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El paracetamol , también conocido como acetaminofén , es un medicamento que se usa para tratar la fiebre y el dolor leve a moderado. [12] [13] En una dosis estándar, el paracetamol solo disminuye ligeramente la temperatura corporal; [12] [14] [15] es inferior al ibuprofeno en ese sentido, [16] y los beneficios de su uso para la fiebre no están claros. [12] [17] [18] El paracetamol alivia significativamente el dolor en la migraña aguda, pero solo levemente en la cefalea tensional episódica . [19] [20] Sin embargo, la aspirina / paracetamol / cafeínaLa combinación ayuda con ambas afecciones y se recomienda como tratamiento de primera línea para ellas. [21] [22] El paracetamol es eficaz para el dolor posquirúrgico, pero es inferior al ibuprofeno. [23] La combinación de paracetamol / ibuprofeno proporciona un aumento adicional en la potencia y es superior a cualquiera de los fármacos solos. [23] [24] El alivio del dolor que proporciona el paracetamol en la osteoartritis es pequeño y clínicamente insignificante. [13] [25] [26] La evidencia a su favor para el uso en el dolor lumbar, dolor por cáncer y dolor neuropático es insuficiente. [13] [27] [25] [28] [29][30]

El paracetamol generalmente se toma por vía oral, pero también se encuentran disponibles formulaciones rectales e intravenosas. [31] [32] Los efectos duran entre dos y cuatro horas. [32] [33] El paracetamol es generalmente seguro en las dosis recomendadas. [34] [25] La dosis diaria máxima recomendada para un adulto es de tres a cuatro gramos. [35] [36] [25] Las dosis más altas pueden provocar toxicidad, incluida insuficiencia hepática . [31] Rara vez pueden ocurrir erupciones cutáneas graves. [31] Parece ser seguro durante el embarazo y la lactancia . [31]En aquellos con enfermedad hepática, aún se puede usar, pero en dosis más bajas. [37] Se clasifica como un analgésico suave . [32] No tiene una actividad antiinflamatoria significativa . [38] A pesar de ser ampliamente utilizado, el mecanismo de acción del paracetamol no está del todo claro. [38] [39] [40]

El paracetamol se fabricó por primera vez en 1877. [41] Es el medicamento más utilizado para el dolor y la fiebre tanto en Estados Unidos como en Europa. [42] Está en la lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [43] El paracetamol está disponible como medicamento genérico , con nombres de marca que incluyen Tylenol y Panadol, entre otros . [44] En 2018, fue el vigésimo medicamento recetado con más frecuencia en los Estados Unidos, con más de 27  millones de recetas. [45] [46]

Usos médicos [ editar ]

Fiebre [ editar ]

El paracetamol es un fármaco de elección para reducir la fiebre . Sin embargo, ha habido una escasez de investigación sobre sus propiedades antipiréticas , particularmente, en adultos. [12] La revisión más reciente sobre el paracetamol y el manejo de la fiebre en la práctica general (2008) argumentó que sus beneficios no están claros. [12] Además, cuando se toma para el paracetamol resfriado común pueden aliviar relleno o nasal de la nariz, pero no otros síntomas de resfriado tales como dolor de garganta, malestar, estornudos y tos; estos datos, sin embargo, son de baja calidad. [47]

Para los pacientes en cuidados intensivos, el paracetamol redujo la temperatura corporal en sólo 0,2-0,3 ° C más que las intervenciones de control; no hubo diferencia en la mortalidad. [14] No cambió el resultado en pacientes febriles con accidente cerebrovascular. [48] Los resultados son contradictorios para el uso de paracetamol en la sepsis: se notificaron mayor mortalidad, menor mortalidad y ningún cambio en la mortalidad. [14] El paracetamol no ofreció ningún beneficio en el tratamiento del dengue y se acompañó de una mayor tasa de elevación de las enzimas hepáticas: un signo de un posible daño hepático. [49] En general, no existe respaldo para la administración rutinaria de fármacos antipiréticos, incluido el paracetamol, a pacientes hospitalizados con fiebre e infección. [18]

No está clara la eficacia del paracetamol en niños con fiebre. [50] El paracetamol no debe usarse únicamente con el objetivo de reducir la temperatura corporal; sin embargo, se puede considerar para niños con fiebre que parecen angustiados. [51] No previene las convulsiones febriles y no debe usarse para ese propósito. [51] [52] Parece que la disminución de 0,2 ° C de la temperatura corporal en los niños después de una dosis estándar de paracetamol tiene un valor cuestionable, particularmente en situaciones de emergencia. [12] Con base en esto, algunos médicos abogan por el uso de dosis más altas que pueden disminuir la temperatura hasta en 0,7 ° C. [15] Los metanálisis mostraron que el paracetamol es menos eficaz queibuprofeno en niños (marginalmente menos eficaz, según otro análisis [53] ), incluidos niños menores de 2 años, [54] con una seguridad equivalente. [16] La exacerbación del asma ocurre con una frecuencia similar con ambos medicamentos. [55] No se recomienda administrar paracetamol e ibuprofeno al mismo tiempo a los niños. [51]

