Fases de la investigación clínica

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Las fases de la investigación clínica son las etapas en las que los científicos realizan experimentos con una intervención de salud para obtener evidencia suficiente de un proceso considerado efectivo como tratamiento médico . ^[1] Para el desarrollo de fármacos , las fases clínicas comienzan con pruebas de seguridad en unos pocos sujetos humanos , luego se expanden a muchos participantes del estudio (potencialmente decenas de miles) para determinar si el tratamiento es efectivo. ^[1] La investigación clínica se lleva a cabo sobre candidatos a fármacos, candidatos a vacunas , nuevos dispositivos médicos y nuevos ensayos de diagnóstico .

Resumen

Los ensayos clínicos que prueban productos médicos potenciales se clasifican comúnmente en cuatro fases. El proceso de desarrollo de fármacos normalmente pasará por las cuatro fases durante muchos años. ^[1] Si el medicamento pasa con éxito por las Fases I, II y III, generalmente será aprobado por la autoridad reguladora nacional para su uso en la población general. ^[1] Los ensayos de fase IV son estudios de "poscomercialización" o de "vigilancia" realizados para controlar la seguridad durante varios años. ^[1]

Resumen de las fases del ensayo clínico

Fase	Objetivo principal	Dosis	Monitor de paciente	Número típico de participantes	Tasa de éxito [2]	Notas
Preclínico	Pruebas de fármacos en sujetos no humanos para recopilar información sobre eficacia , toxicidad y farmacocinética .	Irrestricto	Investigador cientifico	Ninguno de los sujetos humanos, in vitro y in vivo solamente		Incluye pruebas en organismos modelo . También pueden usarse líneas celulares humanas inmortalizadas y otros tejidos humanos.
Fase 0	Farmacocinética ; particularmente la biodisponibilidad oral y la vida media del fármaco	Pequeño, subterapéutico	Investigador clínico	10 personas		A menudo se omite para la Fase I.
Fase I	Rango de dosis en voluntarios sanos por seguridad	A menudo subterapéutico, pero con dosis ascendentes	Investigador clínico	20-100 voluntarios sanos normales (o pacientes con cáncer para medicamentos contra el cáncer)	Aprox. 70%	Determina si el fármaco es seguro para comprobar su eficacia.
Fase II	Prueba del fármaco en los participantes para evaluar la eficacia y los efectos secundarios.	Dosis terapéutica	Investigador clínico	100 a 300 participantes con una enfermedad específica	Aprox. 33%	Determina si el fármaco puede tener alguna eficacia; En este punto, no se presume que el medicamento tenga ningún efecto terapéutico.
Fase III	Prueba del fármaco en los participantes para evaluar la eficacia, efectividad y seguridad.	Dosis terapéutica	Investigador clínico y médico personal	300 a 3000 personas con una enfermedad específica	25-30%	Determina el efecto terapéutico de un fármaco; en este punto, se presume que la droga tiene algún efecto
Fase IV	Vigilancia posterior a la comercialización en público	Dosis terapéutica	Medico personal	Cualquiera que busque tratamiento de un médico	N / A	Monitorear los efectos a largo plazo

Estudios preclínicos

Artículo principal: desarrollo preclínico

Antes de que se lleven a cabo ensayos clínicos para un fármaco candidato, vacuna, dispositivo médico o ensayo de diagnóstico, el producto candidato se prueba ampliamente en estudios preclínicos . ^[1] Dichos estudios implican experimentos in vitro ( probeta o cultivo celular ) e in vivo ( modelo animal ) que utilizan dosis amplias del agente de estudio para obtener información preliminar sobre eficacia , toxicidad y farmacocinética . Tales pruebas ayudan al desarrollador a decidir si un candidato a fármaco tiene mérito científico para un mayor desarrollo como un nuevo fármaco en investigación . ^[1]

Fase 0

La Fase 0 es una designación reciente para ensayos exploratorios opcionales realizados de acuerdo con la Guía de 2006 de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) sobre estudios exploratorios de investigación de nuevos medicamentos (IND). ^[3] Los ensayos de fase 0 también se conocen como estudios de microdosis en humanos y están diseñados para acelerar el desarrollo de fármacos prometedores o agentes de imágenes al establecer muy pronto si el fármaco o el agente se comporta en sujetos humanos como se esperaba de los estudios preclínicos. Las características distintivas de los ensayos de fase 0 incluyen la administración de dosis subterapéuticas únicas del fármaco del estudio a un pequeño número de sujetos (de 10 a 15) para recopilar datos preliminares sobre la farmacocinética del fármaco.(lo que el cuerpo hace con las drogas). ^[4]

