Plasmodium falciparum

Plasmodium falciparum es un parásito protozoario unicelular de los seres humanos y la especie más mortal de Plasmodium que causa la malaria en los seres humanos. [2] El parásito se transmite a través de la picadura de un mosquito Anopheles hembray causa la forma más peligrosa de la enfermedad, la malaria falciparum. Es responsable de alrededor del 50% de todos los casos de malaria. [3] [4] P. falciparum, por lo tanto, se considera el parásito más mortal en los seres humanos. También está asociado con el desarrollo de cáncer de sangre ( linfoma de Burkitt ) y está clasificado como carcinógeno del Grupo 2A. .

Plasmodium falciparum
Plasmodium falciparum 01.png
Macrogametocito (izquierda) y microgametocito (derecha) de P. falciparum
clasificación cientifica editar
(no clasificado): Diaphoretickes
Clade :ZAR
Clade :SAR
Infrareino: Alveolata
Filo: Apicomplexa
Clase: Aconoidasida
Pedido: Hemospororida
Familia: Plasmodiidae
Género: Plasmodium
Especies:
P. falciparum
Nombre binomial
Plasmodium falciparum
Welch , 1897
Sinónimos [1]
  • Oscillaria malariae Laveran, 1881
  • Plasmodium malariae Marchiafava y Celli, 1885
  • Laverania malariae Feletti y Grassi, 1890
  • Ematozoo falciforme Antolisei y Angelini, 1890
  • Haemamoeba immaculata Grassi, 1891
  • Haemamoeba laverani Labbe, 1894
  • Haematozoon falciforme Thayer y Hewetson, 1895
  • Haematozoon falciparum Welch, 1897
  • Haemosporidium sedecimanae Lewkowicz, 1897
  • Haemosporidium undecimanae Lewkowicz, 1897
  • Haemosporidium vigesimotertianae Lewkowicz, 1897

La especie se originó a partir del parásito de la malaria Laverania que se encuentra en los gorilas , hace unos 10.000 años. [5] Alphonse Laveran fue el primero en identificar el parásito en 1880, y lo llamó Oscillaria malariae . Ronald Ross descubrió su transmisión por mosquito en 1897. Giovanni Battista Grassi dilucidó la transmisión completa de un mosquito anofelino hembra a los humanos en 1898. En 1897, William H. Welch creó el nombre Plasmodium falciparum , que ICZN adoptó formalmente en 1954. P. falciparum asume varias formas diferentes durante su ciclo de vida. La etapa infecciosa humana son los esporozoitos de la glándula salival de un mosquito . Los esporozoitos crecen y se multiplican en el hígado para convertirse en merozoitos. Estos merozoítos invaden los eritrocitos (GR) para formar trofozoítos, esquizontes y gametocitos, durante los cuales se producen los síntomas de la malaria. En el mosquito, los gametocitos se reproducen sexualmente a un cigoto , que se convierte en ookinete. Ookinete forma ovocitos a partir de los cuales se forman los esporozoitos.

Según el Informe Mundial sobre el Paludismo 2020 de la Organización Mundial de la Salud , hubo 229 millones de casos de paludismo en todo el mundo en 2019, lo que provocó un estimado de 409.000 muertes. Casi todas las muertes por paludismo son causadas por P. falciparum , y el 94% de esos casos ocurren en África . Los niños menores de cinco años son los más afectados y representan el 67% del total de muertes. En África subsahariana, casi el 100% de los casos se debieron a P. falciparum , mientras que en la mayoría de los demás países con paludismo predominan otras especies de plasmodios menos virulentas. [6]

Dibujo de Laveran de varias etapas de P. falciparum como se ve en sangre fresca (1880).

La malaria por Falciparum era familiar para los antiguos griegos , quienes dieron el nombre general de πυρετός pyretós "fiebre". [7] Hipócrates (c. 460-370 a. C.) dio varias descripciones sobre la fiebre terciana y la fiebre cuartana . [8] Prevaleció en las antiguas civilizaciones egipcia y romana. [9] Fueron los romanos quienes llamaron a la enfermedad "malaria" - mala por mal y aria por aire, ya que creían que la enfermedad se contagiaba por aire contaminado o miasma .

Descubrimiento

Un médico alemán, Johann Friedrich Meckel , debió ser el primero en ver P. falciparum pero sin saber qué era. En 1847 informó de la presencia de gránulos de pigmento negro en la sangre y el bazo de un paciente que murió de malaria. El médico del ejército francés Charles Louis Alphonse Laveran , mientras trabajaba en el Hospital Bône (ahora Annaba en Argelia), identificó correctamente el parásito como patógeno causante de la malaria en 1880. Presentó su descubrimiento ante la Academia Francesa de Medicina en París, y lo publicó en The Lancet , en 1881. Dio el nombre científico de Oscillaria malariae . [10] Pero su descubrimiento fue recibido con escepticismo principalmente porque en ese momento médicos destacados como Theodor Albrecht Edwin Klebs y Corrado Tommasi-Crudeli afirmaron que habían descubierto una bacteria (a la que llamaron Bacillus malariae ) como patógeno de la malaria. El descubrimiento de Laveran fue ampliamente aceptado solo después de cinco años cuando Camillo Golgi confirmó el parásito utilizando un mejor microscopio y una mejor técnica de tinción. Laveran recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1907 por su trabajo. En 1900, el zoólogo italiano Giovanni Battista Grassi categorizó las especies de Plasmodium basándose en el momento de la fiebre en el paciente; La malaria terciana maligna fue causada por Laverania malariae (ahora P. falciparum ), la malaria terciana benigna por Haemamoeba vivax (ahora P. vivax ) y la malaria cuartana por Haemamoeba malariae (ahora P. malariae ). [11]

El médico británico Patrick Manson formuló la teoría del mosquito-malaria en 1894; Hasta ese momento, se creía que los parásitos de la malaria se propagaban en el aire como miasma , una palabra griega para contaminación. [10] Su colega Ronald Ross , un cirujano del ejército británico, viajó a la India para probar la teoría. Ross descubrió en 1897 que los parásitos de la malaria vivían en ciertos mosquitos. Al año siguiente, demostró que un parásito de la malaria de las aves podía ser transmitido por mosquitos de un ave a otra. Casi al mismo tiempo, Grassi demostró que P. falciparum se transmite en humanos solo por el mosquito anofelino hembra (en su caso, Anopheles claviger ). [12] Ross, Manson y Grassi fueron nominados para el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1902. En circunstancias controvertidas, solo Ronald Ross fue seleccionado para el premio. [13]

Hubo un largo debate sobre la taxonomía. Recién en 1954 la Comisión Internacional de Nomenclatura Zoológica aprobó oficialmente el binomio Plasmodium falciparum . [14] El género Plasmodium válido fue creado por dos médicos italianos Ettore Marchiafava y Angelo Celli en 1885. El nombre de la especie fue introducido por un médico estadounidense William Henry Welch en 1897. [15] Se deriva del latín falx , que significa "hoz "y parum que significa" similar o igual a otro ". [14]

Origen y evolución

En la actualidad, se acepta generalmente que P. falciparum ha evolucionado a partir de especies de Laverania (un subgénero de Plasmodium que se encuentra en los simios) presentes en los gorilas de África occidental. [16] [17] La diversidad genética indica que el protozoo humano surgió hace unos 10.000 años. [5] El pariente más cercano de P. falciparum es P. praefalciparum , un parásito de los gorilas , apoyado por secuencias de ADN mitocondrial , apicoplásico y nuclear . [18] [19] [20] Estas dos especies están estrechamente relacionadas con el parásito del chimpancé P. reichenowi , que anteriormente se pensaba que era el pariente más cercano de P. falciparum . También se pensó una vez que P. falciparum se originaba a partir de un parásito de aves. [21]

Los niveles de polimorfismo genético son extremadamente bajos dentro del genoma de P. falciparum en comparación con el de las especies de Plasmodium que infectan simios, estrechamente relacionadas (incluido P. praefalciparum ). [22] [18] Esto sugiere que el origen de P. falciparum en humanos es reciente, ya que una sola cepa de P. praefalciparum se volvió capaz de infectar a los humanos. [18] La información genética de Plasmodium falciparum ha señalado una expansión reciente que coincide con la revolución agrícola. Es probable que el desarrollo de la agricultura extensiva aumente la densidad de población de mosquitos al dar lugar a más criaderos, lo que puede haber desencadenado la evolución y expansión de Plasmodium falciparum . [23]