Dolor [ editar ]

El paracetamol se usa para aliviar el dolor leve a moderado, como dolor de cabeza, dolores musculares, dolor de artritis leve, dolor de muelas, así como el dolor causado por el resfriado, la gripe, los esguinces y la dismenorrea. [56] Se recomienda, en particular, para el dolor agudo leve a moderado, ya que la evidencia para el tratamiento del dolor crónico es insuficiente. [13]

Dolor musculoesquelético [ editar ]

Los beneficios del paracetamol en afecciones musculoesqueléticas, como la osteoartritis y el dolor de espalda, son inciertos. [13]

Parece proporcionar solo beneficios pequeños y no clínicamente importantes en la osteoartritis . [13] [25] La guía de la American College of Rheumatology and Arthritis Foundation para el manejo de la osteoartritis señala que el tamaño del efecto en los ensayos clínicos del paracetamol ha sido muy pequeño, lo que sugiere que para la mayoría de las personas es ineficaz. [26] La guía recomienda condicionalmente el paracetamol para uso episódico y a corto plazo a quienes no toleran los fármacos antiinflamatorios no esteroideos . Para las personas que lo toman regularmente, se requiere un control de la toxicidad hepática. [26]Básicamente, EULAR emitió la misma recomendación para la osteoartritis de la mano. [57] De manera similar, el algoritmo europeo ESCEO para el tratamiento de la osteoartritis de rodilla recomienda limitar el uso de paracetamol solo a analgesia de rescate a corto plazo. [58]

El paracetamol es ineficaz para el dolor lumbar agudo. [13] [27] Ningún ensayo clínico aleatorizado evaluó su uso para el dolor de espalda crónico o radicular , y faltan pruebas a favor del paracetamol. [25] [28] [27]

Dolores de cabeza [ editar ]

El paracetamol es eficaz para la migraña aguda : [19] 39% de las personas experimentan alivio del dolor a la hora en comparación con 20% en el grupo de control. [59] La combinación de aspirina / paracetamol / cafeína también "tiene una fuerte evidencia de efectividad y puede usarse como tratamiento de primera línea para la migraña". [21] Es superior al ibuprofeno y al sumatriptán . [60] Las sociedades de cefalea de Alemania, Austria y Suiza y la Sociedad Alemana de Neurología recomiendan la combinación como "destacada" para la automedicación de la migraña, y el paracetamol solo como primera opción. [22]

El paracetamol por sí solo alivia ligeramente la cefalea tensional episódica en pacientes frecuentes. [20] Sin embargo, la combinación de aspirina / paracetamol / cafeína es superior tanto al paracetamol solo como al placebo y ofrece un alivio significativo del dolor de cabeza tensional: 2 horas después de administrar el medicamento, el 29% de los que tomaron la combinación no sintieron dolor en comparación con 21 % con acetaminofén y 18% con placebo. [61] Las sociedades de cefalea de Alemania, Austria y Suiza y la Sociedad Alemana de Neurología recomiendan esta combinación como "destacada" para la automedicación de la cefalea tensional, siendo la combinación de paracetamol / cafeína un "remedio de primera elección", y paracetamol - un "remedio de segunda elección". [22]

Dolores dentales y posquirúrgicos [ editar ]

El dolor después de una cirugía dental proporciona un modelo confiable para la acción de los analgésicos en otros tipos de dolor agudo. [62] Para aliviar ese dolor, el paracetamol es inferior al ibuprofeno . [23] Las dosis terapéuticas completas de fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) ibuprofeno, naproxeno o diclofenaco son claramente más eficaces que la combinación de paracetamol / codeína prescrita con frecuencia para el dolor dental . [63] Las combinaciones de paracetamol y AINE ibuprofeno o diclofenaco son prometedoras y posiblemente ofrecen un mejor control del dolor que el paracetamol o el AINE solo. [23] [24][64] [65] Además, la combinación de paracetamol / ibuprofeno puede ser superior a las combinaciones de paracetamol / codeína e ibuprofeno / codeína. [24]

Un metanálisis del dolor posquirúrgico general, que incluyó cirugía dental y de otro tipo, mostró que la combinación de paracetamol / codeína era más eficaz que el paracetamol solo: proporcionó un alivio significativo del dolor hasta en un 53% de los participantes, mientras que el placebo ayudó solo al 7%. [66]

Otro dolor [ editar ]

El paracetamol no logra aliviar el dolor de los procedimientos en los recién nacidos . [67] [68] Para el dolor perineal posparto, el paracetamol parece ser menos eficaz que los fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE). [69]

Faltan estudios para apoyar o refutar el uso de paracetamol para el dolor por cáncer y para el dolor neuropático. [29] [30] Hay pruebas limitadas para apoyar el uso de la forma intravenosa de paracetamol para el control del dolor agudo en el departamento de emergencias. [70] La combinación de paracetamol con cafeína es superior al paracetamol solo para el tratamiento del dolor agudo. [71]

Conducto arterioso persistente [ editar ]

El paracetamol ayuda al cierre ductal en el conducto arterioso persistente . Es tan eficaz para este propósito como el ibuprofeno o la indometacina , pero produce una hemorragia gastrointestinal menos frecuente que el ibuprofeno. [72]

