Los priones son proteínas mal plegadas con la capacidad de transmitir su forma mal plegada a variantes normales de la misma proteína. Caracterizan varias enfermedades neurodegenerativas mortales y transmisibles en personas y muchos otros animales. [3] No se sabe qué causa que la proteína normal se pliegue incorrectamente, pero se sospecha que la estructura tridimensional anormal confiere propiedades infecciosas, colapsando moléculas de proteínas cercanas en la misma forma. La palabra prión deriva de "partícula infecciosa proteica". [4] [5] [6] El papel hipotético de una proteína como agente infeccioso contrasta con todos los demás agentes infecciosos conocidos, comoviroides , virus , bacterias , hongos y parásitos , todos los cuales contienen ácidos nucleicos ( ADN , ARN o ambos).
Enfermedades por priones | |
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Los "agujeros" microscópicos son característicos de las secciones de tejido afectadas por priones, lo que hace que el tejido desarrolle una arquitectura "esponjosa". Esto provoca el deterioro del tejido esponjoso del cerebro. | |
Pronunciación | |
Especialidad | Enfermedad infecciosa |
Se plantea la hipótesis de que las isoformas priónicas de la proteína priónica (PrP), cuya función específica es incierta, son la causa de las encefalopatías espongiformes transmisibles (EET), [7] incluida la tembladera en las ovejas, la emaciación crónica (CWD) en los ciervos, la encefalopatía espongiforme bovina ( EEB) en bovinos (comúnmente conocida como "enfermedad de las vacas locas") y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD) en humanos. Todas las enfermedades priónicas conocidas en mamíferos afectan la estructura del cerebro u otro tejido neural ; todos son progresivos, no tienen un tratamiento eficaz conocido y siempre son mortales. [8] Hasta 2015, se consideraba que todas las enfermedades priónicas de mamíferos conocidas eran causadas por la proteína priónica (PrP); sin embargo, en 2015 se planteó la hipótesis de que la atrofia multisistémica (MSA) era causada por una forma priónica de alfa-sinucleína . [9]
Los priones forman agregados anormales de proteínas llamadas amiloides , que se acumulan en el tejido infectado y se asocian con daño tisular y muerte celular. [10] Los amiloides también son responsables de varias otras enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson . [11] [12] Los agregados de priones son estables, y esta estabilidad estructural significa que los priones son resistentes a la desnaturalización por agentes químicos y físicos: no pueden ser destruidos por la desinfección o cocción ordinarias. Esto dificulta la eliminación y la contención de estas partículas.
Una enfermedad priónica es un tipo de proteopatía o enfermedad de proteínas estructuralmente anormales. En los seres humanos, se cree que los priones son la causa de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD), su variante (vCJD), el síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS), el insomnio familiar fatal (FFI) y el kuru . [4] También hay evidencia que sugiere que los priones pueden desempeñar un papel en el proceso de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA); estas se han denominado enfermedades de tipo priónico . [13] [14] [15] [16] Varias proteínas de levadura también han sido identificadas por tener propiedades prionogénicas. [17] [18] La replicación de los priones está sujeta a la epimutación y la selección natural al igual que otras formas de replicación, y su estructura varía ligeramente entre especies. [19]
Etimología y pronunciación
La palabra prión , acuñado en 1982 por Stanley B. Prusiner , se deriva de pr Otein y i nfecti en , por lo tanto, prión , [20] [21] y es la abreviatura de "partícula infecciosa proteinácea", [9] en referencia a su capacidad para autopropagarse y transmitir su conformación a otras proteínas. [22] Su pronunciación principal es / p r i ɒ n / (escuchar ),[23][24][25]aunque/ p r aɪ ɒ n /, como elhomográficanombre deave(priones o whalebirds) es pronunciada,[25]también se escucha. [26]En su artículo de 1982 que presenta el término, Prusiner especificó que se "pronunciapree-on". [27]
Proteína priónica
Estructura
La proteína de la que están hechos los priones (PrP) se encuentra en todo el cuerpo, incluso en personas y animales sanos. Sin embargo, la PrP que se encuentra en el material infeccioso tiene una estructura diferente y es resistente a las proteasas , las enzimas del cuerpo que normalmente pueden descomponer las proteínas. La forma normal de la proteína se llama PrP C , mientras que la forma infecciosa se llama PrP Sc : la C se refiere a la PrP "celular", mientras que la Sc se refiere a la " tembladera ", la enfermedad priónica prototípica que se presenta en las ovejas. [28] Si bien la PrP C está bien definida estructuralmente, la PrP Sc es ciertamente polidispersa y está definida en un nivel relativamente pobre. Se puede inducir a la PrP para que se pliegue en otras isoformas más o menos bien definidas in vitro, y su relación con la forma o formas que son patógenas in vivo aún no está clara.