Frotis de sangre de un cultivo de P. falciparum (cepa K1 - formas asexuales): varios glóbulos rojos tienen etapas de anillo en su interior. Cerca del centro hay un esquizonte y a la izquierda un trofozoíto.
Se forman anillos en los glóbulos rojos (tinción de Giemsa)

P. falciparum no tiene una estructura fija, pero sufre cambios continuos durante el curso de su ciclo de vida. Un esporozoito tiene forma de huso y mide entre 10 y 15 μm de largo. En el hígado se convierte en un esquizonte ovoide de 30 a 70 μm de diámetro. Cada esquizonte produce merozoitos, cada uno de los cuales mide aproximadamente 1,5 μm de longitud y 1 μm de diámetro. En el eritrocito, el merozoíto forma una estructura en forma de anillo, convirtiéndose en un trofozoíto. Los trofozoítos se alimentan de la hemoglobina y forman un pigmento granular llamado hemozoína . A diferencia de los de otras especies de Plasmodium , los gametocitos de P. falciparum son alargados y tienen forma de media luna, por lo que a veces se identifican. Un gametocito maduro mide 8 a 12 μm de largo y 3 a 6 μm de ancho. El ookinete también es alargado y mide entre 18 y 24 μm. Un ooquiste es redondeado y puede crecer hasta 80 μm de diámetro. [24] El examen microscópico de un frotis de sangre revela solo trofozoítos y gametocitos tempranos (en forma de anillo) que se encuentran en la sangre periférica. Trofozoítos maduros o esquizontes en frotis de sangre periférica, ya que suelen estar secuestrados en los tejidos. En ocasiones, se ven puntos rojos débiles en forma de coma en la superficie de los eritrocitos. Estos puntos son la hendidura de Maurer y son orgánulos secretores que producen proteínas y enzimas esenciales para la absorción de nutrientes y los procesos de evasión inmunológica. [25]

El complejo apical, que en realidad es una combinación de orgánulos, es una estructura importante. Contiene orgánulos secretores llamados roptrías y micronemas, que son vitales para la movilidad, la adhesión, la invasión de la célula huésped y la formación de vacuolas parasitóforas. [26] Como apicomplexano , alberga un plastidio, un apicoplasto , similar a los cloroplastos de plantas , que probablemente adquirieron al engullir (o invadir) un alga eucariota y retener el plastidio de algas como un orgánulo distintivo encerrado dentro de cuatro membranas . El apicoplasto está involucrado en la síntesis de lípidos y varios otros compuestos y proporciona un objetivo farmacológico atractivo. Durante la etapa de infección en sangre asexual, una función esencial del apicoplasto es producir los precursores isoprenoides isopentenil pirofosfato (IPP) y dimetilalil pirofosfato (DMAPP) a través de la vía MEP (no mevalonato) . [27]

Genoma

En 1995 se creó el Proyecto Genoma de la Malaria para secuenciar el genoma de P. falciparum . El genoma de su mitocondria se informó en 1995, el del plastidio no fotosintético conocido como apicoplasto en 1996, [28] y la secuencia del primer cromosoma nuclear (cromosoma 2) en 1998. La secuencia del cromosoma 3 se informó en 1999 y el genoma completo se informó el 3 de octubre de 2002. [29] El genoma de aproximadamente 24 megabase es extremadamente rico en AT (alrededor del 80%) y está organizado en 14 cromosomas. Se describieron poco más de 5.300 genes. Muchos genes implicados en la variación antigénica se encuentran en las regiones subteloméricas de los cromosomas. Estos se dividen en las familias var , rif y stevor . Dentro del genoma, existen 59 genes var , 149 rif y 28 stevor , junto con múltiples pseudogenes y truncamientos. Se estima que 551, o aproximadamente el 10%, de las proteínas codificadas por el núcleo predichas se dirigen al apicoplasto, mientras que el 4,7% del proteoma se dirige a las mitocondrias. [29]

Los humanos son los huéspedes intermediarios en los que se produce la reproducción asexual, y los mosquitos anofelinos hembras son los huéspedes definitivos que albergan la etapa de reproducción sexual.

Inhumanos

Ciclo de vida de Plasmodium

La infección en humanos comienza con la picadura de un mosquito Anopheles hembra infectado . De aproximadamente 460 especies de mosquito Anopheles , más de 70 especies transmiten la malaria falciparum. [30] Anopheles gambiae es uno de los vectores más conocidos y prevalentes, particularmente en África. [31]

La etapa infecciosa llamada esporozoitos liberados de las glándulas salivales a través de la probóscide del mosquito ingresa al torrente sanguíneo durante la alimentación. La saliva del mosquito contiene enzimas antihemostáticas y antiinflamatorias que interrumpen la coagulación de la sangre e inhiben la reacción de dolor. Por lo general, cada mordedura infectada contiene entre 20 y 200 esporozoitos. [26] El sistema inmunológico elimina los esporozoitos de la circulación en 30 minutos. Pero algunos escapan e invaden rápidamente las células del hígado ( hepatocitos ). [32] Los esporozoitos se mueven en el torrente sanguíneo deslizándose, que es impulsado por un motor compuesto de proteínas actina y miosina debajo de su membrana plasmática. [33]

Estadio hepático o esquizogonía exoeritrocítica

Al entrar en los hepatocitos, el parásito pierde su complejo apical y su capa superficial y se transforma en un trofozoíto . Dentro de la vacuola parasitófora del hepatocito, se somete a 13 a 14 rondas de mitosis y meiosis que producen una célula sincitial ( cenocito ) llamada esquizonte. Este proceso se llama esquizogonia. Un esquizonte contiene decenas de miles de núcleos. De la superficie del esquizonte emergen decenas de miles de células hijas haploides (1n) llamadas merozoitos. La etapa del hígado puede producir hasta 90.000 merozoitos, [34] que eventualmente se liberan al torrente sanguíneo en vesículas llenas de parásitos llamadas merosomas. [35]

Estadio sanguíneo o esquizogonía eritrocítica

Los merozoitos utilizan los orgánulos de invasión apicomplexanos ( complejo apical , película y capa superficial) para reconocer y entrar en el eritrocito del huésped (glóbulo rojo). El parásito primero se une al eritrocito en una orientación aleatoria. Luego se reorienta de tal manera que el complejo apical esté cerca de la membrana del eritrocito. El parásito forma una vacuola parasitófora, para permitir su desarrollo dentro del eritrocito . [36] Este ciclo de infección ocurre de una manera altamente sincrónica, con aproximadamente todos los parásitos en la sangre en la misma etapa de desarrollo. Se ha demostrado que este mecanismo de reloj preciso depende del propio ritmo circadiano del huésped humano . [37]

Dentro del eritrocito, el metabolismo del parásito depende de la digestión de la hemoglobina . Los síntomas clínicos de la malaria como fiebre, anemia y trastornos neurológicos se producen durante la etapa sanguínea. [32]

El parásito también puede alterar la morfología del eritrocito, provocando protuberancias en la membrana del eritrocito. Los eritrocitos infectados a menudo se encuentran secuestrados en varios tejidos u órganos humanos, como el corazón, el hígado y el cerebro. Esto es causado por proteínas de la superficie celular derivadas de parásitos que están presentes en la membrana de los eritrocitos, y son estas proteínas las que se unen a los receptores en las células humanas. El secuestro en el cerebro causa malaria cerebral, una forma muy grave de la enfermedad, que aumenta la probabilidad de muerte de la víctima. [38]

Trofozoíto

Después de invadir el eritrocito, el parásito pierde sus orgánulos de invasión específicos (complejo apical y capa superficial) y se desdiferencia en un trofozoíto redondo ubicado dentro de una vacuola parasitófora. El trofozoíto joven (o etapa de "anillo", debido a su morfología en los frotis de sangre teñidos) crece sustancialmente antes de sufrir esquizogonia. [39]