Efectos adversos [ editar ]

Para el control del dolor a corto plazo, el paracetamol no se tolera mejor que el ibuprofeno . [73] En los ensayos clínicos para la osteoartritis , el número de participantes que informaron efectos adversos fue similar para los que recibieron paracetamol y placebo . Sin embargo, las pruebas de función hepática anormales (lo que significa que hubo algo de inflamación o daño en el hígado) fueron casi cuatro veces más probables en aquellos que recibieron paracetamol, aunque la importancia clínica de este efecto es incierta. [74]

Después de 13 semanas de tratamiento con paracetamol para el dolor de rodilla, se observó una caída en el nivel de hemoglobina que indica hemorragia gastrointestinal en el 20% de los participantes, siendo esta tasa similar a la del grupo de ibuprofeno. [75]

Debido a la ausencia de estudios controlados , la mayor parte de la información sobre la seguridad a largo plazo del paracetamol proviene de estudios observacionales . [76] Estos indican un patrón constante de aumento de la mortalidad, así como efectos adversos cardiovasculares , gastrointestinales y renales con el aumento de la dosis de paracetamol. [75] [76] Un metanálisis sugirió que el paracetamol puede aumentar el riesgo de insuficiencia renal en un 23%. [77]

Daño hepático [ editar ]

Las sobredosis agudas de paracetamol pueden causar daño hepático potencialmente fatal . En 2011, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) lanzó un programa de educación pública para ayudar a los consumidores a evitar una sobredosis, advirtiendo: "El acetaminofén puede causar daño hepático grave si se usa más de lo indicado". [78] [79] [80]

En una Advertencia de seguridad de 2011, la FDA exigió de inmediato a los fabricantes que actualizaran las etiquetas de todos los productos de combinación de acetaminofén recetados para advertir del riesgo potencial de lesión hepática grave y exigió que dichas combinaciones no contengan más de 325  mg de acetaminofén. [81] [82] Las sobredosis se relacionan con frecuencia con el uso recreativo de dosis altas de opioides recetados , ya que estos opioides se combinan con mayor frecuencia con acetaminofén. [83] El riesgo de sobredosis puede aumentar con el consumo frecuente de alcohol. [84]

La toxicidad del paracetamol es la principal causa de insuficiencia hepática aguda en el mundo occidental y es responsable de la mayoría de las sobredosis de fármacos en Estados Unidos, Reino Unido, Australia y Nueva Zelanda. [85] [86] [87] [88] Según la FDA, en los Estados Unidos, "56,000 visitas a la sala de emergencias, 26,000 hospitalizaciones y 458 muertes por año [estuvieron] relacionadas con sobredosis asociadas con acetaminofén durante la década de 1990. Según estas estimaciones, la sobredosis involuntaria de acetaminofén representó casi el 25% de las visitas al departamento de emergencias, el 10% de las hospitalizaciones y el 25% de las muertes ". [89]

El paracetamol se metaboliza en el hígado y es hepatotóxico ; Los efectos secundarios se multiplican cuando se combinan con bebidas alcohólicas y son muy probables en alcohólicos crónicos o personas con daño hepático. [90] [91] Algunos estudios han sugerido la posibilidad de un riesgo moderadamente mayor de complicaciones gastrointestinales superiores, como hemorragia estomacal, cuando se toman dosis altas de forma crónica. [92] El daño renal se observa en casos raros, más comúnmente en sobredosis. [93]

Reacciones cutáneas [ editar ]

El 1 de agosto de 2013, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) emitió una advertencia sobre el paracetamol. Afirmó que el medicamento podría causar reacciones cutáneas raras y posiblemente fatales, como el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET). Se requeriría que los productos de prescripción médica llevaran una etiqueta de advertencia sobre reacciones cutáneas, y la FDA instó a los fabricantes a hacer lo mismo con los productos de venta libre. [94]

Asma [ editar ]

Existe una asociación entre el uso de paracetamol y el asma , pero aún se debate si esta asociación es causal a partir de 2017 . [95] Cierta evidencia sugiere que esta asociación probablemente refleja factores de confusión [96] en lugar de ser verdaderamente causal. [97] Una revisión de 2014 encontró que entre los niños, la asociación desapareció cuando se tomaron en cuenta las infecciones respiratorias. [98]

A partir de 2014 , la Academia Estadounidense de Pediatría y el Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención continúan recomendando el paracetamol para el dolor y las molestias en los niños, [99] [100] [101] [102] [103] [104] pero algunos expertos han recomendado que se evite el uso de paracetamol en niños con asma o con riesgo de asma. [105] [106]

Otros factores [ editar ]

