanosensorial en propioceptores y células ciliadas vestibulares y auditivas . La proteína Whirlin (WHRN) se localiza en las neuronas postsinápticas de las células ciliadas que transforman el movimiento mecánico en potenciales de acción que el cuerpo puede interpretar. Las proteínas WHRN contienen tres dominios PDZ. Los dominios ubicados cerca del término Nse unen a proteínas receptoras y otros componentes de señalización. Cuando se inhibe uno de estos dominios PDZ, las vías de señalización de las neuronas se interrumpen, lo que resulta en deterioro auditivo, visual y vestibular. Se cree que esta regulación se basa en el posicionamiento físico WHRN y la selectividad de su dominio PDZ. [19]

La regulación de las proteínas receptoras se produce cuando el dominio PDZ de la proteína EBP50 se une al extremo C del receptor adrenérgico beta-2 (ß2-AR). EBP50 también se asocia con un complejo que se conecta a la actina , sirviendo así como enlace entre el citoesqueleto y el ß2-AR. El receptor ß2-AR finalmente se endocitosa, donde se enviará a un lisosoma para su degradación o se reciclará de nuevo a la membrana celular. Los científicos han demostrado que cuando se fosforila el residuo Ser-411 del dominio de unión de ß2-AR PDZ, que interactúa directamente con EBP50, el receptor se degrada. Si el Ser-411 no se modifica, el receptor se recicla. [20] El papel desempeñado por los dominios PDZ y sus sitios de unión indican una relevancia reguladora más allá de la simple localización de la proteína receptora.

Los dominios PDZ se están estudiando más a fondo para comprender mejor el papel que desempeñan en diferentes vías de señalización. La investigación ha aumentado ya que estos dominios se han relacionado con diferentes enfermedades, incluido el cáncer, como se discutió anteriormente. [21]

Regulación de la actividad del dominio PDZ

La función del dominio PDZ puede inhibirse y activarse mediante varios mecanismos. Dos de las más prevalentes incluyen interacciones alostéricas y modificaciones postraslacionales. [3]

Modificaciones postraduccionales

La modificación postraduccional más común observada en los dominios PDZ es la fosforilación . [22] Esta modificación es principalmente un inhibidor del dominio PDZ y la actividad del ligando . En algunos ejemplos, la fosforilación de cadenas laterales de aminoácidos elimina la capacidad del dominio PDZ para formar enlaces de hidrógeno , interrumpiendo los patrones de unión normales. El resultado final es una pérdida de la función del dominio PDZ y una mayor señalización. [23] Otra forma en que la fosforilación puede alterar la función regular del dominio PDZ es alterando la relación de carga y afectando aún más la unión y la señalización. [24]En casos raros, los investigadores han visto modificaciones postraduccionales que activan la actividad del dominio PDZ [25], pero estos casos son pocos.

Los puentes disulfuro inhiben la función del dominio PDZ

Otra modificación postraduccional que puede regular los dominios PDZ es la formación de puentes disulfuro . Muchos dominios PDZ contienen cisteínas y son susceptibles a la formación de enlaces disulfuro en condiciones oxidantes . Esta modificación actúa principalmente como un inhibidor de la función del dominio PDZ. [26]

Interacciones alostéricas

Se ha observado que las interacciones proteína-proteína alteran la eficacia de la unión de los dominios PDZ a ligandos. Estos estudios muestran que los efectos alostéricos de ciertas proteínas pueden afectar la afinidad de unión por diferentes sustratos . Los diferentes dominios PDZ pueden incluso tener este efecto alostérico entre sí. Esta interacción PDZ-PDZ solo actúa como inhibidor. [27] Otros experimentos han demostrado que ciertas enzimas pueden mejorar la unión de los dominios PDZ. Los investigadores encontraron que la proteína ezrin mejora la unión de la proteína PDZ NHERF1 . [4]

Proteínas PDZ

Las proteínas PDZ son una familia de proteínas que contienen el dominio PDZ. Esta secuencia de aminoácidos se encuentra en muchos miles de proteínas conocidas. Las proteínas del dominio PDZ están muy extendidas en eucariotas y eubacterias , [2] mientras que hay muy pocos ejemplos de la proteína en arqueas . Los dominios PDZ se asocian a menudo con otros dominios proteicos y estas combinaciones les permiten llevar a cabo sus funciones específicas. Tres de las proteínas PDZ mejor documentadas son PSD-95 , GRIP y HOMER .