Esquizonte

En la etapa de esquizontes, el parásito replica su ADN varias veces y ocurren múltiples divisiones mitóticas de forma asincrónica. [40] [41] Cada esquizonte forma 16-18 merozoitos. [39] Los merozoitos rompen los glóbulos rojos. Los merozoitos liberados invaden los eritrocitos frescos. Un merozoito libre está en el torrente sanguíneo durante aproximadamente 60 segundos antes de entrar en otro eritrocito. [36]

La duración de cada etapa sanguínea es de aproximadamente 48 horas. Esto da lugar a las manifestaciones clínicas características del paludismo falciparum, como fiebre y escalofríos, correspondientes a la rotura sincrónica de los eritrocitos infectados. [42]

Gametocito

Algunos merozoitos se diferencian en formas sexuales, gametocitos masculinos y femeninos . Estos gametocitos tardan aproximadamente de 7 a 15 días en alcanzar la madurez completa, a través del proceso llamado gametocitogénesis. Estos son luego absorbidos por un mosquito Anopheles hembra durante una ingestión de sangre. [43]

Periodo de incubación

El tiempo de aparición de los síntomas de la infección (llamado período de incubación ) es más corto para P. falciparum entre las especies de Plasmodium . Un período de incubación promedio es de 11 días, [42] pero puede variar de 9 a 30 días. En casos aislados, se han registrado periodos de incubación prolongados de hasta 2, 3 o incluso 8 años. [44] El embarazo y la coinfección con el VIH son condiciones importantes para los síntomas tardíos. [45] Los parásitos pueden detectarse a partir de muestras de sangre hasta el décimo día después de la infección (período de pre-patente). [42]

En mosquitos

Dentro del intestino medio del mosquito, el proceso de maduración de los gametos femeninos conlleva ligeros cambios morfológicos, volviéndose más agrandados y esféricos. El gametocito masculino sufre una división nuclear rápida en 15 minutos, produciendo ocho microgametos flagelados por un proceso llamado exflagelación. [46] El microgameto flagelado fertiliza al macrogameto femenino para producir una célula diploide llamada cigoto . El cigoto luego se convierte en un ookinete . El ookinete es una célula móvil, capaz de invadir otros órganos del mosquito. Atraviesa la membrana peritrófica del intestino medio del mosquito y atraviesa el epitelio del intestino medio. Una vez que atraviesa el epitelio, el ookinete entra en la lámina basal y se asienta en un oocisto inmóvil . Durante varios días, el ooquiste se somete a 10 a 11 rondas de división celular para crear una célula sincitial ( esporoblasto ) que contiene miles de núcleos. La meiosis tiene lugar dentro del esporoblasto para producir más de 3000 células hijas haploides llamadas esporozoítos en la superficie de la célula madre. [47] Los esporozoitos inmaduros atraviesan la pared del ooquiste hacia la hemolinfa . Migran a las glándulas salivales de los mosquitos, donde experimentan un mayor desarrollo y se vuelven infecciosos para los humanos. [32]

Respuesta inmune

Un solo mosquito anofelino puede transmitir cientos de esporozoitos de P. falciparum en una sola picadura en condiciones experimentales. Pero en la naturaleza el número es generalmente menor de 80. [48] Los esporozoitos no ingresan directamente al torrente sanguíneo y permanecen en el tejido de la piel durante 2 a 3 horas. Aproximadamente entre el 15 y el 20% de los esporozoitos ingresan al sistema linfático donde activan las células dendríticas , que las envían para su destrucción por los linfocitos T ( células T CD8 + ). 48 horas después de la infección, se pueden detectar células T CD8 + específicas de Plasmodium en los ganglios linfáticos conectados a las células de la piel. [49] La mayoría de los esporozoitos que quedan en el tejido de la piel son posteriormente eliminados por el sistema inmunológico innato . La glicoproteína esporozoíto activa específicamente los mastocitos . Los mastocitos luego producen moléculas de señalización como TNFα y MIP-2, que activan a los devoradores de células (fagocitos profesionales) como los neutrófilos y los macrófagos . [50]

Solo una pequeña cantidad (0.5-5%) de esporozoitos ingresa al torrente sanguíneo en el hígado. En el hígado, las células T CD8 + activadas de la linfa se unen a los esporozoitos a través de la proteína circumsporozoite (CSP). [49] La presentación de antígenos por las células dendríticas en el tejido de la piel a las células T también es un proceso crucial. A partir de esta etapa, los parásitos producen diferentes proteínas que ayudan a suprimir la comunicación de las células inmunes. [51] Incluso en el punto álgido de la infección, cuando se rompen los glóbulos rojos, las señales inmunitarias no son lo suficientemente fuertes como para activar los macrófagos o las células asesinas naturales . [52]

Evasión del sistema inmunológico

Aunque P. falciparum es fácilmente reconocido por el sistema inmunológico humano mientras está en el torrente sanguíneo, evade la inmunidad al producir más de 2.000 antígenos de membrana celular [53]. Los esporozoitos en etapa infecciosa inicial producen proteína circumsporozoíto (CSP), que se une a los hepatocitos. [54] Otra proteína, la proteína anónima relacionada con la trombospondina (TRAP), ayuda a unirse y entrar en los hepatocitos. [55] La TRAP y otras proteínas secretoras (incluida la proteína de micronema de esporozoito esencial para el recorrido celular 1, SPECT1 y SPECT2) de la micronema permiten que el esporozoito se mueva a través de la sangre, evitando las células inmunitarias y la penetración de los hepatocitos. [56]

Durante la invasión de eritrocitos, los merozoitos liberan la proteína 1 de la capa de merozoito (MCP1), el antígeno 1 de la membrana apical (AMA1), los antígenos de unión a eritrocitos (EBA), la proteína de interacción del dominio de la cola de la miosina A (MTIP) y las proteínas de la superficie de los merozoitos (MSP). [53] De estos MSP, MSP1 y MSP2 son los principales responsables de evitar las células inmunes. [57] La virulencia de P. falciparum está mediada por proteínas de la membrana de los eritrocitos, que son producidas por los esquizontes y trofozoítos dentro de los eritrocitos y se muestran en la membrana de los eritrocitos. La PfEMP1 es la más importante, capaz de actuar tanto como antígeno como como molécula de adhesión. [58]

Los síntomas clínicos del paludismo falciparum se producen por la rotura de esquizontes y destrucción de eritrocitos. La mayoría de los pacientes experimentan fiebre (> 92% de los casos), escalofríos (79%), dolores de cabeza (70%) y sudoración (64%). El mareo , malestar general , dolor muscular , dolor abdominal , náuseas , vómitos , leve diarrea , y tos seca también están generalmente asociados. También se diagnostican frecuencia cardíaca alta , ictericia , palidez , hipotensión ortostática , agrandamiento del hígado y agrandamiento del bazo . [42]

P. falciparum actúa mediante el secuestro, un proceso mediante el cual se agrupan grupos de glóbulos rojos infectados, que no es exhibido por ninguna otra especie de parásitos de la malaria. [59] Los esquizontes maduros cambian las propiedades superficiales de los eritrocitos infectados, haciendo que se adhieran a las paredes de los vasos sanguíneos (citoadherencia). Esto conduce a la obstrucción de la microcirculación y da como resultado la disfunción de múltiples órganos, como el cerebro en la malaria cerebral . [60]

P. falciparum es responsable de (casi) todas las enfermedades humanas graves y las muertes debidas a la malaria, en una condición llamada malaria complicada o grave. La malaria complicada ocurre con mayor frecuencia en niños menores de 5 años, [42] y, a veces, en mujeres embarazadas (una afección llamada específicamente malaria asociada al embarazo ). [61] Las mujeres se vuelven susceptibles a la malaria grave durante su primer embarazo. La susceptibilidad al paludismo grave se reduce en embarazos posteriores debido al aumento de los niveles de anticuerpos contra los antígenos de superficie variantes que aparecen en los eritrocitos infectados. [62] Pero una mayor inmunidad en la madre aumenta la susceptibilidad a la malaria en los recién nacidos. [61]

"> Reproducir medios
El índice Z (T) normalizado de idoneidad de temperatura para P. falciparum se muestra por semana en un año promedio.