A diferencia de la aspirina, el paracetamol no evita que la sangre se coagule (no es un antiplaquetario ), por lo que puede usarse en personas que tienen preocupaciones sobre la coagulación sanguínea . Además no causa irritación gástrica. [107] Sin embargo, el paracetamol no ayuda a reducir la inflamación, mientras que la aspirina sí lo hace. [108] En comparación con el ibuprofeno, cuyos efectos secundarios pueden incluir diarrea, vómitos y dolor abdominal, el paracetamol tiene menos efectos gastrointestinales adversos. [109] A diferencia de la aspirina, el paracetamol generalmente se considera seguro para los niños, ya que no está asociado con un riesgo de síndrome de Reye en niños con enfermedades virales. [110]Si se toma de forma recreativa con opioides, la evidencia débil sugiere que puede causar pérdida de audición. [111]

Sobredosis [ editar ]

En general, la dosis diaria máxima recomendada de paracetamol para adultos sanos es de tres o cuatro gramos. [35] [36] Las dosis más altas pueden provocar toxicidad. [ cita médica necesaria ]

La sobredosis de paracetamol sin tratar resulta en una enfermedad prolongada y dolorosa. Los signos y síntomas de la toxicidad del paracetamol pueden estar inicialmente ausentes o ser síntomas inespecíficos . Los primeros síntomas de sobredosis generalmente comienzan varias horas después de la ingestión, con náuseas , vómitos , sudoración y dolor cuando comienza la insuficiencia hepática aguda . [112] Las personas que toman sobredosis de paracetamol no se quedan dormidas ni pierden el conocimiento, aunque la mayoría de las personas que intentan suicidarse con paracetamol creen erróneamente que el fármaco las dejará inconscientes. [113] El proceso de muerte por sobredosis toma de 3 a 5 días a 4 a 6 semanas. [ cita médica necesaria]

La hepatotoxicidad del paracetamol es, con mucho, la causa más común de insuficiencia hepática aguda tanto en los Estados Unidos como en el Reino Unido. [88] [114] La sobredosis de paracetamol resulta en más llamadas a los centros de control de intoxicaciones en los EE. UU. Que la sobredosis de cualquier otra sustancia farmacológica. [115] Se cree que la toxicidad del paracetamol se debe a su metabolito quinona NAPQI . [116]

La sobredosis no tratada puede provocar insuficiencia hepática y la muerte en cuestión de días. [ cita médica necesaria ] El tratamiento tiene como objetivo eliminar el paracetamol del cuerpo y reponer el glutatión . [116] Se puede usar carbón activado para disminuir la absorción de paracetamol si la persona llega al hospital poco después de la sobredosis. Mientras que el antídoto, la acetilcisteína (también llamada N-acetilcisteína o NAC), actúa como un precursor del glutatión, ayudando al cuerpo a regenerarse lo suficiente para prevenir o al menos disminuir el posible daño al hígado; A menudo se requiere un trasplante de hígado si el daño al hígado se vuelve severo. [85] [117]Por lo general, la NAC se administró después de un nomograma de tratamiento (uno para personas con factores de riesgo y otro para quienes no los tienen), pero el uso del nomograma ya no se recomienda porque la evidencia para respaldar el uso de factores de riesgo fue deficiente e inconsistente, y muchos de los los factores de riesgo son imprecisos y difíciles de determinar con suficiente certeza en la práctica clínica. [118] [119] [120] NAC también ayuda a neutralizar el metabolito imidoquinona del paracetamol. [116] La insuficiencia renal también es un posible efecto secundario. [84]

Hasta 2004, había tabletas disponibles en el Reino Unido (marca Paradote) que combinaban paracetamol con un antídoto ( metionina ) para proteger el hígado en caso de sobredosis. [ cita médica necesaria ] Una opción teórica, pero rara vez o nunca utilizada, en los Estados Unidos es solicitar a una farmacia de compuestos que elabore una combinación de medicamentos similar para las personas que están en riesgo. [ cita médica necesaria ]

En junio de 2009, un comité asesor de la FDA recomendó que se establecieran nuevas restricciones sobre el uso de paracetamol en los Estados Unidos para ayudar a proteger a las personas de los posibles efectos tóxicos. La dosis máxima en un momento dado se reduciría de 1000  mg a 650  mg, mientras que las combinaciones de paracetamol y analgésicos opioides estarían prohibidas. Los miembros del Comité estaban particularmente preocupados por el hecho de que se había demostrado que las dosis máximas de paracetamol entonces presentes producían alteraciones en la función hepática. [121]

En enero de 2011, la FDA pidió a los fabricantes de productos combinados recetados que contienen paracetamol que limiten su cantidad a no más de 325  mg por tableta o cápsula y comenzó a exigir a los fabricantes que actualicen las etiquetas de todos los productos combinados de paracetamol recetados para advertir sobre el riesgo potencial de efectos graves. Daño hepático. [122] [82] [123] [124] Los fabricantes tenían tres años para limitar la cantidad de paracetamol en sus medicamentos recetados a 325  mg por unidad de dosis. [82] [124] En noviembre de 2011, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios revisó la dosificación de paracetamol líquido para niños en el Reino Unido. [125]

Embarazo [ editar ]

Los estudios experimentales en animales y los estudios de cohortes en seres humanos no indican un aumento detectable de malformaciones congénitas asociadas con el uso de paracetamol durante el embarazo . [126] Además, el paracetamol no afecta el cierre del conducto arterioso fetal como pueden hacerlo los AINE. [127]