PrP C
La PrP C es una proteína normal que se encuentra en las membranas de las células , "incluidos varios componentes sanguíneos de los cuales las plaquetas constituyen el reservorio más grande en los seres humanos". [29] Tiene 209 aminoácidos (en humanos), un enlace disulfuro , una masa molecular de 35 a 36 kDa y una estructura principalmente alfa-helicoidal . Existen varias formas topológicas ; una forma de superficie celular anclada a través de glicolípidos y dos formas transmembrana . [30] La proteína normal no es sedimentable; lo que significa que no se puede separar mediante técnicas de centrifugación. [31] Su función es un tema complejo que continúa siendo investigado. PrP C se une a los iones de cobre (II) con alta afinidad. [32] La importancia de este hallazgo no está clara, pero se presume que se relaciona con la estructura o función de la PrP. La PrP C es fácilmente digerida por la proteinasa K y puede ser liberada de la superficie celular in vitro por la enzima fosfoinositido fosfolipasa C (PI-PLC), que escinde el anclaje glicolípido del glicofosfatidilinositol (GPI). [33] Se ha informado que la PrP desempeña funciones importantes en la adhesión célula a célula y la señalización intracelular in vivo y, por lo tanto, puede estar involucrada en la comunicación célula-célula en el cerebro. [34]
PrP res
Resistente a la proteasa de PrP Sc proteína -como (PrP res ) es el nombre dado a cualquier isoforma de PrP c que está estructuralmente alterada y convertido en un mal plegada proteinasa K forma resistente a in vitro . [35] Para modelar la conversión de PrP C en PrP Sc in vitro, Saborio et al . convirtió rápidamente la PrP C en una PrP res mediante un procedimiento que implicaba la amplificación cíclica del plegamiento incorrecto de la proteína . [36] El término "PrP res " se ha utilizado para distinguir entre PrP Sc , que se aísla de tejido infeccioso y se asocia con el agente de encefalopatía espongiforme transmisible. [37] Por ejemplo, a diferencia de PrP Sc , PrP res puede no ser necesariamente infeccioso.
PrP Sc
La isoforma infecciosa de PrP, conocida como PrP Sc , o simplemente el prión, es capaz de convertir las proteínas PrP C normales en la isoforma infecciosa cambiando su conformación o forma; esto, a su vez, altera la forma en que se interconectan las proteínas. PrP Sc siempre causa enfermedad por priones. Aunque no se conoce la estructura 3D exacta de PrP Sc , tiene una mayor proporción de estructura de hoja β en lugar de la estructura de hélice α normal . [38] Las agregaciones de estas isoformas anormales forman fibras amiloides altamente estructuradas , que se acumulan para formar placas. El extremo de cada fibra actúa como una plantilla sobre la que se pueden unir las moléculas de proteínas libres, lo que permite que la fibra crezca. En la mayoría de las circunstancias, sólo se incorporan a la fibra en crecimiento moléculas de PrP con una secuencia de aminoácidos idéntica a la PrP Sc infecciosa . [31] Sin embargo, también es posible la transmisión rara entre especies. [39]
Función normal de PrP
La función fisiológica de la proteína priónica sigue siendo poco conocida. Si bien los datos de experimentos in vitro sugieren muchas funciones diferentes, los estudios en ratones knockout para PrP han proporcionado solo información limitada porque estos animales exhiben solo anomalías menores. En una investigación realizada en ratones, se encontró que la escisión de las proteínas PrP en los nervios periféricos provoca la activación de la reparación de la mielina en las células de Schwann y que la falta de proteínas PrP provoca la desmielinización en esas células. [40]
PrP y muerte celular regulada
MAVS, RIP1 y RIP3 son proteínas similares a priones que se encuentran en otras partes del cuerpo. También se polimerizan en fibras amiloides filamentosas que inician la muerte celular regulada en el caso de una infección viral para prevenir la propagación de viriones a otras células circundantes. [41]
PrP y memoria a largo plazo
Una revisión de la evidencia en 2005 sugirió que la PrP puede tener una función normal en el mantenimiento de la memoria a largo plazo . [42] Además, un estudio de 2004 encontró que los ratones que carecen de genes para la proteína PrP celular normal muestran una potenciación a largo plazo del hipocampo alterada . [43] [44] Un estudio reciente que podría explicar por qué se encuentra que la proteína neuronal CPEB tiene una secuencia genética similar a la de las proteínas priónicas de levadura. La formación priónica de CPEB es esencial para mantener los cambios sinápticos a largo plazo asociados con la formación de la memoria a largo plazo. [45]