P. falciparum se encuentra en todos los continentes excepto Europa. Según el Informe Mundial sobre el Paludismo 2020 de la OMS , 229 millones de personas padecieron malaria en 2019, un ligero aumento de 228 millones en 2018. 409.000 personas murieron a causa de ella. [6] La infección es más frecuente en África, donde se producen el 94% de las muertes por paludismo. Los niños menores de cinco años son los más afectados y el 67% de las muertes por paludismo ocurrieron en este grupo de edad. El 80% de la infección se encuentra en África subsahariana, el 7% en el sudeste asiático y el 2% en el Mediterráneo oriental. Nigeria tiene la incidencia más alta con el 27% del total de casos globales. Fuera de África, India tiene la mayor incidencia con el 4,5% de la carga mundial. Europa se considera una región libre de malaria. Históricamente, el parásito y su enfermedad eran más conocidos en Europa. Pero los programas médicos, como la fumigación con insecticidas, la terapia con medicamentos y la ingeniería ambiental desde principios del siglo XX, dieron como resultado la erradicación completa en la década de 1970. [63] Se estima que aproximadamente 2.400 millones de personas corren un riesgo constante de infección. [64]

Historia

En 1640, Huan del Vego empleó por primera vez la tintura de la corteza de quina para tratar la malaria; los indios nativos de Perú y Ecuador lo habían estado usando incluso antes para tratar fiebres. Thompson (1650) introdujo esta " barca de los jesuitas " en Inglaterra . Su primer uso registrado allí fue por John Metford de Northampton en 1656. Morton (1696) presentó la primera descripción detallada del cuadro clínico de la malaria y de su tratamiento con cinchona. Gize (1816) estudió la extracción de quinina cristalina de la corteza de quina y Pelletier y Caventou (1820) en Francia extrajeron alcaloides de quinina pura , a los que denominaron quinina y cinchonina . [65] [66] La síntesis total de quinina fue lograda por los químicos estadounidenses RB Woodward y WE Doering en 1944. Woodward recibió el Premio Nobel de Química en 1965. [67]

Los intentos de fabricar antimaláricos sintéticos comenzaron en 1891. Atabrine , desarrollado en 1933, se usó ampliamente en todo el Pacífico durante la Segunda Guerra Mundial, pero fue impopular debido a sus efectos adversos. [68] A finales de la década de 1930, los alemanes desarrollaron la cloroquina , que se empezó a utilizar en las campañas del norte de África. Al crear un proyecto militar secreto llamado Proyecto 523 , Mao Zedong alentó a los científicos chinos a encontrar nuevos antipalúdicos después de ver las bajas en la Guerra de Vietnam. Tu Youyou descubrió la artemisinina en la década de 1970 a partir del ajenjo dulce ( Artemisia annua ). Este fármaco se hizo conocido por los científicos occidentales a finales de los 80 y principios de los 90 y ahora es un tratamiento estándar. Tu ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2015. [69]

Paludismo no complicado

Según las directrices de la OMS de 2010, [70] las terapias combinadas basadas en artemisinina (TCA) son los tratamientos antipalúdicos de primera línea recomendados para la malaria no complicada causada por P. falciparum . La OMS recomienda combinaciones como arteméter / lumefantrina , artesunato / amodiaquina , artesunato / mefloquina , artesunato / sulfadoxina-pirimetamina y dihidroartemisinina / piperaquina . [70]

La elección de ACT se basa en el nivel de resistencia a los componentes de la combinación. La artemisinina y sus derivados no son apropiados para la monoterapia. Como tratamiento antimalárico de segunda línea, cuando el tratamiento inicial no funciona, se recomienda un TCA alternativo conocido por su eficacia en la región, como artesunato más tetraciclina o doxiciclina o clindamicina , y quinina más tetraciclina o doxiciclina o clindamicina. Cualquiera de estas combinaciones debe administrarse durante 7 días. Para las mujeres embarazadas, el tratamiento de primera línea recomendado durante el primer trimestre es quinina más clindamicina durante 7 días. [70] El artesunato más clindamicina durante 7 días está indicado si este tratamiento falla. Para los viajeros que regresan a países no endémicos, se recomiendan atovacuona / proguanil , arteméter / lumefantrina y quinina más doxiciclina o clindamicina. [70]

Paludismo grave

Para los adultos, se recomienda el artesunato por vía intravenosa (IV) o intramuscular (IM). [70] La quinina es una alternativa aceptable si no se dispone de artesunato parenteral. [70]

Para los niños, especialmente en las áreas de África donde la malaria es endémica, se recomiendan artesunato IV o IM, quinina (infusión IV o inyección IM dividida) y arteméter IM. [70]

Los antimaláricos parenterales deben administrarse durante un mínimo de 24 horas, independientemente de la capacidad del paciente para tolerar la medicación oral antes. [70] A partir de entonces, se recomienda un tratamiento completo que incluya un ciclo completo de ACT o quinina más clindamicina o doxiciclina. [70]

Vacunación

RTS, S es el único candidato como vacuna contra la malaria que ha pasado por ensayos clínicos. [71] El análisis de los resultados del ensayo de fase III (realizado entre 2011 y 2016) reveló una eficacia bastante baja (20-39% según la edad, con hasta 50% en bebés de 5 a 17 meses), lo que indica que la vacuna no conducirá a una protección completa ni a la erradicación. [72]

La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) ha clasificado la malaria por P. falciparum como carcinógeno del Grupo 2A, lo que significa que el parásito es probablemente un agente cancerígeno en los seres humanos. [73] Se ha establecido su asociación con un cáncer de células sanguíneas ( linfocitos ) llamado linfoma de Burkitt . El linfoma de Burkit fue descubierto por Denis Burkitt en 1958 en niños africanos, y luego especuló que el cáncer probablemente se debía a ciertas enfermedades infecciosas. En 1964, se identificó a partir de las células cancerosas un virus, más tarde llamado virus de Epstein-Barr (VEB) en honor a los descubridores. Posteriormente se demostró que el virus era el agente cancerígeno directo y ahora se clasifica como carcinógeno del Grupo 1 . [74] En 1989, se descubrió que el VEB requiere otras infecciones, como la malaria, para provocar la transformación de los linfocitos. Se informó que la incidencia del linfoma de Burkitt disminuyó con el tratamiento eficaz de la malaria durante varios años. [75] El papel real desempeñado por P. falciparum no quedó claro durante las siguientes dos décadas y media. Se sabía que el VEB inducía a los linfocitos a volverse cancerosos utilizando sus proteínas virales (antígenos como EBNA-1 , EBNA-2 , LMP-1 y LMP2A ). [76] [77] A partir de 2014, quedó claro que P. falciparum contribuye al desarrollo del linfoma. Los eritrocitos infectados con P. falciparum se unen directamente a los linfocitos B a través del dominio CIDR1α de PfEMP1. Esta unión activa los receptores tipo toll ( TLR7 y TLR10 ) que provocan la activación continua de los linfocitos para que experimenten proliferación y diferenciación en células plasmáticas , aumentando así la secreción de IgM y citocinas . [78] Esto, a su vez, activa una enzima llamada citidina desaminasa inducida por activación (AID), que tiende a causar una mutación en el ADN (por rotura de doble hebra ) de los linfocitos infectados por el VEB. El ADN dañado sufre una replicación incontrolada , lo que hace que la célula sea cancerosa. [79]

La alta mortalidad y morbilidad causadas por P. falciparum ha ejercido una gran presión selectiva sobre el genoma humano . Varios factores genéticos proporcionan cierta resistencia a la infección por Plasmodium , incluido el rasgo de células falciformes , los rasgos de talasemia , la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y la ausencia de antígenos Duffy en los glóbulos rojos. [80] [81] EA Beet, un médico que trabajaba en Rhodesia del Sur (ahora Zimbabwe ) había observado en 1948 que la anemia de células falciformes estaba relacionada con una tasa más baja de infecciones por malaria. [82] Esta sugerencia fue reiterada por JBS Haldane en 1948, quien sugirió que la talasemia podría proporcionar una protección similar. [83] Desde entonces, esta hipótesis se ha confirmado y ampliado a la hemoglobina E , [84] la hemoglobina C y la hemoglobina S. [85]