El uso de paracetamol por parte de la madre durante el embarazo se asocia con un mayor riesgo de asma infantil . [128] También se asocia con un aumento del TDAH, pero no está claro si la relación es causal. [129] Una revisión de 2015 establece que el paracetamol sigue siendo un medicamento recomendado de primera línea para el dolor y la fiebre durante el embarazo, a pesar de estas preocupaciones. [130]

Cáncer [ editar ]

Algunos estudios han encontrado una asociación entre el paracetamol y un ligero aumento del cáncer de riñón , [131] pero ningún efecto sobre el riesgo de cáncer de vejiga . [132]

Farmacología [ editar ]

Farmacodinámica [ editar ]

A pesar de su uso común, el mecanismo de acción del paracetamol no se comprende completamente. [39] A diferencia de los AINE como la aspirina, el paracetamol no parece inhibir la función de ninguna enzima ciclooxigenasa (COX) fuera del sistema nervioso central , y esta parece ser la razón por la que no es útil como antiinflamatorio . [39] Parece inhibir selectivamente las actividades de la COX en el cerebro, lo que puede contribuir a su capacidad para tratar la fiebre y el dolor. [39] Esta actividad no parece ser una inhibición directa bloqueando un sitio activo, sino más bien reduciendo la COX, que debe oxidarse para funcionar. [39]

Aparentemente, el paracetamol podría modular el sistema cannabinoide endógeno en el cerebro a través de su metabolito, AM404 , que parece inhibir la recaptación del cannabinoide / anandamida vanilloide endógeno por las neuronas, haciéndolo más disponible para reducir el dolor. AM404 también parece ser capaz de activar directamente el TRPV1 (nombre más antiguo: receptor vanilloide), que también inhibe las señales de dolor en el cerebro. [39]

Farmacocinética [ editar ]

Vías principales del metabolismo del paracetamol (haga clic para agrandar) : las vías que se muestran en azul y violeta conducen a metabolitos no tóxicos; la vía en rojo conduce a NAPQI tóxico .

Después de tomarse por vía oral, el paracetamol se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal (GI) (aunque la absorción a través del estómago es insignificante); [133] su volumen de distribución es aproximadamente 50  L. [134] La concentración en suero después de una dosis típica de paracetamol generalmente alcanza un pico por debajo de 30  μg / ml (200  μmol / L). [135] Después de 4  horas, la concentración suele ser inferior a 10  μg / ml (66  μmol / L). [135]

El paracetamol se puede tomar con seguridad tanto con alimentos como con el estómago vacío. [136] La biodisponibilidad (el porcentaje de un fármaco administrado que alcanza la circulación sistémica) "no es diferente entre los estados de ayuno y de alimentación". [137] Sin embargo, una revisión encontró que tomar paracetamol con alimentos puede tener un efecto que "reduce su eficacia para una dosis determinada y aumenta la probabilidad de que se tomen dosis adicionales o analgésicos diferentes". [137] El paracetamol se metaboliza principalmente en el hígado, en productos tóxicos y no tóxicos. Se destacan tres vías metabólicas : [116]

  • Glucuronidación (45-55%), [8] por UGT1A1 y UGT1A6 ; [132]
  • Sulfatación (conjugación de sulfato) (20-30%) [8] por SULT1A1 ; [132]
  • N -hidroxilación y deshidratación, luego conjugación de glutatión, (menos del 15%). El sistema enzimático del citocromo P450 hepático metaboliza el paracetamol (principalmente CYP2E1 ), formando un metabolito alquilante menor pero significativo conocido como NAPQI ( N- acetil- p -benzoquinona imina) (también conocida como N -acetilimidoquinona). [116] [138] NAPQI luego se conjuga irreversiblemente con los grupos sulfhidrilo del glutatión . [138]

Las tres vías producen productos finales que son inactivos, no tóxicos y eventualmente excretados por los riñones. En la tercera vía, sin embargo, el producto intermedio NAPQI es tóxico. NAPQI es el principal responsable de los efectos tóxicos del paracetamol; esto constituye un ejemplo de intoxicación . [139] La producción de NAPQI se debe principalmente a dos isoenzimas del citocromo P450: CYP2E1 [132] y CYP3A4 . [139] En las dosis habituales, NAPQI se desintoxica rápidamente por conjugación con glutatión. [116] [138]

Pharmacomicrobiomics [ editar ]

Química [ editar ]

Propiedades químicas [ editar ]

Cristales de paracetamol (cristalizados en una solución acuosa) al microscopio.
Área de superficie polar de la molécula de paracetamol
Mapa de potencial electrostático de paracetamol

El paracetamol consta de un núcleo de anillo de benceno , sustituido por un grupo hidroxilo y el átomo de nitrógeno de un grupo amida en el patrón para (1,4) . [140] El grupo amida es acetamida (etanamida). Es un sistema extensamente conjugado , ya que un par solitario en el oxígeno del hidroxilo, la nube pi de benceno, el par solitario del nitrógeno, el orbital p en el carbono del carbonilo y un par solitario en el oxígeno del carbonilo están todos conjugados. La presencia de dos grupos activadores también hace que el anillo de benceno sea altamente reactivo haciasustitución aromática electrofílica . Como los sustituyentes son orto, paradirectores y para entre sí, todas las posiciones en el anillo se activan más o menos por igual. La conjugación también reduce en gran medida la basicidad de los oxígenos y el nitrógeno, mientras que hace que el hidroxilo sea ácido mediante la deslocalización de la carga desarrollada en el anión fenóxido . [ cita médica necesaria ]

