Una plexina es una proteína que actúa como receptor de las proteínas de señalización de la familia de las semaforinas . [1] [2] [3] Es conocido clásicamente por su expresión en la superficie de los conos de crecimiento de axones y su participación en la transducción de señales para desviar el crecimiento de axones de la fuente de semaforina. [1] [4] La plexina también tiene implicaciones en el desarrollo de otros sistemas corporales al activar las enzimas GTPasa para inducir una serie de cambios bioquímicos intracelulares que conducen a una variedad de efectos posteriores. [5] [6]
Plexin | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | PLXN | |||||||
Pfam | PF08337 | |||||||
InterPro | IPR031148 | |||||||
Membranome | 17 | |||||||
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Estructura
Extracelular
Todas las plexinas tienen un dominio SEMA extracelular en su N-terminal . [3] Este es un motivo estructural común entre todas las semaforinas y plexinas y es responsable de esta unión de los dímeros de semaforina , que son la conformación nativa de estos ligandos in vivo . [3] [7] Esto es seguido por dominios alternos de plexina, semaforina e integrina (PSI) y dominios similares a inmunoglobulina , plexina y factores de transcripción (IPT). [3] [8] Cada uno de estos lleva el nombre de las proteínas en las que se conserva su estructura. [9] [10] En conjunto, la región extracelular se asemeja a un tallo curvo que se proyecta en el sentido de las agujas del reloj. [8]
Antes de unirse a su ligando de dímero de semaforina, las asociaciones entre los dominios extracelulares de los dímeros de plexina preformados mantienen sus dominios intracelulares segregados e inactivos. [11] [12] Esto permite que la co-localización de los dímeros de plexina esté preparada para la unión de los dímeros de semaforina y la activación de la maquinaria intracelular. [3]
Intracelular
Dominios intracelulares altamente conservados que consisten en un segmento bipartito que funciona como una proteína activadora de GTPasa ( GAP ). [3] La plexina es la única molécula receptora conocida que tiene un dominio GAP. [7] En el estado inactivo, estas dos secciones están separadas por un dominio de unión Rho-GTPasa (RBD). [7] Cuando el RBD se une a Rho-GTPasas de la familia Rnd junto con la dimerización de plexina y la unión semaforizante, el segmento intracelular sufre cambios conformacionales que permiten que los dominios GAP separados interactúen y se vuelvan activos para convertir las Rho-GTPasas de la familia Rap . [7] [13] Estas GTPasas pueden tener varios efectos posteriores, pero en particular para Plexin expresado en conos de crecimiento axonal, la concentración del mensajero secundario monofosfato cíclico de guanosina ( cGMP ) aumenta dentro de la célula. [5] [6]
Clases
Se han identificado nueve genes que dividen las plexinas en cuatro subclases según la estructura y la homología . [3] Estos genes incluyen:
- Clase A: PLXNA1 , PLXNA2 , PLXNA3 , PLXNA4A
- Clase B: PLXNB1 , PLXNB2 , PLXNB3
- Clase C: PLXNC1
- Clase D: PLXND1
Las plexinas de clase A interactúan con las proteínas del correceptor de neuropilina para fortalecer las interacciones de unión a semaforina sin alterar el modo de unión. [4] [7] [14] La estructura de las plexinas de Clase B tiene un sitio extracelular adicional para la escisión por convertasas, enzimas que modifican los polipéptidos precursores de la plexina en su secuencia peptídica final , así como un motivo de interacción PDZ estructural en su C- término . Las plexinas de clase C tienen menos secuencias estructurales relacionadas con metionina (MRS) y dominios IPT. Las plexinas de clase D tienen una modificación adicional en uno de los dominios MRS [8] [15]
Función
Los receptores de plexina actúan en gran medida para señalar la unión de proteínas de señalización de semaforina de una manera inhibidora a corta distancia. Cada clase de plexina tiene un rango de especificidad , lo que significa que podrían unirse específicamente a uno o más isómeros de semaforina . Las plexinas también tienen diferentes efectos sobre el desarrollo dependiendo de su expresión en diferentes tipos de tejidos . Los receptores de plexina tienen implicaciones en el desarrollo neuronal y la guía del crecimiento de los axones , la angiogénesis y el desarrollo del corazón, la morfogénesis del esqueleto y el riñón y en el sistema inmunológico . [15] [16] Se ha demostrado que la eliminación genética de las plexinas es letal en las etapas embrionarias debido a graves defectos de desarrollo en los sistemas corporales regulados por la señalización de semaforina-plexina. [7] El mal funcionamiento de la vía de señalización de la plexina se ha relacionado con enfermedades humanas, incluidos los trastornos neurológicos y los cánceres . [14] [17] [18] [19]
Guía de axones
- Los receptores de plexina en los conos de crecimiento de axones reciben señalización de semaforina local e impiden el crecimiento en esa dirección. [dieciséis]
- La activación de la plexina en los conos de crecimiento da como resultado la desestabilización del polímero de actina y microtúbulos , así como la endocitosis mediada por clatrina , lo que da como resultado la retracción de las proyecciones de los conos de crecimiento. [20]
Angiogénesis y desarrollo cardíaco
- PLXND1 participa en la orientación del crecimiento de nuevos vasos sanguíneos. Las células que expresan Sema3E no necesitan vascularización adicional. Los vasos en desarrollo verán inhibido su crecimiento hacia estas células tras la unión de PLXND1 a Sema3E independientemente de la neuropilina.
- PLXNA2 y PLXND1 modulan el desarrollo adecuado de las estructuras cardíacas. [15]
Desarrollo esquelético y renal
- Durante el desarrollo, PLXNA1 y PLXNA2 se expresan en condrocitos y osteoblastos , implementándolos en la regulación de la homeostasis ósea .
- PLXND1 tiene un papel en la formación de los cuerpos vertebrales de la columna vertebral al indicar la fusión y división adecuadas de los elementos axiales .
- PLXNB1 y PLXNB2 controlan la ramificación del uréter en el riñón inhibiéndolo y promoviéndolo, respectivamente. [15]
Sistema inmune
- PLXNA1 promueve la proliferación de células T y dendríticas .
- PLXNA4 inhibe la respuesta de las células T, pero promueve la producción de citocinas inflamatorias por parte de los macrófagos .
- PLXNB1 promueve la supervivencia de las células B , así como el reclutamiento de macrófagos. [15]
Papel en la inteligencia
En un estudio de asociación de todo el genoma , las plexinas, que están mutadas en varios trastornos del desarrollo neurológico monogénico , se enriquecieron significativamente para las asociaciones con un coeficiente intelectual alto . [21]
Referencias
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