Un estudio de Fase 0 no proporciona datos sobre seguridad o eficacia, siendo por definición una dosis demasiado baja para causar algún efecto terapéutico. Las empresas de desarrollo de fármacos llevan a cabo estudios de fase 0 para clasificar a los fármacos candidatos a fin de decidir cuál tiene los mejores parámetros farmacocinéticos en humanos para llevarlos a cabo en un mayor desarrollo. Permiten que las decisiones de ir / no ir se basen en modelos humanos relevantes en lugar de depender de datos de animales a veces inconsistentes.

Fase I

Los ensayos de fase I se denominaban anteriormente "estudios de primeros en el hombre", pero el campo generalmente se trasladó a la frase de lenguaje neutro en cuanto al género "primeros en humanos" en la década de 1990; ^[5] estos ensayos son la primera etapa de prueba en sujetos humanos. ^[6] Están diseñados para probar la seguridad, los efectos secundarios, la mejor dosis y el método de formulación del medicamento. ^[7] Los ensayos de fase I no son aleatorios y, por lo tanto, son vulnerables al sesgo de selección . ^[8]

Normalmente, se reclutará un pequeño grupo de 20 a 100 voluntarios sanos. ^{[2] [6]} Estos ensayos a menudo se llevan a cabo en una clínica de ensayos clínicos, donde el personal de tiempo completo puede observar al sujeto. Estas clínicas de ensayos clínicos a menudo están a cargo de organizaciones de investigación por contrato (CRO) que realizan estos estudios en nombre de compañías farmacéuticas u otros investigadores de investigación. El sujeto que recibe el fármaco suele ser observado hasta que han pasado varias semividas del fármaco. Esta fase está diseñada para evaluar la seguridad ( farmacovigilancia ), tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinamia de un fármaco. Los ensayos de fase I normalmente incluyenrango de dosis , también llamado estudios de aumento de dosis, de modo que se pueda encontrar la dosis mejor y más segura y descubrir el punto en el que un compuesto es demasiado venenoso para administrarlo. ^[9] El rango de dosis probado será generalmente una fracción ^{[ cuantificar ]} de la dosis que causó daño en la experimentación con animales . Los ensayos de fase I suelen incluir voluntarios sanos. Sin embargo, existen algunas circunstancias en las que se utilizan pacientes clínicos, como pacientes que tienen cáncer terminal o VIH.y es probable que el tratamiento enferme a las personas sanas. Estos estudios generalmente se llevan a cabo en clínicas estrictamente controladas llamadas CPU (Unidades Farmacológicas Centrales), donde los participantes reciben atención médica y supervisión las 24 horas. Además de las personas enfermas mencionadas anteriormente, "los pacientes que por lo general ya han probado y no han logrado mejorar las terapias estándar existentes" ^[10] también pueden participar en los ensayos de fase I. A los voluntarios se les paga una tarifa variable por molestias por el tiempo que pasan en el centro de voluntariado.

Antes de comenzar un ensayo de fase I, el patrocinador debe enviar una solicitud de nuevo fármaco en investigación a la FDA que detalla los datos preliminares sobre el fármaco recopilados a partir de modelos celulares y estudios en animales.

Los ensayos de fase I se pueden dividir aún más:

Dosis única ascendente (Fase Ia)

En estudios de dosis única ascendente, a grupos pequeños de sujetos se les administra una dosis única del fármaco mientras se los observa y prueba durante un período de tiempo para confirmar la seguridad. ^{[6] [11]} Por lo general, se ingresa secuencialmente a una pequeña cantidad de participantes, generalmente tres, en una dosis particular. ^[10] Si no presentan ningún efecto secundario adverso, y los datos farmacocinéticos están aproximadamente en línea con los valores seguros previstos, la dosis se incrementa y un nuevo grupo de sujetos recibe una dosis más alta. Si se observa una toxicidad inaceptable en cualquiera de los tres participantes, se trata a un número adicional de participantes, generalmente tres, con la misma dosis. ^[10] Esto se continúa hasta que se alcanzan los niveles de seguridad farmacocinética precalculados, o comienzan a aparecer efectos secundarios intolerables (momento en el que se dice que el fármaco ha alcanzado la dosis máxima tolerada (MTD)). Si se observa una toxicidad inaceptable adicional, entonces el aumento de la dosis se termina y esa dosis, o quizás la dosis anterior, se declara como la dosis máxima tolerada. Este diseño particular asume que la dosis máxima tolerada ocurre cuando aproximadamente un tercio de los participantes experimentan una toxicidad inaceptable. Existen variaciones de este diseño, pero la mayoría son similares. ^[10]

