Dedo de doctorado

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PHD-dedo

Dedo de zinc PHD. Los átomos de zinc se muestran en gris

Identificadores

Símbolo

Doctor

Pfam

Clan pfam

InterPro

PROSITE

SCOP2

1f62 / SCOPe / SUPFAM

Superfamilia OPM

59

Proteína OPM

1vfy

Estructuras proteicas disponibles:
Pfam	estructuras / ECOD
PDB	RCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsum	resumen de estructura

El dedo PHD se descubrió en 1993 como un motivo Cys ₄ - His - Cys ₃ en las proteínas HAT3.1 del homeodominio vegetal (de ahí PHD) en Arabidopsis thaliana y maíz ZmHox1a. ^[1] El motivo del dedo PHD se asemeja al dominio RING de unión al metal (Cys ₃ -His-Cys ₄ ) y al dominio FYVE . Ocurre como un solo dedo, pero a menudo en grupos de dos o tres, y también ocurre junto con otros dominios, como el cromodominio y el bromodominio .

Papel en la epigenética

El dedo PHD, de aproximadamente 50-80 aminoácidos de longitud, se encuentra en más de 100 proteínas humanas. Varias de las proteínas en las que se encuentra se encuentran en el núcleo y participan en la regulación génica mediada por la cromatina . El dedo PHD se produce en proteínas como los coactivadores transcripcionales p300 y CBP , proteína similar a Polycomb (Pcl), proteínas del grupo Trithorax como ASH1L , ASH2L y MLL , el regulador autoinmune (AIRE), el complejo Mi-2 (parte de complejo de histona desacetilasa), el correpresor TIF1, la familia de desmetilasas JARID1 y muchos más.

Estructura

La estructura de RMN del dedo PHD de WSTF humano ( factor de transcripción del síndrome de Williams ) muestra que las cisteínas conservadas y la histidina coordinan dos iones Zn ²⁺ . En general, el dedo PHD adopta un pliegue globular, que consta de una hoja beta de dos hebras y una hélice alfa . La región que consta de estas estructuras secundarias y los residuos involucrados en la coordinación de los iones zinc están muy conservados entre las especies. Las regiones de bucle I y II son variables y podrían aportar especificidad funcional a los diferentes dedos PHD.

Función

Los dedos PHD de algunas proteínas, incluyendo ING2 , Yng1 y NURF, se ha informado que se unen a la histona H3 tri- metilado en lisina 4 ( H3K4me3 ), negativo, mientras que los otros dedos PHD han puesto a prueba en tales ensayos. Una proteína llamada KDM5C tiene un dedo PHD, que se ha informado que se une a la lisina 9 tri-metilada de histona H3 ( H3K9me3 ). ^[2] Con base en estas publicaciones, la unión a lisinas trimetiladas en histonas puede, por tanto, ser una propiedad muy extendida entre los dedos PHD. Los dominios que se unen a histonas modificadas se denominan lectores epigenéticos.ya que reconocen específicamente la versión modificada del residuo y se unen a él. La modificación H3K4me3 está asociada con el sitio de inicio de la transcripción de genes activos, mientras que H3K9me3 está asociada con genes inactivos. Las modificaciones de las histonas lisinas son dinámicas, ya que hay metilasas que agregan grupos metilo a las lisinas y hay desmetilasas que eliminan grupos metilo. KDM5C es una histona H3 lisina 4 desmetilasa, lo que significa que es una enzima que puede eliminar los grupos metilo de la lisina 4 en la histona 3 (lo que la convierte en H3K4me2 o H3K4me1). Solo se puede especular si la unión a H3K9me3 del dominio PHD de KDM5C proporciona una diafonía entre la trimetilación de H3K9 y la desmetilación de H3K4me3. Estos cruces se han sugerido anteriormente con otros dominios implicados en la regulación de la cromatina y pueden proporcionar una regulación estrictamente coordinada.

Otro ejemplo es el dedo PHD de la proteína BHC80 / PHF21A , que es un componente del complejo LSD1 . En este complejo, LSD1 desmetila específicamente H3K4me2 a H3K4me0, y BHC80 une H3K4me0 a través de su dedo PHD para estabilizar el complejo en sus promotores diana, presumiblemente para evitar una mayor metilación. Este es el primer ejemplo de un dedo PHD que reconoce el estado de lisina metil-cero.

