La polifarmacología es el diseño o uso de agentes farmacéuticos que actúan sobre múltiples dianas o vías de enfermedad. [1]
A pesar de los avances científicos y del aumento del gasto mundial en I + D , los medicamentos se retiran con frecuencia de los mercados. Esto se debe principalmente a sus efectos secundarios o toxicidades. Las moléculas de los medicamentos a menudo interactúan con múltiples objetivos y las interacciones no deseadas entre el fármaco y el objetivo pueden causar efectos secundarios. La polifarmacología sigue siendo uno de los principales desafíos en el desarrollo de fármacos y abre nuevas vías para diseñar racionalmente la próxima generación de agentes terapéuticos más eficaces pero menos tóxicos. [2] La polifarmacología sugiere que se pueden desarrollar fármacos más eficaces mediante la modulación específica de múltiples objetivos. [3] [4]En general, se piensa que las enfermedades complejas como el cáncer y las enfermedades del sistema nervioso central pueden requerir enfoques terapéuticos complejos. A este respecto, un fármaco que "golpea" múltiples nodos sensibles que pertenecen a una red de dianas que interactúan ofrece el potencial de una mayor eficacia y puede limitar los inconvenientes que surgen generalmente del uso de un fármaco de un solo objetivo o una combinación de múltiples fármacos. [5] Por el contrario, la biología química sigue siendo una disciplina reduccionista, aún considerando las sondas químicas como pequeñas moléculas altamente selectivas que permiten la modulación y el estudio de un objetivo específico. La biología química no puede seguir pasando por alto la existencia de un texto de polifarmacología [¿ según quién? ] y su necesidad de convertirse en una disciplina más holística que analice el uso de compuestos de herramientas desde una perspectiva de sistemas. [6]
La idea primordial de la polifarmacología fue propuesta por primera vez en 2004 por el profesor Bryan L Roth. [7] Razonó que la mayoría de los trastornos del sistema nervioso central son de origen poligénico, y los intentos de desarrollar tratamientos más eficaces para enfermedades como la esquizofrenia y la depresión mediante el descubrimiento de fármacos selectivos para dianas moleculares únicas ("balas mágicas") han fracasado en gran medida. Por lo tanto, propuso una prueba de concepto de que el diseño de medicamentos selectivamente no selectivos (es decir, 'escopetas mágicas') que interactúan con varios objetivos moleculares conducirá a medicamentos nuevos y más efectivos para una variedad de trastornos del sistema nervioso central. Un concepto similar fue propuesto de forma independiente en el año de 2006 por el profesor Zhiguo Wang [8], quien usó el término 'agente único - objetivos múltiples' (SAMT) para describir el mismo principio que las 'escopetas mágicas' y su equipo de investigación proporcionó el primer evidencia experimental de la viabilidad, efectividad y ventajas de SAMT, específicamente la 'tecnología de oligodesoxinucleótidos señuelo complejo cdODN' que ataca múltiples factores de transcripción diana, en el tratamiento del cáncer de mama por xenoinjerto en ratones. Posteriormente, el equipo de Wang extendió el SAMT para diseñar un único agente que pueda actuar sobre múltiples miARN dirigidos a células cancerosas y genes de canales de marcapasos cardíacos y genes de canales de calcio como un nuevo enfoque terapéutico. [9-12] El trabajo de Wang ahora se clasifica como 'Polifarmacología epigenética' o "Polifarmacología dirigida", una rama de la polifarmacología. [13] En 2008, el profesor Keven Shokat y sus colegas describieron un único compuesto que bloquea la proliferación de células tumorales mediante la inhibición directa de las tirosina quinasas oncogénicas y las fosfatidilinositol-3-OH quinasas y lo denominaron 'fármaco multidireccional' junto con el concepto de 'polifarmacología'. [14] Desde entonces, la polifarmacología se ha convertido en una nueva rama de la disciplina y el campo de investigación de la farmacología, así como en una de las nuevas direcciones y estrategias para el desarrollo de fármacos. [15]
Referencias
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8. Gao H, Xiao J, Yang B, Sun Q, Lin H, Bai Y, Yang L, Wang H, Wang Z. Un solo señuelo de oligodesoxinucleótidos dirigido a múltiples oncoproteínas produce fuertes efectos anticancerígenos. Mol Pharmacol. 2006; 70: 1621–1629. doi: 10.1124 / mol.106.024273. Publicación electrónica del 25 de agosto de 2006.
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14. Apsel B, Blair JA, González B, Nazif TM, Feldman ME, Aizenstein B, Hoffman R, Williams RL, Shokat KM, Knight ZA. Polifarmacología dirigida: descubrimiento de inhibidores duales de tirosina y fosfoinositido quinasas. Nat Chem Biol. 2008; 4 (11): 691–699. doi: 10.1038 / nchembio.117. Epub 2008 12 de octubre.
15. Reddy AS, Zhang S. Polifarmacología: descubrimiento de fármacos para el futuro. Experto Rev Clin Pharmacol. 2013; 6 (1): 41–47. doi: 10.1586 / ecp.12.74.