PrP y renovación de células madre
Un artículo de 2006 del Instituto Whitehead de Investigación Biomédica indica que la expresión de PrP en las células madre es necesaria para la autorrenovación de la médula ósea de un organismo . El estudio mostró que todas las células madre hematopoyéticas a largo plazo expresan PrP en su membrana celular y que los tejidos hematopoyéticos con células madre sin PrP exhiben una mayor sensibilidad al agotamiento celular. [46]
PrP e inmunidad innata
Existe alguna evidencia de que PrP puede desempeñar un papel en la inmunidad innata , ya que la expresión de PRNP, el gen PrP, está regulada al alza en muchas infecciones virales y PrP tiene propiedades antivirales contra muchos virus, incluido el VIH . [47]
Replicación de priones
La primera hipótesis que trató de explicar cómo los priones se replican de una manera solo proteica fue el modelo heterodímero . [48] Este modelo asumió que una sola molécula de PrP Sc se une a una sola molécula de PrP C y cataliza su conversión en PrP Sc . Los dos PrP Sc moléculas entonces se separan y pueden pasar a convertir más PrP C . Sin embargo, un modelo de replicación de priones debe explicar cómo se propagan los priones y por qué su aparición espontánea es tan rara. Manfred Eigen demostró que el modelo de heterodímero requiere que PrP Sc sea un catalizador extraordinariamente eficaz, aumentando la velocidad de la reacción de conversión en un factor de alrededor de 10 15 . [49] Este problema no surge si PrP Sc existe solo en formas agregadas como amiloide , donde la cooperatividad puede actuar como una barrera para la conversión espontánea. Es más, a pesar de un esfuerzo considerable, nunca se ha aislado la PrP Sc monomérica infecciosa .
Un modelo alternativo supone que PrP Sc existe solo como fibrillas, y que los extremos de las fibrillas se unen a PrP C y la convierten en PrP Sc . Si esto fuera todo, entonces la cantidad de priones aumentaría linealmente , formando fibrillas cada vez más largas. Pero se observa un crecimiento exponencial tanto de PrP Sc como de la cantidad de partículas infecciosas durante la enfermedad por priones. [50] [51] [52] Esto se puede explicar teniendo en cuenta la rotura de las fibrillas. [53] Se ha encontrado una solución matemática para la tasa de crecimiento exponencial resultante de la combinación de crecimiento de fibrillas y rotura de fibrillas. [54] La tasa de crecimiento exponencial depende en gran medida de la raíz cuadrada de la concentración de PrP C. [54] El período de incubación está determinado por la tasa de crecimiento exponencial, y los datos in vivo sobre enfermedades priónicas en ratones transgénicos coinciden con esta predicción. [54] La misma dependencia de la raíz cuadrada también se observa in vitro en experimentos con una variedad de proteínas amiloides diferentes . [55]
El mecanismo de replicación de priones tiene implicaciones para el diseño de fármacos. Dado que el período de incubación de las enfermedades priónicas es tan prolongado, un fármaco eficaz no necesita eliminar todos los priones, sino que simplemente debe ralentizar la tasa de crecimiento exponencial. Los modelos predicen que la forma más eficaz de lograrlo, utilizando un fármaco con la dosis más baja posible, es encontrar un fármaco que se una a los extremos de las fibrillas y les impida seguir creciendo. [56]
Investigadores del Dartmouth College descubrieron que las moléculas cofactor del huésped endógenas, como la molécula de fosfolípidos (p. Ej., Fosfaditiletanolamina) y polianiones (p. Ej., Moléculas de ARN monocatenario) son necesarias para formar moléculas de PrP Sc con altos niveles de infectividad específica in vitro , mientras que PrP Sc de solo proteína las moléculas parecen carecer de niveles significativos de infectividad biológica. [57] [58]
Encefalopatías espongiformes transmisibles
Animal (s) afectado (s) | Enfermedad |
---|---|
Oveja , Cabra | Scrapie [59] |
Ganado | Enfermedad de las vacas locas [59] |
Camello [60] | Encefalopatía espongiforme de camello (CSE) |