  • Proyecto Atlas de la malaria
  • Lista de parásitos (humanos)
  • Navegador del genoma de la malaria de UCSC

  1. ^ Coatney GR, Collins WE, Warren M, Contacos PG (1971). "22 Plasmodium falciparum (Welch, 1897)" . Las malarias de primates . División de Enfermedades Parasitarias, CDC. pag. 263.
  2. ^ Rich, SM; Leendertz, FH; Xu, G .; Lebreton, M .; Djoko, CF; Aminake, MN; Takang, EE; Diffo, JLD; Pike, BL; Rosenthal, BM; Formenty, P .; Boesch, C .; Ayala, FJ; Wolfe, ND (2009). "El origen de la malaria maligna" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 106 (35): 14902-14907. Código Bibliográfico : 2009PNAS..10614902R . doi : 10.1073 / pnas.0907740106 . PMC  2720412 . PMID  19666593 .
  3. ^ Perkins, DJ; Fueron, T .; Davenport, GC; Kempaiah, P .; Hittner, JB; Ong'Echa, JM (2011). "Anemia palúdica severa: inmunidad innata y patogénesis" . Revista Internacional de Ciencias Biológicas . 7 (9): 1427–1442. doi : 10.7150 / ijbs.7.1427 . PMC  3221949 . PMID  22110393 .
  4. ^ Perlmann, P; Troye-Blomberg, M (2000). "Infección por malaria en etapa sanguínea y su control por el sistema inmunológico". Folia Biologica . 46 (6): 210–8. PMID  11140853 .
  5. ^ a b Loy, Dorothy E .; Liu, Weimin; Li, Yingying; Aprenda, Gerald H .; Plenderleith, Lindsey J .; Sundararaman, Sesh A .; Sharp, Paul M .; Hahn, Beatrice H. (2017). "Fuera de África: orígenes y evolución de los parásitos de la malaria humana Plasmodium falciparum y Plasmodium vivax " . Revista Internacional de Parasitología . 47 (2–3): 87–97. doi : 10.1016 / j.ijpara.2016.05.008 . PMC  5205579 . PMID  27381764 .
  6. ^ a b OMS (2020). Informe mundial sobre el paludismo 2020 . Suiza: Organización Mundial de la Salud. ISBN 978-92-4-001579-1.
  7. ^ Baron, Christopher; Hamlin, Christopher (2015). "La malaria y la decadencia de la antigua Grecia: revisando la hipótesis de Jones en una era de interdisciplinariedad". Minerva . 53 (4): 327–358. doi : 10.1007 / s11024-015-9280-7 . S2CID  142602810 .
  8. ^ Hempelmann, Ernst; Krafts, Kristine (2013). "Mal aire, amuletos y mosquitos: 2.000? Años de perspectivas cambiantes sobre la malaria" . Revista de malaria . 12 (1): 232. doi : 10.1186 / 1475-2875-12-232 . PMC  3723432 . PMID  23835014 .
  9. ^ Nerlich, A (2016). "Paleopatología y Paleomicrobiología de la Malaria". Paleomicrobiología de humanos . Espectro de microbiología . 4 . págs. 155–160. doi : 10.1128 / microbiolspec.PoH-0006-2015 . ISBN 9781555819163. PMID  27837743 .
  10. ^ a b Lalchhandama, K. (2014). "La fabricación de la malariología moderna: del miasma a la teoría del mosquito-malaria" (PDF) . Visión de la ciencia . 14 (1): 3–17. Archivado desde el original (PDF) el 27 de abril de 2014.
  11. ^ Cox, Francis EG (2010). "Historia del descubrimiento de los parásitos de la malaria y sus vectores" . Parásitos y vectores . 3 (1): 5. doi : 10.1186 / 1756-3305-3-5 . PMC  2825508 . PMID  20205846 .
  12. ^ Baccetti, B (2008). "Historia de la sistemática díptera temprana en Italia: de Lyncei a Battista Grassi". Parassitologia . 50 (3–4): 167–172. PMID  20055226 .
  13. ^ Capanna, E (2006). "Grassi versus Ross: ¿quién resolvió el enigma de la malaria?". Microbiología internacional . 9 (1): 69–74. PMID  16636993 .
  14. ^ a b Bruce-Chwatt, LJ (1987). "Nomenclatura de Falciparum". Parasitología hoy . 3 (8): 252. doi : 10.1016 / 0169-4758 (87) 90153-0 . PMID  15462972 .
  15. ^ Christophers, R; Sinton, JA (1938). "Nombre correcto del parásito terciano maligno" . Revista médica británica . 2 (4065): 1130-1134. doi : 10.1136 / bmj.2.4065.1130 . PMC  2211005 . PMID  20781927 .
  16. ^ Liu, W; Li, Y; Aprenda, GH; Rudicell, RS; Robertson, JD; Keele, BF; Ndjango, JB; Sanz, CM; et al. (2010). "Origen del parásito de la malaria humana Plasmodium falciparum en gorilas" . Naturaleza . 467 (7314): 420–5. Código Bibliográfico : 2010Natur.467..420L . doi : 10.1038 / nature09442 . PMC  2997044 . PMID  20864995 .
  17. ^ Holmes, Edward C. (2010). "Malaria: la conexión del gorila" . Naturaleza . 467 (7314): 404–405. Código bibliográfico : 2010Natur.467..404H . doi : 10.1038 / 467404a . PMID  20864986 . S2CID  205058952 .
  18. ^ a b c Liu, W; Y Li, GH Learn, RS Rudicell, JD Robertson, BF Keele, JN Ndjango, CM Sanz, DB Morgan, S Locatelli, MK Gonder, PJ Kranzusch, PD Walsh, E Delaporte, E Mpoudi-Ngole, AV Georgiev, MN Muller, GM Shaw, M Peeters, PM Sharp, JC Rayner, BH Hahn (2010). "Origen del parásito de la malaria humana Plasmodium falciparum en gorilas" . Naturaleza . 467 (7314): 420–5. Código Bibliográfico : 2010Natur.467..420L . doi : 10.1038 / nature09442 . PMC  2997044 . PMID  20864995 .CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  19. ^ Duval, L; M Fourment, E Nerrienet, D Rousset, SA Sadeuh, SM Goodman, NV Andriaholinirina, M Randrianarivelojosia, RE Paul, V Robert, FJ Ayala, F Ariey (2010). "Los simios africanos como reservorios de Plasmodium falciparum y el origen y diversificación del subgénero Laverania" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (23): 10561–6. Código bibliográfico : 2010PNAS..10710561D . doi : 10.1073 / pnas.1005435107 . PMC  2890828 . PMID  20498054 .CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  20. ^ Rayner, J; WM Liu, M Peeters, PM Sharp, BH Hahn (2011). "Una plétora de especies de Plasmodium en simios salvajes: ¿una fuente de infección humana?" . Tendencias en parasitología . 27 (5): 222-229. doi : 10.1016 / J.Pt.2011.01.006 . PMC  3087880 . PMID  21354860 .CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  21. ^ Rathore, D; Wahl AM, Sullivan M, McCutchan TF (25 de abril de 2001). "Una comparación filogenética de árboles de genes construidos a partir de ADN plastidiano, mitocondrial y genómico de especies de Plasmodium " . Parasitología molecular y bioquímica . 114 (1): 89–94. doi : 10.1016 / S0166-6851 (01) 00241-9 . PMID  11356517 .CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  22. ^ Hartl, DH (enero de 2004). "El origen de la malaria: mensajes contradictorios de la diversidad genética". Nature Reviews Microbiología . 2 (1): 15-22. doi : 10.1038 / nrmicro795 . PMID  15035005 . S2CID  11020105 .
  23. ^ Hume, JC; Lyons, EJ; Día, KP (2003). "Migración humana, mosquitos y evolución de Plasmodium falciparum ". Tendencias Parasitol . 19 (3): 144–9. doi : 10.1016 / s1471-4922 (03) 00008-4 . PMID  12643998 .
  24. ^ Lucius, R .; Roberts, CW (2017). "Biología de los protozoos parasitarios" . En Lucius, R .; Loos-Frank, B .; Lane, RP; Poulin, R .; Roberts, CW; Grencis, RK (eds.). La biología de los parásitos . John Wiley e hijos. págs. 190-198. ISBN 978-3-527-32848-2.
  25. ^ Lanzer, Michael; Wickert, Hannes; Krohne, Georg; Vincensini, Laetitia; Braun Breton, Catherine (2006). "Hendiduras de Maurer: un nuevo orgánulo multifuncional en el citoplasma de eritrocitos infectados por Plasmodium falciparum ". Revista Internacional de Parasitología . 36 (1): 23–36. doi : 10.1016 / j.ijpara.2005.10.001 . PMID  16337634 .
  26. ^ a b García, JE; Puentes, A .; Patarroyo, ME (2006). "Biología del desarrollo de las interacciones esporozoíto-huésped en la malaria por Plasmodium falciparum : implicaciones para el diseño de la vacuna" . Revisiones de microbiología clínica . 19 (4): 686–707. doi : 10.1128 / CMR.00063-05 . PMC  1592691 . PMID  17041140 .
  27. ^ Sí, Ellen; DeRisi, Joseph L. (30 de agosto de 2011). "El rescate químico de los parásitos de la malaria que carecen de un apicoplasto define la función del orgánulo en el estadio sanguíneo Plasmodium falciparum " . PLOS Biol . 9 (8): e1001138. doi : 10.1371 / journal.pbio.1001138 . ISSN  1545-7885 . PMC  3166167 . PMID  21912516 .
  28. ^ Wilson RJ; Denny PW; Preiser PR; et al. (Agosto de 1996). "Mapa completo de genes del ADN plastidico del parásito de la malaria Plasmodium falciparum ". Revista de Biología Molecular . 261 (2): 155–72. doi : 10.1006 / jmbi.1996.0449 . PMID  8757284 .