El paracetamol es parte de la clase de fármacos conocidos como " analgésicos de anilina "; es el único fármaco de este tipo que todavía se utiliza en la actualidad. [141] No se considera un AINE porque no muestra una actividad antiinflamatoria significativa (es un inhibidor débil de la COX). [40] [142] Esto a pesar de la evidencia de que el paracetamol y los AINE tienen alguna actividad farmacológica similar. [143]

Síntesis [ editar ]

Método original (Boots) [ editar ]

El método original de producción implica la nitración de fenol con nitrato de sodio y da una mezcla de dos isómeros, de los cuales el 4-nitrofenol deseado (pe 279  ° C) se puede separar fácilmente por destilación al vapor . En esta reacción de sustitución aromática electrofílica , el oxígeno del fenol se activa fuertemente, por lo que la reacción requiere solo condiciones suaves en comparación con la nitración del benceno mismo. El grupo nitro luego se reduce a una amina , dando 4-aminofenol . Finalmente, la amina se acetila con anhídrido acético . [144]Industrialmente, se usa hidrogenación directa, pero a escala de laboratorio sirve el borohidruro de sodio. [145] [146]

Síntesis verde [ editar ]

Una síntesis industrial alternativa desarrollada por Hoechst - Celanese implica la acilación directa de fenol con anhídrido acético catalizado por HF, conversión de la cetona en cetoxima con hidroxilamina , seguida de la transposición de Beckmann catalizada por ácido para dar la amida. [146] [147]

Síntesis directa [ editar ]

Más recientemente (2014) se ha descrito una síntesis de "un solo recipiente" a partir de hidroquinona ante la Royal Society of Chemistry. [148] [149] El proceso se puede resumir de la siguiente manera:

Se mezclaron hidroquinona, acetato de amonio y ácido acético en una atmósfera de argón y se calentaron lentamente a 230ºC. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 15 horas. Después de enfriar, se evaporó el ácido acético y el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar paracetamol como un sólido blanco.

Los autores continúan afirmando un rendimiento del 88% y una pureza del 99%. [150]

Reacciones [ editar ]

El 4- aminofenol se puede obtener mediante la hidrólisis deamidade paracetamol. 4- Aminofenol preparado de esta manera, y relacionado con el Metol disponible comercialmente, ha sido utilizado como revelador en fotografía por aficionados. [151] Esta reacción también se usa para determinar el paracetamol en muestras de orina: después de la hidrólisis con ácido clorhídrico, el 4- aminofenol reacciona en una solución de amoníaco con un derivado de fenol, por ejemplo, ácido salicílico, para formar uncolorante indofenol bajo oxidación con aire. [152]

Historia [ editar ]

Julius Axelrod (en la foto) y Bernard Brodie demostraron que tanto la acetanilida como la fenacetina se metabolizan a paracetamol, que es un analgésico mejor tolerado.

La acetanilida fue el primer derivado de la anilina que , por casualidad, se descubrió que poseía propiedades analgésicas y antipiréticas , y Cahn & Hepp la introdujo rápidamente en la práctica médica con el nombre de Antifebrin en 1886. [153] Pero sus efectos tóxicos inaceptables, siendo el más alarmante la cianosis debido a la metahemoglobinemia - impulsó la búsqueda de derivados de anilina menos tóxicos. [141] Harmon Northrop Morse ya había sintetizado paracetamol en la Universidad Johns Hopkins mediante la reducción de p -nitrofenol con estaño en ácido acético glacial.en 1877, [154] [155] pero no fue hasta 1887 que el farmacólogo clínico Joseph von Mering probó el paracetamol en humanos. [141] En 1893, von Mering publicó un artículo sobre los resultados clínicos del paracetamol con fenacetina , otro derivado de la anilina. [156] Von Mering afirmó que, a diferencia de la fenacetina, el paracetamol tenía una ligera tendencia a producir metahemoglobinemia. A continuación, se descartó rápidamente el paracetamol en favor de la fenacetina. Las ventas de fenacetina establecieron a Bayer como una empresa farmacéutica líder. [157] Eclipsado en parte por la aspirina , introducido en la medicina por Heinrich Dreseren 1899, la fenacetina fue popular durante muchas décadas, particularmente en "mezclas para el dolor de cabeza" de venta libre ampliamente publicitadas, que generalmente contienen fenacetina, un derivado de aminopirina o aspirina, cafeína y, a veces, un barbitúrico . [141]

El paracetamol es el metabolito activo de la fenacetina y la acetanilida , ambas una vez populares como analgésicos y antipiréticos por derecho propio. [134] [158] Sin embargo, a diferencia de la fenacetina, la acetanilida y sus combinaciones, el paracetamol no se considera carcinogénico en dosis terapéuticas. [159]

