El paclitaxel ( PTX ), vendido bajo la marca Taxol entre otros, es un medicamento de quimioterapia que se usa para tratar varios tipos de cáncer . [3] Esto incluye cáncer de ovario , cáncer de esófago, cáncer de mama , cáncer de pulmón , sarcoma de Kaposi , cáncer de cuello uterino y cáncer de páncreas . [3] Se administra mediante inyección en una vena . [3] También existe una formulación unida a albúmina . [3]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Taxol, otros |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a607070 |
Datos de licencia |
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Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Intravenoso (IV) |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 6,5% (por vía oral) [2] |
Enlace proteico | 89 al 98% |
Metabolismo | Hígado ( CYP2C8 y CYP3A4 ) |
Vida media de eliminación | 5,8 horas |
Excreción | Fecal y urinaria |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Ligando PDB | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.127.725 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 47 H 51 N O 14 |
Masa molar | 853,918 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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InChI
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(¿qué es esto?) (verificar) |
Los efectos secundarios comunes incluyen pérdida de cabello , supresión de la médula ósea , entumecimiento , reacciones alérgicas , dolores musculares y diarrea . [3] Otros efectos secundarios graves incluyen problemas cardíacos, mayor riesgo de infección e inflamación pulmonar . [3] Existe la preocupación de que el uso durante el embarazo pueda causar defectos de nacimiento . [4] [3] El paclitaxel pertenece a la familia de taxanos de medicamentos. [5] Actúa interfiriendo con la función normal de los microtúbulos durante la división celular . [3]
El paclitaxel se aisló por primera vez en 1971 del tejo del Pacífico y se aprobó para uso médico en 1993. [6] [7] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [8] Se ha elaborado a partir de precursores y, más recientemente, mediante cultivo celular . [7]
Uso medico
El paclitaxel está aprobado en el Reino Unido para el cáncer de ovario, mama, pulmón, vejiga , próstata , melanoma , esófago y otros tipos de cáncer de tumores sólidos, así como para el sarcoma de Kaposi . [9]
Se recomienda en la guía del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) de junio de 2001 que debe usarse para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en pacientes que no son aptas para el tratamiento curativo, y en el tratamiento de primera y segunda línea de ovario. cáncer. En septiembre de 2001, NICE recomendó que el paclitaxel estuviera disponible para el tratamiento del cáncer de mama avanzado después del fracaso de la quimioterapia antracíclica , pero que su uso de primera línea debería limitarse a ensayos clínicos. En septiembre de 2006, NICE recomendó que el paclitaxel no se utilice en el tratamiento adyuvante del cáncer de mama con ganglios positivos en etapa inicial. [10] En 2018, fue aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento del cáncer de mama, páncreas, ovario, sarcoma de Kaposi y cáncer de pulmón de células no pequeñas. [11] [12]
Compuestos similares
El paclitaxel unido a albúmina (nombre comercial Abraxane , también llamado nab-paclitaxel) es una formulación alternativa en la que el paclitaxel se une a nanopartículas de albúmina . Gran parte de la toxicidad clínica del paclitaxel está asociada con el disolvente Cremophor EL en el que se disuelve para su administración. [13]
Abraxis BioScience desarrolló Abraxane, en el que el paclitaxel se une a la albúmina como un agente de administración alternativo al método de administración de solventes, a menudo tóxico. Esto fue aprobado por la FDA en enero de 2005 para el tratamiento del cáncer de mama después del fracaso de la quimioterapia combinada para la enfermedad metastásica o la recaída dentro de los seis meses posteriores a la quimioterapia adyuvante. [14] Desde entonces, ha sido aprobado para el cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico y también para el adenocarcinoma metastásico de páncreas . [15]
Los enfoques sintéticos para la producción de paclitaxel condujeron al desarrollo de docetaxel . El docetaxel tiene un conjunto de usos clínicos similar al paclitaxel y se comercializa con el nombre comercial Taxotere.