Visón [59] | Encefalopatía transmisible del visón (TME) |
Venado de cola blanca, alce, venado bura, alce [59] | Enfermedad de emaciación crónica (CWD) |
Gato [59] | Encefalopatía espongiforme felina (FSE) |
Nyala , Oryx , Gran Kudu [59] | Encefalopatía ungulada exótica (EUE) |
Avestruz [61] | Encefalopatía espongiforme (se desconoce si es transmisible) |
Humano | Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD) [59] |
Enfermedad iatrogénica de Creutzfeldt-Jakob (iCJD) | |
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob variante (vCJD) | |
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob familiar (fCJD) | |
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica (ECJc) | |
Síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS) [59] | |
Insomnio familiar fatal (FFI) [62] | |
Kuru [59] | |
Encefalopatía espongiforme familiar [63] | |
Prionopatía variablemente sensible a proteasa (VPSPr) |
Los priones causan enfermedades neurodegenerativas al agregarse extracelularmente dentro del sistema nervioso central para formar placas conocidas como amiloides , que alteran la estructura normal del tejido . Esta alteración se caracteriza por "agujeros" en el tejido con una arquitectura esponjosa resultante debido a la formación de vacuolas en las neuronas. [64] Otros cambios histológicos incluyen astrogliosis y la ausencia de una reacción inflamatoria . [65] Si bien el período de incubación de las enfermedades priónicas es relativamente largo (de 5 a 20 años), una vez que aparecen los síntomas, la enfermedad progresa rápidamente, provocando daño cerebral y la muerte. [66] Los síntomas neurodegenerativos pueden incluir convulsiones , demencia , ataxia (disfunción del equilibrio y la coordinación) y cambios de comportamiento o de personalidad.
Muchas especies de mamíferos diferentes pueden verse afectadas por enfermedades priónicas, ya que la proteína priónica (PrP) es muy similar en todos los mamíferos. [67] Debido a las pequeñas diferencias en PrP entre diferentes especies, es inusual que una enfermedad priónica se transmita de una especie a otra. Sin embargo, se cree que la variante de la enfermedad por priones humanos La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob es causada por un prión que típicamente infecta al ganado, causando encefalopatía espongiforme bovina y se transmite a través de la carne infectada. [68]
Todas las enfermedades priónicas conocidas son intratables y fatales. [69] Sin embargo, una vacuna desarrollada en ratones puede proporcionar información sobre cómo proporcionar una vacuna para resistir las infecciones por priones en humanos. [70] Además, en 2006 los científicos anunciaron que tenían ganado modificado genéticamente que carecía de un gen necesario para la producción de priones, lo que teóricamente los hacía inmunes a la EEB, [71] basándose en investigaciones que indican que los ratones que carecen de proteína priónica normal son resistentes a la infección por proteína priónica de la tembladera. [72] En 2013, un estudio reveló que 1 de cada 2000 personas en el Reino Unido podría albergar la proteína prión infecciosa que causa la vCJD. [73]
Hasta 2015, se consideraba que todas las enfermedades priónicas de mamíferos conocidas eran causadas por la proteína priónica, PrP ; en 2015 se descubrió que la atrofia multisistémica era transmisible y se planteó la hipótesis de que era causada por un nuevo prión, la forma mal plegada de una proteína llamada alfa-sinucleína . [9] La forma endógena, correctamente plegada de la proteína priónica se denota PrP C (para C ommon o C ellular ), mientras que la forma mal plegada ligada a la enfermedad se denota PrP Sc (para Sc rapie ), después de una de las enfermedades primero vinculado a los priones y la neurodegeneración. [31] [13] Se desconoce la estructura precisa del prión, aunque pueden formarse espontáneamente combinando PrP C , ácido poliadenílico homopolimérico y lípidos en una reacción de amplificación cíclica de plegamiento incorrecto de proteínas (PMCA) incluso en ausencia de priones infecciosos existentes. [57] Este resultado es una prueba más de que la replicación de priones no requiere información genética. [74]
Transmisión