Las afirmaciones de Von Mering permanecieron esencialmente indiscutidas durante medio siglo, hasta que dos equipos de investigadores de los Estados Unidos analizaron el metabolismo de la acetanilida y el paracetamol. [157] En 1947, David Lester y Leon Greenberg encontraron pruebas sólidas de que el paracetamol era un metabolito principal de la acetanilida en la sangre humana, y en un estudio posterior informaron que grandes dosis de paracetamol administradas a ratas albinas no causaban metahemoglobinemia. [160] En tres artículos publicados en la edición de septiembre de 1948 del Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics , Bernard Brodie , Julius Axelrody Frederick Flinn confirmaron utilizando métodos más específicos que el paracetamol era el principal metabolito de la acetanilida en la sangre humana, y establecieron que era un analgésico tan eficaz como su precursor. [161] [162] [163] También sugirieron que la metahemoglobinemia se produce en los seres humanos principalmente por otro metabolito, la fenilhidroxilamina . Un artículo de seguimiento de Brodie y Axelrod en 1949 estableció que la fenacetina también se metabolizaba a paracetamol. [164] Esto llevó a un "redescubrimiento" del paracetamol. [141] Se ha sugerido que la contaminación del paracetamol con 4-aminofenol , la sustancia de la que von Mering lo sintetizó, puede ser la causa de sus falsos hallazgos.[157]

El paracetamol se comercializó por primera vez en los Estados Unidos en 1950 con el nombre de Triagesic, una combinación de paracetamol, aspirina y cafeína . [155] Los informes de 1951 de tres usuarios afectados por la agranulocitosis, una enfermedad de la sangre, llevaron a su eliminación del mercado, y pasaron varios años hasta que quedó claro que la enfermedad no estaba relacionada. [155] El paracetamol fue comercializado en 1953 por Sterling-Winthrop Co. como Panadol, disponible solo con receta médica y promocionado como preferible a la aspirina, ya que era seguro para los niños y las personas con úlceras. [155] [157] [165] En 1955, el paracetamol se comercializó como Children's TylenolElixir de McNeil Laboratories . [166] En 1956, se pusieron a la venta tabletas de 500 mg de paracetamol en el Reino Unido con la marca Panadol, producidas por Frederick Stearns & Co, una subsidiaria de Sterling Drug Inc. En 1963, se agregó paracetamol a la Farmacopea Británica y ha ganado popularidad desde entonces como un agente analgésico con pocos efectos secundarios y poca interacción con otros agentes farmacéuticos. [155] Las preocupaciones sobre la seguridad del paracetamol retrasaron su aceptación generalizada hasta la década de 1970, pero en la década de 1980 las ventas de paracetamol excedieron las de la aspirina en muchos países, incluido el Reino Unido. Esto fue acompañado por la desaparición comercial de la fenacetina, considerada la causa de la nefropatía por analgésicos y la toxicidad hematológica. [141] En 1988, Eastman Kodak adquirió Sterling Winthrop, que vendió los derechos de medicamentos de venta libre a SmithKline Beecham en 1994. [167]

Disponible sin receta desde 1959, [168] desde entonces se ha convertido en un medicamento doméstico común. [169] Las patentes sobre el paracetamol han expirado hace mucho tiempo y las versiones genéricas del fármaco están ampliamente disponibles. [1] [170]

Durante la pandemia de COVID-19 , la comunidad científica lo consideró ampliamente como el medicamento analgésico principal y más eficaz para tratar los síntomas del SARS-CoV II . [171] [172] [173] [174]

Sociedad y cultura [ editar ]

Nombrar [ editar ]

Acetaminofén es el nombre que se usa generalmente en los Estados Unidos ( nombre adoptado de los Estados Unidos ), Japón ( nombre aceptado en Japón ), Canadá, [175] Venezuela, Colombia e Irán; el paracetamol se utiliza en lugares internacionales ( denominación común internacional , australiana nombre aprobado , nombre aprobado británica ). [175] [176] [177] En algunos contextos, tales como en botellas de prescripción de analgésicos que incorporan este medicamento, es simplemente abreviado como APAP, por un cetil- p ara- un mino p henol.

Tanto el paracetamol y paracetamol provienen de un nombre químico para el compuesto: para - ACET il aminophen ol y par un - ACET il am inophen ol .

Formas disponibles [ editar ]

Panadol 500 mg comprimidos
A modo de comparación: la droga pura es un polvo cristalino incoloro.