Se han encontrado taxanos , incluidos paclitaxel, 10-desacetilbacatina III , bacatina III , paclitaxel C y 7-epipaclitaxel, en las hojas y cáscaras de avellana . [16] El hallazgo de estos compuestos en las cáscaras, que se consideran material desechado y son producidos en masa por muchas industrias alimentarias, es de interés para la disponibilidad futura de paclitaxel.
Reestenosis
El paclitaxel se utiliza como agente antiproliferativo para la prevención de la reestenosis (estrechamiento recurrente) de los stents coronarios y periféricos ; administrado localmente a la pared de la arteria , un recubrimiento de paclitaxel limita el crecimiento de la neoíntima (tejido cicatricial) dentro de los stents. [17] Los stents liberadores de fármacos de paclitaxel para la colocación de arterias coronarias se venden bajo el nombre comercial Taxus por Boston Scientific en los Estados Unidos. También se encuentran disponibles stents liberadores de fármaco de paclitaxel para la colocación de la arteria femoropoplítea.
Efectos secundarios
Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas y vómitos, pérdida de apetito , cambios en el gusto , cabello adelgazado o quebradizo, dolor en las articulaciones de los brazos o piernas que dura dos o tres días, cambios en el color de las uñas y hormigueo en las manos o dedos de los pies. [ cita requerida ] Efectos secundarios más graves como hematomas o sangrado inusuales, dolor, enrojecimiento o hinchazón en el lugar de la inyección, síndrome mano-pie , cambio en los hábitos intestinales normales durante más de dos días, fiebre, escalofríos, tos, dolor de garganta , También puede ocurrir dificultad para tragar , mareos, falta de aire , agotamiento severo, erupción cutánea , enrojecimiento facial , infertilidad femenina por daño ovárico y dolor en el pecho . [ cita requerida ] También puede ocurrir neuropatía . [3]
La dexametasona se administra antes de la infusión de paclitaxel para mitigar algunos de los efectos secundarios. [ cita requerida ]
Varios de estos efectos secundarios están asociados con el excipiente utilizado, Cremophor EL, un aceite de ricino polioxietilado , y las alergias a la ciclosporina , tenipósido y otros medicamentos que contienen aceite de ricino polioxietilado pueden aumentar el riesgo de reacciones adversas al paclitaxel. [18]
Mecanismo de acción
El paclitaxel es uno de varios fármacos citoesqueléticos que se dirigen a la tubulina . Las células tratadas con paclitaxel tienen defectos en el ensamblaje del huso mitótico , la segregación cromosómica y la división celular . A diferencia de otros fármacos dirigidos a la tubulina, como la colchicina , que inhiben el ensamblaje de los microtúbulos , el paclitaxel estabiliza el polímero de los microtúbulos y lo protege del desensamblaje. Por tanto, los cromosomas no pueden lograr una configuración de huso en metafase . Esto bloquea la progresión de la mitosis y la activación prolongada del punto de control mitótico desencadena la apoptosis o la reversión a la fase G0 del ciclo celular sin división celular. [19] [20]
La capacidad del paclitaxel para inhibir la función del huso generalmente se atribuye a su supresión de la dinámica de los microtúbulos, [21] pero otros estudios han demostrado que la supresión de la dinámica se produce en concentraciones inferiores a las necesarias para bloquear la mitosis. A las concentraciones terapéuticas más altas, el paclitaxel parece suprimir el desprendimiento de microtúbulos de los centrosomas , un proceso que normalmente se activa durante la mitosis. [22] El paclitaxel se une a las subunidades beta-tubulina de los microtúbulos. [23]
Química
La nomenclatura del paclitaxel está estructurada en un esqueleto tetracíclico de 17 átomos. Hay un total de 11 estereocentros. El estereoisómero activo es (-) - paclitaxel (que se muestra aquí).