  29. ^ a b Gardner MJ; Hall N; Fung E; et al. (Octubre de 2002). "Secuencia del genoma del parásito de la malaria humana Plasmodium falciparum " . Naturaleza . 419 (6906): 498–511. Código Bibliográfico : 2002Natur.419..498G . doi : 10.1038 / nature01097 . PMC  3836256 . PMID  12368864 .
  30. ^ Molina-Cruz, Álvaro; Zilversmit, Martine M .; Neafsey, Daniel E .; Hartl, Daniel L .; Barillas-Mury, Carolina (2016). "Vectores de mosquitos y la globalización de la malaria por Plasmodium falciparum " . Revisión anual de genética . 50 (1): 447–465. doi : 10.1146 / annurev-genet-120215-035211 . PMID  27732796 .
  31. ^ Sinka, Marianne E; Bangs, Michael J; Manguin, Sylvie; Coetzee, Maureen; Mbogo, Charles M; Hemingway, Janet; Patil, Anand P; Temperley, Will H; Gething, Peter W; Kabaria, Caroline W; Okara, Robi M; Van Boeckel, Thomas; Godfray, H Charles J; Harbach, Ralph E; Hay, Simon I (2010). "Los vectores dominantes Anopheles de la malaria humana en África, Europa y Oriente Medio: datos de ocurrencia, mapas de distribución y pr? Cis bionómico" . Parásitos y vectores . 3 (1): 117. doi : 10.1186 / 1756-3305-3-117 . PMC  3016360 . PMID  21129198 .
  32. ^ a b c Gerald, N .; Mahajan, B .; Kumar, S. (2011). "Mitosis en el parásito de la malaria humana Plasmodium falciparum " . Célula eucariota . 10 (4): 474–482. doi : 10.1128 / EC.00314-10 . PMC  3127633 . PMID  21317311 .
  33. ^ Kappe, SH; Buscaglia, CA; Bergman, LW; Coppens, yo; Nussenzweig, V (2004). "Motilidad de deslizamiento de Apicomplexan e invasión de la célula huésped: revisión del modelo motor". Tendencias en parasitología . 20 (1): 13–16. CiteSeerX  10.1.1.458.5746 . doi : 10.1016 / j.pt.2003.10.011 . PMID  14700584 .
  34. ^ Vaughan, Ashley M .; Kappe, Stefan HI (2017). "Infección hepática por parásitos de la malaria y biología exoeritrocítica" . Perspectivas de Cold Spring Harbor en Medicina . 7 (6): a025486. doi : 10.1101 / cshperspect.a025486 . PMC  5453383 . PMID  28242785 .
  35. ^ Sturm, A. (2006). "Manipulación de los hepatocitos del huésped por el parásito de la malaria para la entrega en los sinusoides hepáticos". Ciencia . 313 (5791): 1287–1290. Código Bibliográfico : 2006Sci ... 313.1287S . doi : 10.1126 / science.1129720 . PMID  16888102 . S2CID  22790721 .
  36. ^ a b Cowman, Alan F .; Crabb, Brendan S. (2006). "Invasión de glóbulos rojos por parásitos de la malaria". Celular . 124 (4): 755–766. doi : 10.1016 / j.cell.2006.02.006 . PMID  16497586 . S2CID  14972823 .
  37. ^ "Módulo electrónico de malaria - SINCRONICIDAD" .
  38. ^ Jensen, Anja Ramstedt; Adams, Yvonne; Hviid, Lars (2020). "Malaria cerebral por Plasmodium falciparum: el papel de PfEMP1 en su patogénesis e inmunidad, y vacunas basadas en PfEMP1 para prevenirla" . Revisiones inmunológicas . 293 (1): 230–252. doi : 10.1111 / imr.12807 . PMC  6972667 . PMID  31562653 .
  39. ^ a b "Malaria eModule - ETAPAS ERITROCITICAS ASEXUALES" .
  40. ^ Leer, M .; Sherwin, T .; Holloway, SP; Gaviota, K .; Hyde, JE (1993). "Organización microtubular visualizada por microscopía de inmunofluorescencia durante la esquizogonía eritrocítica en Plasmodium falciparum e investigación de modificaciones postraduccionales de la tubulina del parásito". Parasitología . 106 (3): 223–232. doi : 10.1017 / s0031182000075041 . PMID  8488059 .
  41. ^ Arnot, DE; Ronander, E .; Bengtsson, DC (2011). "La progresión del ciclo celular intraeritrocítico de Plasmodium falciparum y el papel de las placas centriolares en la división mitótica asincrónica durante la esquizogonía". En t. J. Parasitol . 41 (1): 71–80. doi : 10.1016 / j.ijpara.2010.07.012 . PMID  20816844 .
  42. ^ a b c d e Trampuz, Andrej; Jereb, Matjaz; Muzlovic, Igor; Prabhu, Rajesh M (2003). "Revisión clínica: paludismo grave" . Cuidados intensivos . 7 (4): 315-23. doi : 10.1186 / cc2183 . PMC  270697 . PMID  12930555 .
  43. ^ Talman, Arthur M; Domarle, Olivier; McKenzie, F; Ariey, Frédéric; Robert, Vincent (2004). "Gametocitogénesis: la pubertad de Plasmodium falciparum " . Revista de malaria . 3 (1): 24. doi : 10.1186 / 1475-2875-3-24 . PMC  497046 . PMID  15253774 .
  44. ^ Bartoloni, A; Zammarchi, L (2012). "Aspectos clínicos del paludismo grave y sin complicaciones" . Revista Mediterránea de Hematología y Enfermedades Infecciosas . 4 (1): e2012026. doi : 10.4084 / MJHID.2012.026 . PMC  3375727 . PMID  22708041 .
  45. ^ D'Ortenzio, E; Godineau, N; Fontanet, A; Houze, S; Bouchaud, O; Matheron, S; Le Bras, J (2008). " Infección prolongada por Plasmodium falciparum en inmigrantes, París" . Enfermedades infecciosas emergentes . 14 (2): 323–326. doi : 10.3201 / eid1402.061475 . PMC  2600192 . PMID  18258132 .
  46. ^ Sinden, RE; Conservas, UE; Bray, RS; Smalley, ME (1978). "Desarrollo de gametocitos y gametos en Plasmodium falciparum ". Actas de la Royal Society B: Ciencias Biológicas . 201 (1145): 375–399. Código Bibliográfico : 1978RSPSB.201..375S . doi : 10.1098 / rspb.1978.0051 . PMID  27809 . S2CID  27083717 .
  47. ^ Rungsiwongse, Jarasporn; Rosenberg, Ronald (1991). "El número de esporozoitos producidos por ooquistes individuales de malaria". The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene . 45 (5): 574–577. doi : 10.4269 / ajtmh.1991.45.574 . PMID  1951866 .
  48. ^ Beier, JC; Onyango, FK; Koros, JK; Ramadán, M; Ogwang, R; Wirtz, RA; Koech, DK; Roberts, CR (1991). "Cuantificación de esporozoitos de malaria transmitidos in vitro durante la salivación por Anopheles afrotropicales silvestres". Entomología médica y veterinaria . 5 (1): 71–9. doi : 10.1111 / j.1365-2915.1991.tb00523.x . PMID  1768903 . S2CID  27449694 .
  49. ^ a b Chakravarty, Sumana; Cockburn, Ian A; Kuk, Salih; Overstreet, Michael G; Sacci, John B; Zavala, Fidel (2007). "Los linfocitos T CD8 + que protegen contra las etapas del hígado de la malaria se preparan en los ganglios linfáticos que drenan la piel". Medicina de la naturaleza . 13 (9): 1035–1041. doi : 10,1038 / nm1628 . PMID  17704784 . S2CID  17601147 .
  50. ^ Hopp, Christine S .; Sinnis, Photini (2015). "La respuesta innata y adaptativa a la saliva del mosquito y los esporozoitos de Plasmodium en la piel" . Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 1342 (1): 37–43. Código bibliográfico : 2015NYASA1342 ... 37H . doi : 10.1111 / nyas.12661 . PMC  4405444 . PMID  25694058 .
  51. ^ Gomes, Pollyanna S .; Bhardwaj, Jyoti; Rivera-Correa, Juan; Freire-De-Lima, Celio G .; Morrot, Alexandre (2016). "Estrategias de escape inmunológico de los parásitos de la malaria" . Fronteras en microbiología . 7 : e1617. doi : 10.3389 / fmicb.2016.01617 . PMC  5066453 . PMID  27799922 .
  52. ^ Artavanis-Tsakonas, K; Tongren, JE; Riley, EM (agosto de 2003). "La guerra entre el parásito de la malaria y el sistema inmunológico: inmunidad, inmunorregulación e inmunopatología" . Inmunología clínica y experimental . 133 (2): 145-152. doi : 10.1046 / j.1365-2249.2003.02174.x . PMC  1808775 . PMID  12869017 .
  53. ^ a b Florens, Laurence; Washburn, Michael P .; Raine, J. Dale; Anthony, Robert M .; Grainger, Munira; Haynes, J. David; Moch, J. Kathleen; Muster, Nemone; et al. (3 de octubre de 2002). "Una vista proteómica del ciclo de vida de Plasmodium falciparum ". Naturaleza . 419 (6906): 520–526. Código Bibliográfico : 2002Natur.419..520F . doi : 10.1038 / nature01107 . PMID  12368866 . S2CID  4412848 .
  54. ^ Cerami, Carla; Frevert, Ute; Sinnis, Photini; Takacs, Bela; Clavijo, Pedro; Santos, Manuel J .; Nussenzweig, Victor (1992). "El dominio basolateral de la membrana plasmática de los hepatocitos tiene receptores para la proteína circumsporozoite de los esporozoitos de Plasmodium falciparum ". Celular . 70 (6): 1021–1033. doi : 10.1016 / 0092-8674 (92) 90251-7 . PMID  1326407 . S2CID  8825913 .
  55. ^ Baldacci, Patricia; Ménard, Robert (2004). "El esquivo esporozoito de la malaria en el huésped mamífero". Microbiología molecular . 54 (2): 298-306. doi : 10.1111 / j.1365-2958.2004.04275.x . PMID  15469504 . S2CID  30488807 .