Se ha reconocido que las enfermedades priónicas pueden surgir de tres formas diferentes: adquiridas, familiares o esporádicas. [75] A menudo se asume que la forma enferma interactúa directamente con la forma normal para hacer que reorganice su estructura. Una idea, la hipótesis de la "Proteína X", es que una proteína celular aún no identificada (Proteína X) permite la conversión de PrP C en PrP Sc al reunir una molécula de cada uno de los dos en un complejo. [76]
El método principal de infección en animales es a través de la ingestión. Se cree que los priones pueden depositarse en el medio ambiente a través de los restos de animales muertos y a través de la orina, la saliva y otros fluidos corporales. Luego pueden permanecer en el suelo uniéndose a la arcilla y otros minerales. [77]
Un equipo de investigación de la Universidad de California ha proporcionado evidencia para la teoría de que la infección puede ocurrir a partir de priones en el estiércol. [78] Y, dado que el estiércol está presente en muchas áreas que rodean los depósitos de agua, y también se usa en muchos campos de cultivo, aumenta la posibilidad de una transmisión generalizada. En enero de 2011 se informó que los investigadores habían descubierto priones que se propagaban a través de la transmisión aérea en partículas de aerosol , en un experimento de pruebas con animales que se centró en la infección por tembladera en ratones de laboratorio . [79] En 2011 se publicaron pruebas preliminares que respaldan la noción de que los priones pueden transmitirse mediante el uso de gonadotropina menopáusica humana derivada de la orina , administrada para el tratamiento de la infertilidad . [80]
Priones en plantas
En 2015, investigadores del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en Houston encontraron que las plantas pueden ser un vector de priones. Cuando los investigadores alimentaron a los hámsteres con pasto que crecía en el suelo donde estaba enterrado un venado que murió con la enfermedad de emaciación crónica (CWD), los hámsters se enfermaron con CWD, lo que sugiere que los priones pueden unirse a las plantas, que luego las llevan a la estructura de la hoja y el tallo. , donde pueden ser consumidos por herbívoros, completando así el ciclo. Por tanto, es posible que haya una acumulación progresiva de priones en el medio ambiente. [81] [82]
Esterilización
Las partículas infecciosas que poseen ácido nucleico dependen de él para dirigir su replicación continua. Los priones, sin embargo, son infecciosos por su efecto sobre las versiones normales de la proteína. La esterilización de priones, por lo tanto, requiere la desnaturalización de la proteína hasta un estado en el que la molécula ya no puede inducir el plegamiento anormal de las proteínas normales. En general, los priones son bastante resistentes a los tratamientos con proteasas , calor, radiación ionizante y formaldehído , [83] aunque su infectividad puede reducirse con dichos tratamientos. La descontaminación eficaz de priones se basa en la hidrólisis de proteínas o en la reducción o destrucción de la estructura terciaria de las proteínas . Los ejemplos incluyen hipoclorito de sodio , hidróxido de sodio y detergentes fuertemente ácidos como LpH. [84] 134 ° C (273 ° F) durante 18 minutos en un autoclave de vapor presurizado es algo efectivo para desactivar el agente de la enfermedad. [85] [86] La esterilización con ozono se está estudiando actualmente como un método potencial para la desnaturalización y desactivación de priones. [87] Aún no se ha logrado la renaturalización de un prión completamente desnaturalizado a estado infeccioso; sin embargo, los priones parcialmente desnaturalizados se pueden renaturalizar a un estado infeccioso en determinadas condiciones artificiales. [88]
La Organización Mundial de la Salud recomienda cualquiera de los siguientes tres procedimientos para la esterilización de todos los instrumentos quirúrgicos resistentes al calor para garantizar que no estén contaminados con priones:
- Sumerja en hidróxido de sodio 1N y colóquelo en un autoclave de desplazamiento por gravedad a 121 ° C durante 30 minutos; limpio; enjuague con agua; y luego realizar los procesos de esterilización de rutina.
- Sumerja en hipoclorito de sodio 1N (20.000 partes por millón de cloro disponible) durante 1 hora; transferir instrumentos al agua; calentar en un autoclave de desplazamiento por gravedad a 121 ° C durante 1 hora; limpio; y luego realizar los procesos de esterilización de rutina.