Dosis ascendente múltiple (Fase Ib)

Múltiples estudios de dosis ascendentes investigan la farmacocinética y la farmacodinámica de múltiples dosis del fármaco, teniendo en cuenta la seguridad y la tolerabilidad. En estos estudios, un grupo de pacientes recibe múltiples dosis bajas del fármaco, mientras que se recogen muestras (de sangre y otros fluidos) en varios momentos y se analizan para adquirir información sobre cómo se procesa el fármaco en el organismo. Posteriormente, se aumenta la dosis para otros grupos, hasta un nivel predeterminado. ^{[6] [11]}

Efecto de la comida

Un ensayo corto diseñado para investigar cualquier diferencia en la absorción del fármaco por el cuerpo, causada por comer antes de administrar el fármaco. Estos estudios generalmente se realizan como un estudio cruzado , en el que los voluntarios reciben dos dosis idénticas del medicamento en ayunas y después de ser alimentados.

Fase II

Una vez que se determina una dosis o un rango de dosis, el siguiente objetivo es evaluar si el fármaco tiene actividad o efecto biológico . ^[10] Los ensayos de Fase II se realizan en grupos más grandes (50-300) y están diseñados para evaluar qué tan bien funciona el fármaco, así como para continuar las evaluaciones de seguridad de Fase I en un grupo más grande de voluntarios y pacientes. Las pruebas genéticas son comunes, particularmente cuando hay evidencia de variación en la tasa metabólica. ^[10] Cuando falla el proceso de desarrollo de un nuevo fármaco, esto suele ocurrir durante los ensayos de Fase II cuando se descubre que el fármaco no funciona según lo planeado o que tiene efectos tóxicos.

Los estudios de Fase II a veces se dividen en Fase IIa y Fase IIb. No existe una definición formal para estas dos subcategorías, pero en general:

• Los estudios de fase IIa suelen ser estudios piloto diseñados para demostrar la eficacia clínica o la actividad biológica (estudios de "prueba de concepto"); ^[12]
• Los estudios de fase IIb determinan la dosis óptima a la que el fármaco muestra actividad biológica con efectos secundarios mínimos (estudios de "búsqueda de dosis definitiva"). ^[12]

Diseño de prueba

Algunos ensayos de Fase II están diseñados como series de casos , lo que demuestra la seguridad y actividad de un medicamento en un grupo seleccionado de participantes. Otros ensayos de fase II están diseñados como ensayos controlados aleatorios , en los que algunos pacientes reciben el fármaco / dispositivo y otros reciben placebo / tratamiento estándar. Los ensayos aleatorizados de fase II tienen muchos menos pacientes que los ensayos aleatorizados de fase III.

Ejemplo: diseño de cáncer

En la primera etapa, el investigador intenta descartar fármacos que tengan poca o ninguna actividad biológica. Por ejemplo, el investigador puede especificar que un fármaco debe tener un nivel mínimo de actividad, digamos, en el 20% de los participantes. Si el nivel de actividad estimado es inferior al 20%, el investigador opta por no considerar más este fármaco, al menos no en la dosis máxima tolerada. Si el nivel de actividad estimado supera el 20%, el investigador agregará más participantes para obtener una mejor estimación de la tasa de respuesta. Un estudio típico para descartar una tasa de respuesta del 20% o menos ingresa a 14 participantes. Si no se observa respuesta en los primeros 14 participantes, se considera que no es probable que el fármaco tenga un nivel de actividad del 20% o más. El número de participantes adicionales agregados depende del grado de precisión deseado, pero varía de 10 a 20. Por lo tanto,un estudio típico de fase II de cáncer podría incluir menos de 30 personas para estimar la tasa de respuesta.^[10]