El paracetamol está disponible en forma de tableta , cápsula , suspensión líquida, supositorio , intravenosa , intramuscular y efervescente . [178] [179] El acetaminofén intravenoso se vende bajo el nombre comercial Ofirmev en los Estados Unidos. [180]

En algunas formulaciones, el paracetamol se combina con el opiáceo codeína , a veces denominado co-codamol ( BAN ) y Panadeína en Australia. En los EE. UU., Esta combinación está disponible solo con receta médica, [181] mientras que la preparación de menor concentración es de venta libre en Canadá, y en otros países, otras concentraciones pueden estar disponibles sin receta. [ cita requerida ] El paracetamol también se combina con otros opioides como la dihidrocodeína , [182] denominada codidramol (nombre británico aprobado (BAN)), oxicodona [183] ohidrocodona . [184] Otra combinación de analgésicos que se usa con mucha frecuencia es el paracetamol en combinación con napsilato de propoxifeno . [185] También se encuentra disponible una combinación de paracetamol, codeína y el calmante succinato de doxilamina . [186] La eficacia de las combinaciones de paracetamol / codeína ha sido cuestionada por investigaciones de 2010. [187]

El paracetamol se usa comúnmente en preparaciones de múltiples ingredientes para el dolor de cabeza por migraña , que generalmente incluyen butalbital y paracetamol con o sin cafeína y, a veces, contienen codeína. [ cita médica necesaria ]

En ocasiones, el paracetamol se combina con clorhidrato de fenilefrina . [188] A veces, se añade a esta combinación un tercer ingrediente activo, como ácido ascórbico , [188] [189] cafeína , [190] [191] maleato de clorfeniramina , [192] o guaifenesina [193] [194] [195] .

Cuando se comercializa en combinación con clorhidrato de difenhidramina , con frecuencia se le da la etiqueta "PM" y está destinado a ayudar a dormir. Se sabe que el clorhidrato de difenhidramina tiene efectos hipnóticos y no crea hábito. Desafortunadamente, se ha relacionado con el desarrollo ocasional del síndrome de piernas inquietas . [196]

Controversia [ editar ]

En septiembre de 2013, un episodio de This American Life titulado "Use Only según las instrucciones" [197] destacó las muertes por sobredosis de paracetamol. Este informe fue seguido por dos informes de ProPublica que alegaban que "la FDA conoce desde hace mucho tiempo los estudios que muestran los riesgos del acetaminofén. También lo ha hecho el fabricante de Tylenol, McNeil Consumer Healthcare, una división de Johnson & Johnson" [198] y "McNeil , el fabricante de Tylenol, ... se ha opuesto repetidamente a las advertencias de seguridad, las restricciones de dosis y otras medidas destinadas a proteger a los usuarios del medicamento ". [199]

Un informe preparado por un grupo de trabajo interno de la FDA describe un historial de iniciativas de la FDA diseñadas para educar a los consumidores sobre el riesgo de sobredosis de paracetamol y señala que un desafío para la Agencia ha sido "identificar el mensaje apropiado sobre la seguridad relativa del acetaminofén, especialmente en comparación con otros analgésicos de venta libre (por ejemplo, aspirina y otros AINE) ". El informe señala que "El uso crónico de AINE también se asocia con una morbilidad y mortalidad significativas. El riesgo gastrointestinal de AINE es sustancial, con muertes y hospitalizaciones estimadas en una publicación en 3200 y 32,000 por año respectivamente. La posible toxicidad cardiovascular con el uso crónico de AINE ha sido una importante discusión recientemente ", finalmente notando que"El objetivo de los esfuerzos educativos no es disminuir el uso apropiado de acetaminofén o alentar la sustitución del uso de AINE, sino más bien educar a los consumidores para que puedan evitar riesgos de salud innecesarios ".[200]

Uso veterinario [ editar ]

Gatos [ editar ]

El paracetamol es extremadamente tóxico para los gatos, que carecen de la enzima UGT1A6 necesaria para descomponerlo de manera segura. Los síntomas iniciales incluyen vómitos, salivación y decoloración de la lengua y las encías.

A diferencia de una sobredosis en humanos, el daño hepático rara vez es la causa de la muerte; en cambio, la formación de metahemoglobina y la producción de cuerpos de Heinz en los glóbulos rojos inhiben el transporte de oxígeno por la sangre, causando asfixia ( metahemoglobemia y anemia hemolítica ). [201]

El tratamiento con N-acetilcisteína , [202] azul de metileno o ambos es a veces eficaz después de la ingestión de pequeñas dosis de paracetamol.

Perros [ editar ]

Aunque se cree que el paracetamol no tiene una actividad antiinflamatoria significativa, se ha informado que es tan eficaz como la aspirina en el tratamiento del dolor musculoesquelético en perros. [203]

Un producto de paracetamol-codeína (nombre de marca Pardale-V) [204] autorizado para su uso en perros está disponible para su compra bajo la supervisión de un veterinario, farmacéutico u otra persona calificada. [204] Debe administrarse a perros solo por consejo veterinario y con extrema precaución. [204]

El principal efecto de la toxicidad en perros es el daño hepático y se ha informado de úlceras gastrointestinales. [202] [205] [206] [207] El tratamiento con N-acetilcisteína es eficaz en perros cuando se administra dentro de las dos horas posteriores a la ingestión de paracetamol. [202] [203]

Serpientes [ editar ]

El paracetamol es letal para las serpientes y se ha sugerido como programa de control químico para la invasora serpiente de árbol marrón ( Boiga irregularis ) en Guam . [208] [209]  Se insertan dosis de 80 mg en ratones muertos que se dispersan en helicóptero. [210]

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