La deficiencia de carnitina primaria sistémica ( SPCD ) [1] es un error innato del transporte de ácidos grasos causado por un defecto en el transportador responsable de mover la carnitina a través de la membrana plasmática . La carnitina es un aminoácido importante para el metabolismo de los ácidos grasos. [4] Cuando la carnitina no puede transportarse a los tejidos, la oxidación de los ácidos grasos se altera, lo que lleva a una variedad de síntomas como debilidad muscular crónica, cardiomiopatía , hipoglucemia y disfunción hepática. El transportador específico involucrado con SPCD es OCTN2, codificado por el gen SLC22A5 ubicado encromosoma 5 . La SPCD se hereda de forma autosómica recesiva , con alelos mutados que provienen de ambos padres.
Deficiencia de carnitina primaria sistémica | |
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Otros nombres | Deficiencia de carnitina, primaria sistémica ( CDSP ), [1] [2] Defecto de captación de carnitina ( CUD ), [1] Deficiencia del transportador de carnitina ( CTD ) [3] o Deficiencia sistémica de carnitina ( SCD ) [2] |
Carnitina | |
Especialidad | Endocrinología |
Los episodios agudos debidos a SPCD suelen ir precedidos de estrés metabólico, como ayuno prolongado, infecciones o vómitos. La miocardiopatía puede desarrollarse en ausencia de un episodio agudo y puede resultar en la muerte. SPCD conduce a un aumento de la excreción de carnitina en la orina y niveles bajos en plasma . En la mayoría de los lugares con exámenes de detección ampliados para recién nacidos , la SPCD se puede identificar y tratar poco después del nacimiento. El tratamiento con altas dosis de suplementos de carnitina es eficaz, pero debe mantenerse rigurosamente de por vida.
La SPCD es más común en las Islas Feroe que en otros países; al menos uno de cada 1000 habitantes de las Islas Feroe tiene la enfermedad, [5] mientras que las cifras para otros países son uno de cada 100.000. Alrededor de 100 personas en las islas han sido diagnosticadas, alrededor de un tercio de la población total de 48.000 personas han sido examinadas para SPCD. Varios jóvenes y niños de las Islas Feroe han muerto de muerte súbita con paro cardíaco a causa de SPCD. Los científicos creen que alrededor del 10% de la población de las Islas Feroe son portadores de variantes que causan SPCD. [6] Estas personas no están enfermas, pero pueden tener una cantidad menor de carnitina en la sangre que las no portadoras.
Signos y síntomas
La presentación del paciente con SPCD puede ser increíblemente variada, desde manifestaciones cardíacas asintomáticas hasta letales. [7] Se notificaron casos tempranos con disfunción hepática, hallazgos musculares (debilidad y subdesarrollo), hipoglucemia hipocetósica , cardiomegalia, cardiomiopatía y deficiencia marcada de carnitina en plasma y tejidos, combinados con aumento de excreción en orina. [7] Los pacientes que se presentan clínicamente con SPCD se dividen en dos categorías, una presentación metabólica con hipoglucemia y una presentación cardíaca caracterizada por miocardiopatía . La debilidad muscular se puede encontrar con cualquiera de las presentaciones. [8]
En países con exámenes de detección de recién nacidos ampliados, la SPCD se puede identificar poco después del nacimiento. Los bebés afectados muestran niveles bajos de carnitina libre y todas las demás especies de acilcarnitina mediante espectrometría de masas en tándem . [8] No todos los bebés con niveles bajos de carnitina libre se ven afectados por la SPCD. Algunos pueden tener deficiencia de carnitina secundaria a otra condición metabólica o debido a la deficiencia de carnitina materna. El seguimiento adecuado de los resultados de las pruebas de detección del recién nacido para detectar niveles bajos de carnitina libre incluye estudios de la madre para determinar si su deficiencia de carnitina se debe a SPCD o si es secundaria a una enfermedad metabólica o dieta. [9] Se han identificado casos maternos de SPCD en una tasa más alta de lo esperado, a menudo en mujeres que son asintomáticas. [8] [10] Algunas madres también han sido identificadas mediante pruebas de detección del recién nacido con miocardiopatía que no se había diagnosticado previamente. [11] La identificación y el tratamiento de estos individuos asintomáticos aún está en desarrollo, ya que no está claro si requieren los mismos niveles de intervención que los pacientes identificados con SPCD temprano en la vida según la presentación clínica. [8]
Genética
La SPCD es una afección autosómica recesiva , lo que significa que se debe heredar un alelo mutado de cada padre para que un individuo se vea afectado. [7] El gen responsable del transportador de carnitina OCTN2 es SLC22A5 , ubicado en 5q31.1-32 . SLC22A5 está regulado por el receptor alfa activado por proliferador de peroxisomas . El transportador, OCTN2, se localiza en la membrana apical de las células tubulares renales, donde juega un papel en la reabsorción tubular. [8]
El OCTN2 defectuoso es incapaz de recuperar la carnitina antes de su excreción en la orina, lo que conduce a los hallazgos bioquímicos característicos de un aumento masivo de los niveles de carnitina en orina y una disminución significativa de los niveles de carnitina en plasma. [7] Los niveles reducidos de carnitina plasmática inhiben la oxidación de los ácidos grasos durante los momentos de demanda energética excesiva. La carnitina es necesaria para transportar ácidos grasos de cadena larga a las mitocondrias , donde se pueden descomponer para producir acetil-CoA. Los individuos con SPCD no pueden producir cuerpos cetónicos como energía debido a la interrupción de la oxidación de los ácidos grasos. [8] Aunque la SPCD es una afección autosómica recesiva, se ha demostrado que los heterocigotos tienen un mayor riesgo de desarrollar miocardiopatía benigna en comparación con los individuos de tipo salvaje. [7]