Eficacia vs efectividad

Cuando un estudio evalúa la eficacia, se analiza si el fármaco administrado de la manera específica descrita en el estudio puede influir en un resultado de interés (por ejemplo, tamaño del tumor) en la población elegida (por ejemplo, pacientes con cáncer sin otras enfermedades en curso). Cuando un estudio evalúa la efectividad, está determinando si un tratamiento influirá en la enfermedad. En un estudio de efectividad, es esencial que los participantes sean tratados como lo serían cuando el tratamiento se prescribe en la práctica real. Eso significaría que no debería haber aspectos del estudio diseñados para aumentar el cumplimiento por encima de los que ocurrirían en la práctica clínica habitual. Los resultados de los estudios de eficacia también son de aplicación más general que en la mayoría de los estudios de eficacia (por ejemplo, ¿se siente mejor el paciente,vienen al hospital menos o viven más tiempo en los estudios de eficacia en lugar de mejores puntuaciones en las pruebas o recuentos de células más bajos en los estudios de eficacia) Por lo general, existe un control menos rígido del tipo de participante que se incluirá en los estudios de eficacia que en los estudios de eficacia, ya que los investigadores están interesados ​​en saber si el fármaco tendrá un efecto amplio en la población de pacientes con la enfermedad.

Tasa de éxito

Históricamente, los programas clínicos de fase II han experimentado la tasa de éxito más baja de las cuatro fases de desarrollo. En 2010, el porcentaje de ensayos de Fase II que pasaron a la Fase III fue del 18%, ^[13] y solo el 31% de los candidatos en desarrollo avanzaron de la Fase II a la Fase III, en un gran estudio de ensayos realizado entre 2006 y 2015. ^[14]

Fase III

Esta fase está diseñada para evaluar la eficacia de la nueva intervención y, por tanto, su valor en la práctica clínica. ^[10] Los estudios de fase III son ensayos multicéntricos controlados aleatorios en grandes grupos de pacientes (300 a 3000 o más, según la enfermedad / afección médica estudiada) y tienen como objetivo ser la evaluación definitiva de la eficacia del fármaco, en comparación con el actual ' tratamiento estándar de oro. Debido a su tamaño y duración comparativamente larga, los ensayos de fase III son los ensayos más costosos, que requieren más tiempo y son más difíciles de diseñar y ejecutar, especialmente en terapias para enfermedades crónicas.condiciones médicas. Los ensayos de fase III de afecciones o enfermedades crónicas a menudo tienen un período de seguimiento corto para la evaluación, en relación con el período de tiempo que la intervención podría usarse en la práctica. ^[10] Esto a veces se denomina "fase previa a la comercialización" porque en realidad mide la respuesta del consumidor al medicamento.

Es una práctica común que ciertos ensayos de Fase III continúen mientras la presentación regulatoria está pendiente en la agencia reguladora apropiada. Esto permite que los pacientes continúen recibiendo medicamentos que posiblemente salvan vidas hasta que se puedan adquirir mediante la compra. Otras razones para realizar ensayos en esta etapa incluyen los intentos del patrocinador de "expansión de la etiqueta" (para mostrar que el medicamento funciona para tipos adicionales de pacientes / enfermedades más allá del uso original para el que se aprobó la comercialización del medicamento), para obtener datos de seguridad adicionales o para respaldar las afirmaciones de marketing del medicamento. Algunas empresas clasifican los estudios en esta fase como "estudios de fase IIIB". ^[15]

Si bien no es obligatorio en todos los casos, generalmente se espera que haya al menos dos ensayos de Fase III exitosos, que demuestren la seguridad y eficacia de un medicamento, para obtener la aprobación de las agencias reguladoras apropiadas, como la FDA (EE. UU.) O la EMA ( Unión Europea).

Una vez que un medicamento ha demostrado ser satisfactorio después de los ensayos de Fase III, los resultados del ensayo generalmente se combinan en un documento grande que contiene una descripción completa de los métodos y resultados de los estudios en humanos y animales, los procedimientos de fabricación, los detalles de la formulación y la vida útil. Esta recopilación de información constituye la "presentación reglamentaria" que se proporciona para su revisión a las autoridades reglamentarias correspondientes ^[16] en diferentes países. Ellos revisarán la presentación y, si es aceptable, darán la aprobación al patrocinador para comercializar el medicamento.