Funcionamiento básico del PSD-95 en la formación de un complejo entre el receptor NMDA y la actina.

PSD-95 es una proteína sináptica cerebral con tres dominios PDZ, cada uno con propiedades y estructuras únicas que permiten que PSD-95 funcione de muchas maneras. En general, los dos primeros dominios PDZ interactúan con los receptores y el tercero interactúa con las proteínas relacionadas con el citoesqueleto. Los principales receptores asociados con PSD-95 son los receptores NMDA . Los dos primeros dominios PDZ de PSD-95 se unen al extremo C-terminal de los receptores NMDA y los anclan en la membrana en el punto de liberación del neurotransmisor. [28] Los dos primeros dominios PDZ también pueden interactuar de manera similar con los canales K + tipo Shaker . [28] Una interacción PDZ entre PSD-95, nNOS y sintrofina.está mediado por el segundo dominio PDZ. El tercer y último dominio PDZ se une a la proteína de unión a PDZ rica en cisteína ( CRIPT ), lo que permite que PSD-95 se asocie con el citoesqueleto . [28]

Ejemplos de proteínas que contienen el dominio PDZ (Figura de Lee et al . 2010). [3] Las proteínas se indican mediante líneas negras escaladas según la longitud de la secuencia primaria de la proteína. Las diferentes formas se refieren a diferentes dominios de proteínas.

La proteína que interactúa con el receptor de glutamato (GRIP) es una proteína postsináptica que interactúa con los receptores AMPA de forma análoga a las interacciones PSD-95 con los receptores NMDA. Cuando los investigadores notaron una aparente homología estructural entre los terminales C de los receptores AMPA y los receptores NMDA, intentaron determinar si se estaba produciendo una interacción PDZ similar. [29] Un sistema de levadura de dos híbridos les ayudó a descubrir que de los siete dominios PDZ de GRIP, dos (dominios cuatro y cinco) eran esenciales para la unión de GRIP a la subunidad AMPA llamada GluR2. [14] Esta interacción es vital para la localización adecuada de los receptores AMPA, que juegan un papel importante en el almacenamiento de la memoria.. Otros investigadores descubrieron que los dominios seis y siete de GRIP son responsables de conectar GRIP a una familia de receptores de tirosina quinasas llamados receptores de efrina , que son importantes proteínas de señalización. [30] Un estudio clínico concluyó que el síndrome de Fraser , un síndrome autosómico recesivo que puede causar deformaciones graves, puede ser causado por una simple mutación en GRIP. [31]

HOMER se diferencia significativamente de muchas proteínas PDZ conocidas, incluidas GRIP y PSD-95. En lugar de mediar en los receptores cercanos a los canales iónicos, como es el caso de GRIP y PSD-95, HOMER participa en la señalización del glutamato metabotrópico . [32] Otro aspecto único de HOMER es que solo contiene un único dominio PDZ, que media las interacciones entre HOMER y el receptor de glutamato metabotrópico tipo 5 ( mGluR5 ). [15] La única repetición de GLGF en HOMER se une a los aminoácidos en el extremo C-terminal de mGluR5. La expresión de HOMER se mide a niveles elevados durante las etapas embriológicas en ratas, lo que sugiere una función importante del desarrollo. [15]

Proteínas PDZ humanas

Hay aproximadamente 260 dominios PDZ en humanos. Varias proteínas contienen múltiples dominios PDZ, por lo que el número de proteínas únicas que contienen PDZ está más cerca de 180. En la siguiente tabla se muestran algunos de los miembros mejor estudiados de esta familia:

Proteínas PDZ estudiadas
ErbinSUJECIÓNHtra1Htra2
Htra3PSD-95SAP97TARJETA10
CARD11TARJETA14PTP-BL [33]

La siguiente tabla contiene todas las proteínas PDZ conocidas en humanos (alfabéticamente):

Proteínas PDZ en humanos
AAG12AHNAKAHNAK2AIP1MONTAÑAAPBA1APBA2APBA3ARHGAP21ARHGAP23ARHGEF11ARHGEF12TARJETA10CARD11TARJETA14
BARRILCLP-36CNKSR2CNKSR3CRTAMDFNB31DLG1DLG2DLG3DLG4DLG5DVL1DVL1L1DVL2DVL3
ERBB2IPFRMPD1FRMPD2FRMPD2L1FRMPD3FRMPD4GIPC1GIPC2GIPC3GOPCSUJETARGRIP1GRIP2HTRA1HTRA2
HTRA3HTRA4IL16INADLKIAA1849LDB3LIMK1LIMK2LIN7ALIN7BLIN7CLMO7LNX1LNX2LRRC7
MAGI1MAGI2MAGI3MAGIXMAST1MAST2MAST3MAST4MCSPMLLT4MPDZMPP1MPP2MPP3MPP4
MPP5MPP6MPP7MYO18ANHERF1NOS1PARD3PARD6APARD6BPARD6GPDLIM1PDLIM2PDLIM3PDLIM4PDLIM5
PDLIM7PDZD11PDZD2PDZD3PDZD4PDZD5APDZD7PDZD8PDZK1PDZRN3PDZRN4PICK1PPP1R9APPP1R9BPREX1
PRXPSCDBPPTPN13PTPN3PTPN4RAPGEF2RGS12RGS3RHPN1RILLLANTAS1LLANTAS2SCN5ASCRIBSDCBP
SDCBP2SHANK1SHANK2SHANK3SHROOM2SHROOM3SHROOM4SIPA1SIPA1L1SIPA1L2SIPA1L3SLC9A3R1SLC9A3R2SNTA1SNTB1
SNTB2SNTG1SNTG2SNX27SPAL2STXBP4SYNJ2BPSYNPO2SYNPO2LTAX1BP3TIAM1TIAM2TJP1TJP2TJP3
TRPC4TRPC5USH1CWHRN

Actualmente existe un virus conocido que contiene dominios PDZ:

Virus
Impuesto1

Referencias

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Otras lecturas

  • Ponting CP, Phillips C, Davies KE, Blake DJ (junio de 1997). "Dominios PDZ: dirigiendo moléculas de señalización a sitios submembranosos". BioEssays . 19 (6): 469–79. doi : 10.1002 / bies.950190606 . PMID  9204764 . S2CID  12469779 .
  • Doyle DA, Lee A, Lewis J, Kim E, Sheng M, MacKinnon R (junio de 1996). "Estructuras cristalinas de un dominio de unión a proteínas de membrana complejado y libre de péptidos: base molecular del reconocimiento de péptidos por PDZ" . Celular . 85 (7): 1067–76. doi : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81307-0 . PMID  8674113 . S2CID  9739481 .

enlaces externos

  • Motivo lineal eucariota clase de motivo de recurso LIG_PDZ_Class_1
  • Motivo lineal eucariota clase de motivo de recurso LIG_PDZ_Class_2
  • Motivo lineal eucariota clase de motivo de recurso LIG_PDZ_Class_3
  • El dominio PDZ como un sistema adaptativo complejo Un resumen técnico conciso y una declaración de los principales hallazgos y ramificaciones del dominio PDZ como un sistema adaptativo complejo
  • Entrada de dominios conservados NCBI
  • https://www.pdznet.eu - Un proyecto de la UE para avanzar en nuestra comprensión de las vías de señalización celular y el potencial terapéutico de las proteínas que comprenden dominios PDZ en condiciones saludables y patológicas como el cáncer y las enfermedades neurológicas.
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