- Sumerja en hidróxido de sodio 1N o hipoclorito de sodio (20.000 partes por millón de cloro disponible) durante 1 hora; retirar y enjuagar con agua, luego transferir a una olla abierta y calentar en un autoclave de desplazamiento por gravedad (121 ° C) o en un autoclave de carga porosa (134 ° C) durante 1 hora; limpio; y luego realizar los procesos de esterilización de rutina. [89]
Resistencia a la degradación en la naturaleza
La abrumadora evidencia muestra que los priones resisten la degradación y persisten en el medio ambiente durante años, y las proteasas no los degradan. La evidencia experimental muestra que los priones no unidos se degradan con el tiempo, mientras que los priones unidos al suelo permanecen en niveles estables o crecientes, lo que sugiere que es probable que los priones se acumulen en el medio ambiente. [90] [91]
Hongos
En algunos hongos también se encuentran proteínas que muestran un comportamiento de tipo priónico , lo que ha sido útil para ayudar a comprender los priones de mamíferos. Los priones fúngicos no parecen causar enfermedades en sus huéspedes. [92] En la levadura, el replegamiento de proteínas a la configuración priónica es asistido por proteínas chaperonas como Hsp104 . [18] Todos los priones conocidos inducen la formación de un pliegue amiloide , en el que la proteína se polimeriza en un agregado que consiste en láminas beta muy compactas . Los agregados de amiloide son fibrillas que crecen en sus extremos y se replican cuando la rotura hace que dos extremos en crecimiento se conviertan en cuatro extremos en crecimiento. El período de incubación de las enfermedades priónicas está determinado por la tasa de crecimiento exponencial asociada con la replicación priónica, que es un equilibrio entre el crecimiento lineal y la rotura de agregados. [54]
Proteínas de hongos que exhiben cambio conformacional templated [ explicación adicional necesaria ] fueron descubiertos en la levadura Saccharomyces cerevisiae por Reed Wickner a principios de 1990. Por su similitud mecánica con los priones de mamíferos, se los denominó priones de levadura . Posteriormente, también se ha encontrado un prión en el hongo Podospora anserina . Estos priones se comportan de manera similar a PrP, pero, en general, no son tóxicos para sus huéspedes. El grupo de Susan Lindquist en el Whitehead Institute ha argumentado que algunos de los priones fúngicos no están asociados con ningún estado de enfermedad, pero pueden tener un papel útil; sin embargo, los investigadores del NIH también han proporcionado argumentos que sugieren que los priones fúngicos podrían considerarse un estado enfermo. [93] Existe evidencia de que las proteínas fúngicas han desarrollado funciones específicas que son beneficiosas para el microorganismo y que mejoran su capacidad para adaptarse a sus diversos entornos. [94]
La investigación sobre priones fúngicos ha dado un fuerte apoyo al concepto de solo proteína, ya que se ha demostrado que la proteína purificada extraída de células con un estado priónico convierte la forma normal de la proteína en una forma mal plegada in vitro y, en el proceso, preserva la información correspondiente a diferentes cepas del estado priónico. También ha arrojado algo de luz sobre los dominios priónicos, que son regiones de una proteína que promueven la conversión en un prión. Los priones fúngicos han ayudado a sugerir mecanismos de conversión que pueden aplicarse a todos los priones, aunque los priones fúngicos parecen distintos de los priones de mamíferos infecciosos por la falta del cofactor necesario para la propagación. Los dominios priónicos característicos pueden variar entre especies; por ejemplo, los dominios priónicos fúngicos característicos no se encuentran en priones de mamíferos.