Diagnóstico
La primera sospecha de SPCD en un paciente con una presentación inespecífica es un nivel de carnitina plasmática extremadamente bajo. Cuando se combina con una mayor concentración de carnitina en la orina, la sospecha de SPCD a menudo se puede confirmar mediante pruebas moleculares o estudios funcionales que evalúan la captación de carnitina en fibroblastos cultivados . [8]
Tratamiento
La identificación de pacientes presintomáticamente mediante el cribado neonatal ha permitido una intervención y un tratamiento tempranos. El tratamiento para la SPCD implica un suplemento de carnitina en dosis altas , que debe continuarse de por vida. [8] Las personas identificadas y tratadas al nacer tienen muy buenos resultados, incluida la prevención de la miocardiopatía. [7] A las madres que se identifican después de una prueba de detección neonatal positiva, pero que por lo demás son asintomáticas, generalmente también se les ofrece suplementos de carnitina. Se desconocen los resultados a largo plazo para los adultos asintomáticos con SPCD, pero el descubrimiento de madres con miocardiopatía no diagnosticada y SPCD ha planteado la posibilidad de que la identificación y el tratamiento puedan prevenir las manifestaciones de inicio en la edad adulta. [8] [11]
Incidencia
La adición de SPCD a los paneles de detección de recién nacidos ha ofrecido información sobre la incidencia del trastorno en todo el mundo. En Taiwán , la incidencia de SPCD en recién nacidos se estimó en aproximadamente 1: 67,000, mientras que los casos maternos se identificaron con una frecuencia más alta de aproximadamente 1: 33,000. [11] La mayor incidencia de SPCD en las madres en comparación con los recién nacidos no se comprende completamente. [8] Las estimaciones de SPCD en Japón han mostrado una incidencia similar de 1: 40.000. [7] A nivel mundial, la SPCD tiene la incidencia más alta en las Islas Feroe relativamente aisladas genéticamente , donde se instituyó un extenso programa de detección después de la muerte repentina de dos adolescentes. La incidencia en las Islas Feroe es de aproximadamente 1: 200. [12] [13]
Historia
La deficiencia de carnitina se ha estudiado extensamente, aunque más comúnmente como un hallazgo secundario a otras condiciones metabólicas. [7] El primer caso de SPCD se informó en la década de 1980, en un niño con hipoglucemia hipocetósica en ayunas que se resolvió después del tratamiento con suplementos de carnitina. Posteriormente se informaron casos de miocardiopatía y debilidad muscular. El cribado de recién nacidos expandió los fenotipos potenciales asociados con la SPCD, para incluir a adultos que de otro modo serían asintomáticos. [8]
Referencias
- ^ a b c Deficiencia de carnitina primaria sistémica Orphanet
- ^ a b Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): 212140
- ^ Deficiencia del transportador de carnitina - newbornscreening.info
- ^ Activación y transporte de ácidos grasos para el metabolismo a través de Carnitine Shuttle
- ^ Hmr.fo - Ministerio de Salud de las Islas Feroe - Information om CTD (Carnitin Transporter Defekt) Archivado 2014-02-22 en Wayback Machine
- ^ Dr.dk - Livsfarlig sygdom angriber færinge - Por Tine Maria Borresø, 17 de mayo de 2010
- ^ a b c d e f g h "# 212140; Deficiencia de carnitina, primaria sistémica; SPCD" . Universidad Johns Hopkins . Consultado el 3 de junio de 2012 .
- ^ a b c d e f g h yo j k Stanley, Charles A .; Bennett, Michael J .; Longo, Nicolo (2004). "Defecto de transporte de carnitina de membrana plasmática". En Scriver, CW; Beaudet, AL; Sly, WS; et al. (eds.). Bases metabólicas y moleculares de enfermedades hereditarias (8ª ed.). Nueva York: McGraw Hill.
- ^ "Bajo contenido de carnitina libre de C0" (PDF) . Colegio Americano de Genética Médica . Consultado el 3 de junio de 2012 .
- ^ Morris, Andrew AM; Spiekerkoetter, Ute (2012). "Trastornos de la oxidación de ácidos grasos mitocondriales y vías metabólicas relacionadas". En Saudubray, Jean-Marie; van den Berghe, Georges; Walter, John H. (eds.). Enfermedades metabólicas congénitas: diagnóstico y tratamiento (5ª ed.). Nueva York: Springer. págs. 201–216. ISBN 978-3-642-15719-6.
- ^ a b c Lee, Carolina del Norte; Tang, NLS; Chien, YH; Chen, CA; Lin, SJ; Chiu, PC; Huang, AC; Hwu, WL (2010). "Diagnósticos de recién nacidos y madres con defectos de captación de carnitina mediante cribado neonatal". Genética molecular y metabolismo . 100 (1): 46–50. doi : 10.1016 / j.ymgme.2009.12.015 . PMID 20074989 .
- ^ "Enfermedad genética rara común en las Islas Feroe: experto" . Yahoo !. 2010-05-27 . Consultado el 3 de junio de 2012 .
- ^ Lund, AM; Joensen, F .; Hougaard, DM; Jensen, LK; Christensen, E .; Christensen, M .; Nørgaard-Petersen, B .; Schwartz, M .; Skovby, F. (2007). "Transportador de carnitina y deficiencias de holocarboxilasa sintetasa en las Islas Feroe". Revista de enfermedades metabólicas hereditarias . 30 (3): 341–349. doi : 10.1007 / s10545-007-0527-9 . PMID 17417720 .
enlaces externos
Clasificación | D
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Recursos externos |
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- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre la deficiencia sistémica primaria de carnitina