  56. ^ Vaughan, Ashley M .; Aly, Ahmed SI; Kappe, Stefan HI (2008). "Infección de la etapa preeritrocítica del parásito de la malaria: deslizamiento y ocultación" . Anfitrión celular y microbio . 4 (3): 209–218. doi : 10.1016 / j.chom.2008.08.010 . PMC  2610487 . PMID  18779047 .
  57. ^ Satchwell, TJ (2016). "Receptores de invasión de eritrocitos para Plasmodium falciparum : nuevos y viejos" . Medicina transfusional . 26 (2): 77–88. doi : 10.1111 / tme.12280 . hdl : 1983 / 2945cc98-49e8-4c37-a392-88e35fab588c . PMID  26862042 . S2CID  7811400 .
  58. ^ Lalchhandama, Kholhring (2017). " Proteína 1 de membrana de eritrocitos de Plasmodium falciparum " . WikiJournal de Medicina . 4 (1): 1–8. doi : 10.15347 / wjm / 2017.004 .
  59. ^ Tembo, Dumizulu L .; Nyoni, Benjamín; Murikoli, Rekah V .; Mukaka, Mavuto; Milner, Danny A .; Berriman, Matthew; Rogerson, Stephen J .; Taylor, Terrie E .; Molyneux, Malcolm E .; Mandala, Wilson L .; Craig, Alister G. (2014). "La expresión diferencial de PfEMP1 está asociada con la patología cerebral de la malaria" . PLOS Patógenos . 10 (12): e1004537. doi : 10.1371 / journal.ppat.1004537 . PMC  4256257 . PMID  25473835 .
  60. ^ Dondorp AM, Pongponratn E, White NJ (febrero de 2004). "Reducción del flujo microcirculatorio en la malaria falciparum grave: patofisiología y patología de microscopía electrónica". Acta Trop . 89 (3): 309-17. doi : 10.1016 / j.actatropica.2003.10.004 . PMID  14744557 .
  61. ^ a b Moya-Alvarez, Violeta; Abellana, Rosa; Cot, Michel (2014). "Paludismo asociado al embarazo y paludismo en lactantes: un viejo problema con consecuencias actuales" . Revista de malaria . 13 (1): 271. doi : 10.1186 / 1475-2875-13-271 . PMC  4113781 . PMID  25015559 .
  62. ^ Kourtis, Athena P .; Leer, Jennifer S .; Jamieson, Denise J. (2014). "Embarazo e Infección" . Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 370 (23): 2211–2218. doi : 10.1056 / NEJMra1213566 . PMC  4459512 . PMID  24897084 .
  63. ^ Piperaki, ET; Daikos, GL (2016). "Malaria en Europa: ¿amenaza emergente o molestia menor?" . Microbiología clínica e infección . 22 (6): 487–493. doi : 10.1016 / j.cmi.2016.04.023 . PMID  27172807 .
  64. ^ Bousema, T .; Drakeley, C. (2011). "Epidemiología e infectividad de los gametocitos de Plasmodium falciparum y Plasmodium vivax en relación con el control y la eliminación de la malaria" . Revisiones de microbiología clínica . 24 (2): 377–410. doi : 10.1128 / CMR.00051-10 . PMC  3122489 . PMID  21482730 .
  65. ^ Greenwood, David (1992). "La conexión de la quinina". Revista de quimioterapia antimicrobiana . 30 (4): 417–427. doi : 10.1093 / jac / 30.4.417 . PMID  1490916 .
  66. ^ Kaufman, Teodoro S .; Rúveda, Edmundo A. (28 de enero de 2005). "La búsqueda de quinina: los que ganaron las batallas y los que ganaron la guerra". Angewandte Chemie International Edition . 44 (6): 854–885. doi : 10.1002 / anie.200400663 . PMID  15669029 .
  67. ^ Todd, L .; Cornforth, J .; T., AR; C., JW (1981). "Robert Burns Woodward. 10 de abril de 1917-8 de julio de 1979" . Memorias biográficas de miembros de la Royal Society . 27 : 628–695. doi : 10.1098 / rsbm.1981.0025 .
  68. ^ Bispham, WN (1941). "Reacciones tóxicas tras el uso de atabrina en la malaria 1". The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene . s1-21 (3): 455–459. doi : 10.4269 / ajtmh.1941.s1-21.455 .
  69. ^ Su, Xin-Zhuan; Miller, Louis H. (2015). "El descubrimiento de la artemisinina y el Premio Nobel de Fisiología o Medicina" . Science China Life Sciences . 58 (11): 1175-1179. doi : 10.1007 / s11427-015-4948-7 . PMC  4966551 . PMID  26481135 .
  70. ^ a b c d e f g h i Directrices para el tratamiento del paludismo, segunda edición Autores: OMS. Número de páginas: 194. Fecha de publicación: 2010. Idiomas: Inglés. ISBN  978-92-4-154792-5
  71. ^ Matuschewski, Kai (2017). "Vacunas contra la malaria: todavía queda un largo camino por recorrer" . La revista FEBS . En línea (16): S0264–410X (16) 30982–3. doi : 10.1111 / febs.14107 . PMID  28500775 .
  72. ^ Mahmoudi, Shima; Keshavarz, Hossein (2017). "Eficacia del ensayo de fase 3 de la vacuna contra la malaria RTS, S / AS01: la necesidad de un plan de desarrollo alternativo" . Vacunas e inmunoterapias humanas . 13 (9): 2098–2101. doi : 10.1080 / 21645515.2017.1295906 . PMC  5612527 . PMID  28272979 .
  73. ^ De Flora, S; La Maestra, S (2015). "Epidemiología de los cánceres de origen infeccioso y estrategias de prevención" . Revista de Medicina Preventiva e Higiene . 56 (1): E15-20. doi : 10.15167 / 2421-4248 / jpmh2015.56.1.470 . PMC  4718340 . PMID  26789827 .
  74. ^ Bouvard, Véronique; Baan, Robert; Straif, Kurt; Grosse, Yann; Secretan, Béatrice; Ghissassi, Fatiha El; Benbrahim-Tallaa, Lamia; Guha, Neela; et al. (2009). "Una revisión de los carcinógenos humanos — Parte B: agentes biológicos". The Lancet Oncology . 10 (4): 321–322. doi : 10.1016 / S1470-2045 (09) 70096-8 . PMID  19350698 .
  75. ^ Geser, A .; Brubaker, G .; Draper, CC (1989). "Efecto de un programa de supresión de la malaria sobre la incidencia del linfoma de Burkitt africano". Revista Estadounidense de Epidemiología . 129 (4): 740–752. doi : 10.1093 / oxfordjournals.aje.a115189 . PMID  2923122 .
  76. ^ Rajcani, Julius; Szenthe, Kalman; Banati, Ferenc; Szathmary, Susan (2014). "Encuesta de proteínas inmunogénicas del virus de Epstein Barr (EBV) y sus epítopos: implicaciones para la preparación de vacunas". Patentes recientes sobre el descubrimiento de fármacos antiinfecciosos . 9 (1): 62–76. doi : 10.2174 / 1574891X09666140828114812 . PMID  25164057 .
  77. ^ Wang, Yuyan; Banerjee, Shuvomoy; Ding, Ling; Cai, Cankun; Wei, Fang; Cai, Qiliang (2017). "El papel regulador de la fosforilación de proteínas en los cánceres asociados al gammaherpesvirus humano" . Virologica Sinica . 32 (5): 357–368. doi : 10.1007 / s12250-017-4081-9 . PMC  6704201 . PMID  29116588 .
  78. ^ van Tong, Hoang; Brindley, Paul J .; Meyer, Christian G .; Velavan, Thirumalaisamy P. (2017). "Infección parasitaria, carcinogénesis y malignidad humana" . EBioMedicine . 15 : 12-23. doi : 10.1016 / j.ebiom.2016.11.034 . PMC  5233816 . PMID  27956028 .
  79. ^ Thorley-Lawson, David; Deitsch, Kirk W .; Duca, Karen A .; Torgbor, Charles; Knoll, Laura J (2016). "El vínculo entre la malaria por Plasmodium falciparum y el linfoma endémico de Burkitt: nueva comprensión de un enigma de 50 años" . PLOS Patógenos . 12 (1): e1005331. doi : 10.1371 / journal.ppat.1005331 . PMC  4721646 . PMID  26794909 .
  80. ^ Kwiatkowski DP (2005). "Cómo ha afectado la malaria al genoma humano y qué nos puede enseñar la genética humana sobre la malaria" . Revista Estadounidense de Genética Humana . 77 (2): 171–92. doi : 10.1086 / 432519 . PMC  1224522 . PMID  16001361 .
  81. ^ Hedrick PW (2011). "Genética de poblaciones de la resistencia a la malaria en humanos" . Herencia . 107 (4): 283-304. doi : 10.1038 / hdy.2011.16 . PMC  3182497 . PMID  21427751 .
  82. ^ Remolacha, EA (1946). "Enfermedad de células falciformes en el distrito de Balovale de Rhodesia del Norte". Revista médica de África oriental . 23 : 75–86. PMID  21027890 .
  83. ^ Hedrick, PW (2011). "Genética de poblaciones de la resistencia a la malaria en humanos" . Herencia . 107 (4): 283-304. doi : 10.1038 / hdy.2011.16 . PMC  3182497 . PMID  21427751 .
  84. ^ Chotivanich, K; Udomsangpetch, R; Pattanapanyasat, K; Chierakul, W; Simpson, J; Looareesuwan, S; White, N (2002). "Hemoglobina E: un polimorfismo equilibrado que protege contra las parasitemias altas y, por tanto, la malaria grave por P. falciparum" . Sangre . 100 (4): 1172–6. doi : 10.1182 / blood.V100.4.1172.h81602001172_1172_1176 . PMID  12149194 .
  85. ^ Verra, Federica; Simpore, Jacques; Warimwe, George M .; Tetteh, Kevin K .; Howard, Tevis; Osier, Faith HA; Bancone, Germana; Avellino, Pamela; et al. (3 de octubre de 2007). "Papel de la hemoglobina C y S en la inmunidad adquirida contra la malaria por Plasmodium falciparum " . PLOS ONE . 2 (10): e978. Código Bibliográfico : 2007PLoSO ... 2..978V . doi : 10.1371 / journal.pone.0000978 . PMC  1991593 . PMID  17912355 .