Proteína | Anfitrión natural | Función normal | Estado priónico | Fenotipo priónico | Año identificado |
---|---|---|---|---|---|
Ure2p | Saccharomyces cerevisiae | Represor de catabolito de nitrógeno | [URE3] | Crecimiento en fuentes pobres de nitrógeno | 1994 |
Sup35p | S. cerevisiae | Factor de terminación de la traducción | [PSI +] | Aumento de los niveles de supresión de tonterías. | 1994 |
HET-S | Podospora anserina | Regula la incompatibilidad de heterocariones | [Het-s] | Formación de heterocariones entre cepas incompatibles | |
Rnq1p | S. cerevisiae | Factor de plantilla de proteína | [RNQ +], [PIN +] | Promueve la agregación de otros priones | |
Swi1 | S. cerevisiae | Remodelación de cromatina | [SWI +] | Crecimiento deficiente en algunas fuentes de carbono | 2008 |
Cyc8 | S. cerevisiae | Represor transcripcional | [OCT +] | Desrepresión transcripcional de múltiples genes | 2009 |
Mot3 | S. cerevisiae | Factor de transcripción nuclear | [MOT3 +] | Desrepresión transcripcional de genes anaeróbicos | 2009 |
Sfp1 | S. cerevisiae | Factor de transcripción putativo | [ISP +] | Antisupresión | 2010 [95] [ contradictorio ] |
Tratos
No existen tratamientos eficaces para las enfermedades causadas por priones. [96] Los ensayos clínicos en humanos no han tenido éxito y se han visto obstaculizados por la rareza de las enfermedades priónicas. [96] Aunque algunos tratamientos potenciales se han mostrado prometedores en el laboratorio, ninguno ha sido eficaz una vez que ha comenzado la enfermedad. [97]
En otras enfermedades
Se han encontrado dominios de tipo priónico en una variedad de otras proteínas de mamíferos. Algunas de estas proteínas han sido implicados en la ontogenia de los trastornos neurodegenerativos relacionados con la edad tales como esclerosis lateral amiotrófica (ALS), frontotemporal lobar degeneración con ubiquitina-positivas inclusiones (FTLD-U), la enfermedad de Alzheimer , enfermedad de Parkinson , y enfermedad de Huntington . [98] [15] [14] También están implicados en algunas formas de amiloidosis sistémica, incluida la amiloidosis AA que se desarrolla en humanos y animales con enfermedades inflamatorias e infecciosas como tuberculosis , enfermedad de Crohn , artritis reumatoide y VIH SIDA . La amiloidosis AA, como la enfermedad priónica, puede ser transmisible. [99] Esto ha dado lugar al "paradigma de los priones", en el que proteínas de otro modo inofensivas pueden convertirse en una forma patógena mediante un pequeño número de proteínas nucleadas mal plegadas. [100]
La definición de un dominio similar a un prión surge del estudio de los priones fúngicos. En la levadura, las proteínas prionogénicas tienen un dominio priónico portátil que es necesario y suficiente para la autoplantación y la agregación de proteínas. Esto se ha demostrado uniendo el dominio priónico a una proteína informadora, que luego se agrega como un prión conocido. De forma similar, la eliminación del dominio priónico de una proteína priónica fúngica inhibe la prionogénesis. Esta visión modular del comportamiento de los priones ha llevado a la hipótesis de que los dominios priónicos similares están presentes en las proteínas animales, además de la PrP. [98] Estos dominios priónicos fúngicos tienen varias características de secuencia. Por lo general, están enriquecidos en residuos de asparagina, glutamina, tirosina y glicina, siendo el sesgo de la asparagina particularmente propicio para la propiedad agregante de los priones. Históricamente, la prionogénesis se ha considerado independiente de la secuencia y solo depende del contenido relativo de residuos. Sin embargo, se ha demostrado que esto es falso, y se ha demostrado que el espaciamiento de las prolina y los residuos cargados es crítico en la formación de amiloide. [17]
Las pantallas bioinformáticas han predicho que más de 250 proteínas humanas contienen dominios similares a priones (PrLD). Se supone que estos dominios tienen las mismas propiedades amiloidogénicas transmisibles de PrP y proteínas fúngicas conocidas. Al igual que en la levadura, las proteínas implicadas en la expresión génica y la unión del ARN parecen estar particularmente enriquecidas en PrLD, en comparación con otras clases de proteínas. En particular, 29 de las 210 proteínas conocidas con un motivo de reconocimiento de ARN también tienen un dominio priónico putativo. Mientras tanto, varias de estas proteínas de unión a ARN se han identificado de forma independiente como patógenas en casos de ELA, FTLD-U, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington. [101]
Papel en la enfermedad neurodegenerativa