La mayoría de los medicamentos que se someten a ensayos clínicos de Fase III pueden comercializarse según las normas de la FDA con las recomendaciones y pautas adecuadas a través de una Solicitud de nuevo medicamento (NDA) que contiene todos los datos clínicos, preclínicos y de fabricación. En caso de que se notifiquen efectos adversos en cualquier lugar, los medicamentos deben retirarse inmediatamente del mercado. Si bien la mayoría de las compañías farmacéuticas se abstienen de esta práctica, no es anormal ver que muchos medicamentos se someten a ensayos clínicos de fase III en el mercado. ^[17]

Diseño adaptable

El diseño de los ensayos individuales puede modificarse durante un ensayo, generalmente durante la Fase II o III, para acomodar los resultados provisionales en beneficio del tratamiento, ajustar el análisis estadístico o llegar a la terminación anticipada de un diseño fallido, un proceso llamado "adaptativo diseño". ^{[18] [19] [20]} Algunos ejemplos son el ensayo de solidaridad de la Organización Mundial de la Salud de 2020 , el ensayo de descubrimiento europeo y el ensayo de recuperación del Reino Unido de personas hospitalizadas con infección grave por COVID-19, cada uno de los cuales aplica diseños adaptativos para alterar rápidamente los parámetros del ensayo como resultados de las estrategias terapéuticas experimentales surgen. ^{[21] [22] [23]}

Los diseños adaptativos dentro de los ensayos clínicos de Fase II-III en curso sobre terapias candidatas pueden acortar la duración de los ensayos y utilizar menos sujetos, posiblemente acelerando las decisiones para la terminación anticipada o el éxito, y coordinando los cambios de diseño para un ensayo específico en sus ubicaciones internacionales. ^[20]

Tasa de éxito

Para las vacunas, la probabilidad de éxito varía del 7% para los candidatos no patrocinados por la industria al 40% para los candidatos patrocinados por la industria. ^[24]

Una revisión de 2019 de las tasas de éxito promedio de los ensayos clínicos en diferentes fases y enfermedades durante los años 2005-15 encontró un rango de éxito del 5 al 14%. ^[25] Separados por las enfermedades estudiadas, los ensayos de medicamentos contra el cáncer tuvieron en promedio solo un 3% de éxito, mientras que los medicamentos oftalmológicos y las vacunas para enfermedades infecciosas tuvieron un 33% de éxito. ^{[25] Los} ensayos que utilizaron biomarcadores de enfermedades , especialmente en estudios sobre el cáncer, tuvieron más éxito que los que no utilizaron biomarcadores. ^[25]

Una revisión de 2010 encontró que aproximadamente el 50% de los fármacos candidatos fracasan durante el ensayo de fase III o son rechazados por la agencia reguladora nacional. ^[26]

Costo de la fase II / III

La cantidad de dinero gastada en los ensayos de Fase II / III depende de numerosos factores, con el área terapéutica en estudio y los tipos de procedimientos clínicos como impulsores clave; Los estudios de la Fase II pueden costar hasta $ 20 millones y la Fase III hasta $ 53 millones. ^[27]

Fase IV

Un ensayo de fase IV también se conoce como ensayo de vigilancia posterior a la comercialización , o informalmente como ensayo de confirmación . Los ensayos de fase IV implican la vigilancia de la seguridad ( farmacovigilancia ) y el soporte técnico continuo de un medicamento después de que recibe el permiso para su venta (por ejemplo, después de la aprobación según el Programa de aprobación acelerada de la FDA ). ^[6] Las autoridades reguladoras pueden exigir estudios de fase IV o la empresa patrocinadora puede realizarlos por razones competitivas (encontrar un nuevo mercado para el medicamento) o por otras razones (por ejemplo, es posible que el medicamento no haya sido probado para detectar interacciones con otros medicamentos). , o en ciertos grupos de población, como las mujeres embarazadas, que es poco probable que se sometan a ensayos). ^[2][6] La vigilancia de la seguridad está diseñada para detectar cualquier efecto adverso raro o a largo plazo en una población de pacientes mucho más grande y durante un período de tiempo más largo de lo que fue posible durante los ensayos clínicos de Fase I-III. ^{[6] Los} efectos dañinos descubiertos por los ensayos de Fase IV pueden resultar en que un medicamento ya no se venda o se restrinja a ciertos usos; los ejemplos incluyen cerivastatin (nombres de marca Baycol y Lipobay), troglitazone (Rezulin) y rofecoxib (Vioxx).

Costo general

Todo el proceso de desarrollo de un fármaco, desde la investigación preclínica hasta la comercialización, puede llevar aproximadamente de 12 a 18 años y, a menudo, cuesta más de mil millones de dólares. ^{[28] [29]}

Referencias

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