  • Científicos colombianos desarrollan herramienta computacional para detectar Plasmodium falciparum (en español)
  • Allison, AC (febrero de 1954). "Protección otorgada por el rasgo de células falciformes contra la infección palúdica subtertiana" . Br Med J . 1 (4857): 290–4. doi : 10.1136 / bmj.1.4857.290 . PMC  2093356 . PMID  13115700 .
  • Allison, AC (1964). "Polimorfismo y selección natural en poblaciones humanas". Arb de resorte frío. Symp. Quant. Biol . 29 : 137–49. doi : 10.1101 / sqb.1964.029.01.018 . PMID  14278460 .
  • Cólera, R; Brittain NJ; Gillrie MR; et al. (Enero de 2008). "Deterioro de la citoadherencia de eritrocitos infectados por Plasmodium falciparum que contienen hemoglobina falciforme" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 105 (3): 991–6. Código Bibliográfico : 2008PNAS..105..991C . doi : 10.1073 / pnas.0711401105 . PMC  2242681 . PMID  18192399 .
  • Mockenhaupt, FP; Ehrhardt, S; Otchwemah, R; et al. (Mayo de 2004). "Influencia limitada de variantes de hemoglobina en alelos de Plasmodium falciparum msp1 y msp2 en malaria sintomática". Trans. R. Soc. Trop. Medicina. Hig . 98 (5): 302–10. doi : 10.1016 / j.trstmh.2003.10.001 . PMID  15109555 .
  • Roberts, Larry S .; Janovy, John (2005). Fundamentos de la parasitología (7ª ed.). Educación McGraw-Hill (Ediciones ISE). ISBN 978-0-07-111271-0.

  • Información sobre las especies de malaria en los CDC
  • Atlas web de parasitología médica
  • Perfil de la especie en Encyclopedia of Life
  • Taxonomía en UniProt
  • Perfil de científicos contra la malaria
  • Caso de identificación clínica 1
  • Caso de identificación clínica 2
  • Información del genoma en Wellcome Trust Sanger Institute
  • PlasmoDB: el recurso del genoma de Plasmodium
  • Información del gen GeneDB Plasmodium falciparum
  • Genoma
  • Navegador UCSC Plasmodium Falciparum
  • Información genética en la Universidad de Kioto