Producción
Procesamiento de corteza
De 1967 a 1993, casi todo el paclitaxel producido se derivó de la corteza del tejo del Pacífico, Taxus brevifolia , cuya recolección mata el árbol en el proceso. [24] Los procesos utilizados eran descendientes del método de aislamiento original de Monroe Wall y Mansukh Wani ; en 1987, el Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. (NCI) había contratado a Hauser Chemical Research de Boulder, Colorado , para manipular la corteza en la escala necesaria para los ensayos de fase II y III. [ cita requerida ] Si bien tanto el tamaño de la población silvestre del tejo del Pacífico como la magnitud de la demanda eventual de paclitaxel eran inciertos, estaba claro que se necesitaría una fuente alternativa y sostenible del producto natural . Los intentos iniciales de ampliar su fuente utilizaron agujas del árbol o material de otras especies de Taxus relacionadas , incluidas las cultivadas, [ cita requerida ], pero estos intentos fueron desafiados por los rendimientos obtenidos relativamente bajos y, a menudo, muy variables. A principios de la década de 1990, coincidiendo con una mayor sensibilidad a la ecología de los bosques del noroeste del Pacífico , el paclitaxel se extrajo con éxito a una escala clínicamente útil de estas fuentes. [25]
Semisíntesis
Al mismo tiempo, los químicos sintéticos de EE. UU. Y Francia se habían interesado por el paclitaxel a partir de finales de la década de 1970. [ cita requerida ] Como se señaló, en 1992 se estaban realizando grandes esfuerzos para lograr la síntesis total de paclitaxel, esfuerzos motivados por el deseo de generar nuevos conocimientos químicos en lugar de lograr una producción comercial práctica. Por el contrario, el grupo francés de Pierre Potier en el Centre national de la recherche scientifique (CNRS) abordó la cuestión del rendimiento general del proceso, demostrando que era factible aislar cantidades relativamente grandes del compuesto 10-desacetilbacatina del tejo europeo, Taxus baccata , que creció en el campus del CNRS y cuyas agujas estaban disponibles en gran cantidad. [ cita requerida ] En virtud de su estructura, la 10-desacetilbacatina se vio como un material de partida viable para una semisíntesis corta para producir paclitaxel. En 1988, Poitier y colaboradores habían publicado una ruta semisintética desde las agujas del tejo europeo hasta el paclitaxel. [26]
Sin embargo, la opinión del NCI fue que incluso esta ruta no era práctica. [ cita requerida ] El grupo de Robert A. Holton también había seguido una ruta práctica de producción semisintética ; a finales de 1989, el grupo de Holton había desarrollado una ruta semisintética al paclitaxel con el doble de rendimiento que el proceso de Potier. [ cita requerida ] Florida State University , donde Holton trabajaba, firmó un acuerdo con Bristol-Myers Squibb (BMS) para licenciar su semisíntesis y futuras patentes. [ cita requerida ] En 1992, Holton patentó un proceso mejorado con un rendimiento del 80%, y BMS tomó el proceso internamente y comenzó a fabricar paclitaxel en Irlanda a partir de 10-desacetilbacatina aislada de las agujas del tejo europeo. [ cita requerida ] A principios de 1993, BMS anunció que dejaría de depender de la corteza del tejo del Pacífico a finales de 1995, poniendo fin a la controversia ecológica sobre su uso. [ cita requerida ] Este anuncio también cumplió su compromiso de desarrollar una ruta de suministro alternativa, hecho al NCI en su solicitud de acuerdo de investigación y desarrollo cooperativo (CRADA) de 1989.