Referencias

^ Schindler U, Beckmann H, Cashmore AR (julio de 1993). "HAT3.1, una nueva proteína homeodominio de Arabidopsis que contiene una región rica en cisteína conservada" . The Plant Journal . 4 (1): 137–50. doi : 10.1046 / j.1365-313x.1993.04010137.x . PMID 8106082 .
^ Iwase S, Lan F, Bayliss P, de la Torre-Ubieta L, Huarte M, Qi HH, et al. (Marzo de 2007). "El gen de retraso mental ligado al cromosoma X SMCX / JARID1C define una familia de histonas H3 lisina 4 desmetilasas" . Celular . 128 (6): 1077–88. doi : 10.1016 / j.cell.2007.02.017 . PMID 17320160 . S2CID 14729302 .

Otras lecturas

Aasland R, Gibson TJ, Stewart AF (febrero de 1995). "El dedo PHD: implicaciones para la regulación transcripcional mediada por cromatina". Tendencias en Ciencias Bioquímicas . 20 (2): 56–9. doi : 10.1016 / s0968-0004 (00) 88957-4 . PMID 7701562 .
Pascual J, Martinez-Yamout M, Dyson HJ , Wright PE (diciembre de 2000). "Estructura del dedo de zinc PHD del factor de transcripción del síndrome de Williams-Beuren humano". Revista de Biología Molecular . 304 (5): 723–9. doi : 10.1006 / jmbi.2000.4308 . PMID 11124022 .
Peña PV, Davrazou F, Shi X, Walter KL, Verkhusha VV, Gozani O, Zhao R, Kutateladze TG (julio de 2006). "Mecanismo molecular de reconocimiento de histona H3K4me3 por homeodominio vegetal de ING2" . Naturaleza . 442 (7098): 100–3. doi : 10.1038 / nature04814 . PMC 3190580 . PMID 16728977 .
Li H, Ilin S, Wang W, Duncan EM, Wysocka J, Allis CD, Patel DJ (julio de 2006). "Base molecular para lectura específica del sitio de histona H3K4me3 por el dedo BPTF PHD de NURF" . Naturaleza . 442 (7098): 91–5. doi : 10.1038 / nature04802 . PMC 4690523 . PMID 16728978 .
Iwase S, Lan F, Bayliss P, de la Torre-Ubieta L, Huarte M, Qi HH, Whetstine JR, Bonni A, Roberts TM, Shi Y (marzo de 2007). "El gen de retraso mental ligado al cromosoma X SMCX / JARID1C define una familia de histonas H3 lisina 4 desmetilasas" . Celular . 128 (6): 1077–88. doi : 10.1016 / j.cell.2007.02.017 . PMID 17320160 . S2CID 14729302 .
Lan F, Collins RE, De Cegli R, Alpatov R, Horton JR, Shi X, Gozani O, Cheng X, Shi Y (agosto de 2007). "El reconocimiento de la lisina 4 de la histona H3 no metilada vincula BHC80 a la represión génica mediada por LSD1" . Naturaleza . 448 (7154): 718–22. doi : 10.1038 / nature06034 . PMC 2702779 . PMID 17687328 .

[1] Schindler U, Beckmann H, Cashmore AR (julio de 1993). "HAT3.1, una nueva proteína homeodominio de Arabidopsis que contiene una región rica en cisteína conservada" . The Plant Journal . 4 (1): 137–50. doi : 10.1046 / j.1365-313x.1993.04010137.x . PMID 8106082 .

[pmid17320160-2] Iwase S, Lan F, Bayliss P, de la Torre-Ubieta L, Huarte M, Qi HH, et al. (Marzo de 2007). "El gen de retraso mental ligado al cromosoma X SMCX / JARID1C define una familia de histonas H3 lisina 4 desmetilasas" . Celular . 128 (6): 1077–88. doi : 10.1016 / j.cell.2007.02.017 . PMID 17320160 . S2CID 14729302 .

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