A partir de 2013, BMS estaba utilizando el método semisintético utilizando agujas del tejo europeo para producir paclitaxel. [27] Otra empresa que trabajó con BMS hasta 2012, [28] Phyton Biotech, Inc., utiliza tecnología de fermentación de células vegetales (PCF). [29] Al cultivar una línea celular específica de Taxus en tanques de fermentación, ya no necesitan el suministro continuo de material de plantaciones reales de tejo. [30] Luego, el paclitaxel se captura directamente del caldo de suspensión mediante una resina que permite la concentración en un polvo altamente enriquecido que contiene aproximadamente un 40% de paclitaxel. A continuación, el compuesto se purifica mediante una etapa cromatográfica seguida de cristalización . [31] En comparación con el método de semisíntesis, el PCF elimina la necesidad de muchos productos químicos peligrosos y ahorra una cantidad considerable de energía. [32]
En 1993, se descubrió el paclitaxel como producto natural en un hongo endofítico recientemente descrito que vive en el tejo. [33] Desde entonces se ha informado en un número de otros hongos endófitos, incluyendo Nodulisporium sylviforme , [ citación necesaria ] taxi de Alternaria , Cladosporium cladosporioides MD2, Metarhizium anisopliae , Aspergillus candidus MD3, rouxianus Mucor , Chaetomella raphigera , Phyllosticta tabernaemontanae , Phomopsis , Pestalotiopsis pauciseta , Phyllosticta citricarpa , Podocarpus sp., Fusarium solani , Pestalotiopsis terminaliae , Pestalotiopsis breviseta , Botryodiplodia theobromae , Gliocladium sp., Alternaria alternata var. monosporus , Cladosporium cladosporioides , Nigrospora sp., Pestalotiopsis versicolor y Taxomyces andreanae . Sin embargo, ha habido evidencia contradictoria de su producción por endófitos, y otros estudios han encontrado que la producción independiente es poco probable. [34] [35]
Biosíntesis
La ruta sintética central es a través de una ruta terpenoide , partes de las cuales se han trasplantado con éxito en cepas productoras de E. coli [36] y levaduras . [37]
Síntesis total
Para 1992, al menos treinta equipos de investigación académica en todo el mundo estaban trabajando para lograr una síntesis total de este producto natural , con la síntesis procedente de productos naturales simples y otros materiales de partida fácilmente disponibles. [38] Este esfuerzo de síntesis total fue motivado principalmente por el deseo de generar nuevos conocimientos químicos, más que por la expectativa de la producción comercial práctica de paclitaxel. Los primeros laboratorios en completar la síntesis total a partir de materiales de partida mucho menos complejos fueron los grupos de investigación de Robert A. Holton , que tuvo el primer artículo en ser aceptado para su publicación , y de KC Nicolaou, que tuvo el primer artículo en aparecer impreso (por a la semana, el 7 de febrero de 1994). Aunque la presentación de Holton precedió a la de Nicolaou por un mes (21 de diciembre de 1993 frente al 24 de enero de 1994), [39] la casi coincidencia de las publicaciones que surgen de cada uno de estos esfuerzos masivos de varios años: 11 a 18 autores que aparecen en cada una de las publicaciones de febrero de 1994 publicaciones — ha llevado a que el final de la carrera se denomine "empate" [40] o "foto final", [38] aunque cada grupo ha argumentado que su estrategia y tácticas sintéticas eran superiores. [40]
En 2006, cinco grupos de investigación adicionales habían informado de síntesis totales exitosas de paclitaxel: Wender et al. en 1997 y Kuwajima et al. y Mukaiyama et al. en 1998 con más síntesis lineales , y Danishefsky et al. en 1996 y Takahashi et al. en 2006 con más síntesis convergentes . [ necesita actualización ] A partir de esa fecha, todas las estrategias tenían como objetivo preparar un núcleo de tipo 10-desacetilbacatina que contenga el sistema de anillo ABCD, seguido generalmente por la última etapa de adición de la "cola" al grupo 13- hidroxilo . [38]
Si bien el "clima político que rodeaba [paclitaxel] y [el tejo del Pacífico] a principios de la década de 1990 [...] ayudó a reforzar [un] vínculo entre la síntesis total y el problema de suministro [de paclitaxel]", y aunque las actividades de síntesis total eran un requisito Para explorar las relaciones estructura-actividad del paclitaxel a través de la generación de análogos para pruebas, los esfuerzos de síntesis total nunca se vieron "como una ruta comercial seria" para proporcionar cantidades significativas del producto natural para pruebas médicas o uso terapéutico. [41]
Historia
El descubrimiento del paclitaxel comenzó en 1962 como resultado de un programa de detección financiado por el NCI. [7] Varios años más tarde fue aislado de la corteza del tejo del Pacífico, Taxus brevifolia , de ahí su nombre "taxol". [7]
El descubrimiento fue realizado por Monroe E. Wall y Mansukh C. Wani en el Research Triangle Institute , Research Triangle Park , Carolina del Norte, en 1971. [42] Estos científicos aislaron el producto natural de la corteza del tejo del Pacífico, determinaron su estructura y lo nombró "taxol", y se preparó para su primera prueba biológica. [ cita requerida ] El compuesto fue desarrollado comercialmente por BMS, que tenía el nombre genérico asignado como "paclitaxel". [ cita requerida ]
Programa de cribado de plantas
En 1955, el NCI en los Estados Unidos estableció el Centro de Servicio Nacional de Quimioterapia del Cáncer (CCNSC) para actuar como un centro público de detección de la actividad anticancerosa en compuestos presentados por instituciones y empresas externas. [43] Aunque la mayoría de los compuestos analizados eran de origen sintético, un químico, Jonathan Hartwell, que trabajó allí desde 1958 en adelante, tenía experiencia con compuestos derivados de productos naturales y comenzó una operación de selección de plantas. [44] Después de algunos años de arreglos informales, en julio de 1960, el NCI encargó a los botánicos del Departamento de Agricultura de los Estados Unidos (USDA) que recolectaran muestras de aproximadamente 1,000 especies de plantas por año. [45] El 21 de agosto de 1962, uno de esos botánicos, Arthur S. Barclay, recolectó corteza de un solo tejo del Pacífico en un bosque al norte de la ciudad de Packwood, Washington, como parte de un viaje de cuatro meses para recolectar material de más de 200 especies diferentes. Posteriormente, el material fue procesado por varios subcontratistas especializados del CCNSC, y el 22 de mayo de 1964 se descubrió que una de las muestras del árbol era citotóxica en un ensayo celular. [46]
En consecuencia, a fines de 1964 o principios de 1965, el laboratorio de fraccionamiento y aislamiento dirigido por Monroe E. Wall en Research Triangle Park, Carolina del Norte, comenzó a trabajar en muestras frescas de Taxus , aislando el ingrediente activo en septiembre de 1966 y anunciando sus hallazgos en abril de 1967. Reunión de la American Chemical Society en Miami Beach . [47] Llamaron al compuesto puro taxol en junio de 1967. [46] Wall y su colega Wani publicaron sus resultados, incluida la estructura química, en 1971. [48]
El NCI continuó encargando trabajo para recolectar más corteza de Taxus y aislar cantidades crecientes de taxol. Para 1969, 28 kg (62 lb) de extracto crudo se habían aislado de casi 1200 kg (2600 lb) de corteza, aunque esto finalmente produjo solo 10 g (0,35 oz) de material puro, [49] pero durante varios años, no El NCI hizo uso del compuesto. En 1975, se demostró que era activo en otro sistema in vitro ; dos años más tarde, un nuevo jefe de departamento revisó los datos y finalmente recomendó que taxol pasara a la siguiente etapa del proceso de descubrimiento. [50] Esto requirió cantidades crecientes de taxol purificado, hasta 600 g (21 oz), y en 1977 se hizo una nueva solicitud de 7,000 lb (3,200 kg) de corteza.
En 1978, dos investigadores del NCI publicaron un informe que mostraba que el taxol era levemente eficaz en ratones leucémicos. [51] En noviembre de 1978, se demostró que el taxol era eficaz en estudios de xenoinjertos . [52] Mientras tanto, el taxol comenzó a ser bien conocido en la biología celular, así como en la comunidad del cáncer, con una publicación a principios de 1979 de Susan B. Horwitz , farmacóloga molecular de la Facultad de Medicina Albert Einstein , que muestra que el taxol había mecanismo de acción desconocido que implica la estabilización de los microtúbulos. Junto con los problemas de formulación, este mayor interés de los investigadores significó que, para 1980, el NCI preveía la necesidad de recolectar 20.000 libras (9.100 kg) de corteza. [53] Los estudios de toxicología animal se completaron en junio de 1982, y en noviembre el NCI solicitó el IND necesario para comenzar los ensayos clínicos en humanos. [53]
Ensayos clínicos tempranos, suministro y transferencia a BMS
Los ensayos clínicos de fase I comenzaron en abril de 1984 y la decisión de iniciar los ensayos de fase II se tomó un año después. [54] Estos ensayos más grandes necesitaron más corteza y se encargó la recolección de 12.000 libras adicionales, lo que permitió que algunos ensayos de fase II comenzaran a fines de 1986. Pero para entonces se reconoció que la demanda de taxol podría ser sustancial y que más se pueden necesitar como mínimo 60,000 libras de corteza. Esta cantidad sin precedentes hizo que las preocupaciones ecológicas sobre el impacto en las poblaciones de tejo se centraran por primera vez, ya que los políticos locales y los silvicultores expresaron su malestar por el programa. [55]
El primer informe público de un ensayo de fase II en mayo de 1988 mostró efectos prometedores en el melanoma y el cáncer de ovario refractario. [56] En este punto, Gordon Cragg de la Rama de Productos Naturales del NCI calculó que la síntesis de suficiente taxol para tratar todos los casos de cáncer de ovario y melanoma en los Estados Unidos requeriría la destrucción de 360.000 árboles al año. Por primera vez, se consideró seriamente el problema del suministro. [55] Debido a la escala práctica y, en particular, financiera del programa necesario, el NCI decidió buscar una asociación con una compañía farmacéutica, y en agosto de 1989, publicó un Acuerdo de Investigación y Desarrollo Cooperativo (CRADA) ofreciendo su actual existencias y suministros de las existencias de corteza actuales, y el acceso exclusivo a los datos recopilados hasta ahora, a una empresa dispuesta a comprometerse a proporcionar los fondos para recolectar más materia prima, aislar taxol y financiar una gran proporción de ensayos clínicos. En palabras de Goodman y Welsh, autores de un importante libro académico sobre taxol, "El NCI estaba pensando, no en la colaboración, ... sino en la transferencia del taxol (y sus problemas)". [55]
Aunque la oferta fue ampliamente publicitada, solo cuatro empresas respondieron a la CRADA, incluida la empresa estadounidense Bristol-Myers Squibb (BMS), que fue seleccionada como socia en diciembre de 1989. La elección de BMS se convirtió más tarde en controvertida y fue objeto de un debate del Congreso. audiencias en 1991 y 1992. Si bien parece claro que el NCI no tuvo más remedio que buscar un socio comercial, también hubo controversia sobre los términos del trato, lo que finalmente condujo a un informe de la Oficina de Contabilidad General en 2003, que concluyó el NIH no había logrado garantizar una buena relación calidad-precio. [57] En CRADAs relacionados con el USDA y el Departamento del Interior , Bristol-Myers Squibb recibió la primera denegación exclusiva en todos los suministros federales de Taxus brevifolia . Este contrato exclusivo generó algunas críticas por otorgar a BMS un " monopolio del cáncer ". [58] Dieciocho meses después de la CRADA, BMS presentó una nueva solicitud de fármaco (NDA), que recibió la aprobación de la FDA a finales de 1992. [55] Aunque no había patente sobre el compuesto, las disposiciones de Waxman-Hatch La ley otorgó a Bristol-Myers Squibb cinco años de derechos exclusivos de comercialización.
En 1990, BMS solicitó la marca registrada taxol como Taxol (R) . Esto fue aprobado de manera controvertida en 1992. Al mismo tiempo, el paclitaxel reemplazó al taxol como el nombre genérico ( DCI ) del compuesto. Los críticos, incluida la revista Nature , argumentaron que el nombre taxol se había utilizado durante más de dos décadas y en más de 600 artículos científicos y sugirieron que la marca no debería haber sido otorgada y que la BMS debería renunciar a sus derechos sobre ella. [59] BMS argumentó que cambiar el nombre causaría confusión entre los oncólogos y posiblemente pondría en peligro la salud de los pacientes. BMS ha seguido defendiendo sus derechos sobre el nombre en los tribunales. [60] BMS también ha sido criticado por tergiversación por parte de Goodman y Walsh, quienes citan un informe de la compañía que dice "No fue hasta 1971 que ... las pruebas ... permitieron el aislamiento de paclitaxel, inicialmente descrito como 'compuesto 17". [61] Esta cita es, estrictamente hablando, precisa: la objeción parece ser que esto engañosamente descuida explicar que fue el científico que realizó el aislamiento quien nombró al taxol compuesto y no se hizo referencia a él de ninguna otra manera durante más de veinte años. Las ventas anuales alcanzaron su punto máximo en 2000, alcanzando los US $ 1,6 mil millones; paclitaxel ahora está disponible en forma genérica.
sociedad y Cultura
A partir de 2006[actualizar], el costo para el NHS por paciente en el cáncer de mama temprano, asumiendo cuatro ciclos de tratamiento, fue de aproximadamente £ 4000 (aproximadamente $ 6000). [62]
Investigar
Se ha especulado que la cafeína inhibe la apoptosis inducida por paclitaxel en las células de cáncer colorrectal. [63]
Aparte de su uso clínico directo, el paclitaxel se utiliza ampliamente en la investigación biológica y biomédica como estabilizador de microtúbulos . En general, los ensayos in vitro que involucran microtúbulos, como los ensayos de motilidad, se basan en el paclitaxel para mantener la integridad de los microtúbulos en ausencia de los diversos factores nucleantes y otros elementos estabilizantes que se encuentran en la célula. Por ejemplo, se utiliza para pruebas in vitro de fármacos que tienen como objetivo alterar el comportamiento de las proteínas motoras de los microtúbulos , o para estudios de proteínas motoras mutantes. Además, el paclitaxel se ha utilizado in vitro para inhibir la fibrilación de la insulina; en una proporción molar de 10: 1 (insulina: paclitaxel), dificultaba la fibrilación de la insulina cerca del 70%. Los resultados de la calorimetría de titulación isotérmica (ITC) indicaron una tendencia espontánea del paclitaxel a interactuar con la insulina a través de enlaces de hidrógeno y las fuerzas de van der Waal. [64] Además, la función inhibidora del paclitaxel se atribuye a su impacto en la estabilidad coloidal de la solución de proteína, ya que se observó que el paclitaxel inhibía la fibrilación de lisozimas al inducir la formación de intermediarios oligoméricos "fuera de la vía" y aumentar posteriormente la estabilidad coloidal . [65] El paclitaxel también se usa a veces para estudios in vivo ; se puede alimentar a organismos de prueba, como moscas de la fruta , o inyectar en células individuales, para inhibir el desmontaje de microtúbulos o para aumentar el número de microtúbulos en la célula. El paclitaxel induce remielinización en un ratón desmielinizante in vivo [66] e inhibe la hPAD2 in vitro a través de su cadena lateral de éster metílico. [67] Angiotech Pharmaceuticals Inc. inició ensayos clínicos de fase II en 1999 [68] como tratamiento para la esclerosis múltiple, pero en 2002 informó que los resultados no mostraban significación estadística. [69]
En 2016 , se trataron células tumorales de ratón in vitro resistentes a múltiples fármacos con paclitaxel encerrado en exosomas . Las dosis 98% menos que las dosis comunes tuvieron el mismo efecto. Además, los exosomas marcados con tintes pudieron marcar las células tumorales, lo que podría ayudar en el diagnóstico. [70] [71]
Imágenes Adicionales
Modelo de relleno de espacio de paclitaxel
Modelo de molécula de paclitaxel giratorio
Estructura cristalina de paclitaxel
Superficie de carga total de taxol. Conformación de mínima energía.
Referencias
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enlaces externos
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