Se hipotetiza que la patogenicidad de priones y proteínas con dominios similares a priones surge de su capacidad de autoplantación y el crecimiento exponencial resultante de fibrillas amiloides. La presencia de fibrillas amiloides en pacientes con enfermedades degenerativas está bien documentada. Estas fibrillas amiloides se consideran el resultado de proteínas patógenas que se autopropagan y forman agregados no funcionales altamente estables. [101] Si bien esto no implica necesariamente una relación causal entre las enfermedades amiloideas y degenerativas, la toxicidad de ciertas formas amiloides y la sobreproducción de amiloide en casos familiares de trastornos degenerativos apoya la idea de que la formación de amiloide es generalmente tóxica. [102]
Específicamente, se ha encontrado agregación de TDP-43 , una proteína de unión a ARN, en pacientes con ELA / EMN, y se han identificado mutaciones en los genes que codifican estas proteínas en casos familiares de ELA / EMN. Estas mutaciones promueven el plegamiento incorrecto de las proteínas en una conformación similar a un prión. La forma mal plegada de TDP-43 forma inclusiones citoplasmáticas en las neuronas afectadas y se encuentra agotada en el núcleo. Además de ALS / MND y FTLD-U, la patología de TDP-43 es una característica de muchos casos de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington. El plegamiento incorrecto de TDP-43 está dirigido en gran medida por su dominio priónico. Este dominio es inherentemente propenso al plegamiento incorrecto, mientras que se ha descubierto que las mutaciones patológicas en TDP-43 aumentan esta propensión al plegamiento incorrecto, lo que explica la presencia de estas mutaciones en casos familiares de ELA / EMN. Como en la levadura, se ha demostrado que el dominio priónico de TDP-43 es tanto necesario como suficiente para el plegamiento incorrecto y la agregación de proteínas. [98]
De manera similar, se han identificado mutaciones patogénicas en los dominios priónicos de las riboproteínas nucleares heterogéneas hnRNPA2B1 y hnRNPA1 en casos familiares de degeneración de músculos, cerebro, huesos y neuronas motoras. La forma natural de todas estas proteínas muestra una tendencia a autoensamblarse en fibrillas amiloides, mientras que las mutaciones patógenas exacerban este comportamiento y conducen a una acumulación excesiva. [103]
Armamento
Los priones se pueden emplear como agentes armados . [104] [105] Con una tasa de mortalidad del 100%, hace que los priones sean una elección de armas biológicas muy eficaz. Sin embargo, un aspecto desfavorable es que los priones tienen periodos de incubación muy largos. Por otro lado, la exposición intensa y persistente de priones en el intestino podría acortar el inicio general. [106] Además, un gran beneficio de usar priones en una guerra es que detectar priones y descontaminarlos es bastante difícil. [107]
Historia
En la década de 1950, Carleton Gajdusek comenzó una investigación que finalmente demostró que el kuru podía transmitirse a los chimpancés mediante lo que posiblemente era un nuevo agente infeccioso, trabajo por el que finalmente ganó el premio Nobel de 1976 . Durante la década de 1960, dos investigadores con sede en Londres, el biólogo de radiación Tikvah Alper y el biofísico John Stanley Griffith , desarrollaron la hipótesis de que las encefalopatías espongiformes transmisibles son causadas por un agente infeccioso que consiste únicamente en proteínas. [108] [109] Investigaciones anteriores de EJ Field sobre la tembladera y el kuru habían encontrado evidencia de la transferencia de polisacáridos patológicamente inertes que solo se vuelven infecciosos después de la transferencia, en el nuevo huésped. [110] [111] Alper y Griffith querían explicar el descubrimiento de que el misterioso agente infeccioso que causa la tembladera y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob resistió la radiación ionizante . [112] Griffith propuso tres formas en las que una proteína podría ser un patógeno . [113]
En la primera hipótesis , sugirió que si la proteína es el producto de un gen normalmente suprimido , y la introducción de la proteína podría inducir la expresión del gen, es decir, despertar al gen inactivo, entonces el resultado sería un proceso indistinguible de la replicación. ya que la expresión del gen produciría la proteína, que luego despertaría al gen en otras células .
Su segunda hipótesis forma la base de la teoría moderna de los priones y propuso que una forma anormal de una proteína celular puede convertir proteínas normales del mismo tipo en su forma anormal, lo que conduce a la replicación. Su tercera hipótesis proponía que el agente podría ser un anticuerpo si el anticuerpo fuera su propio antígeno diana , ya que dicho anticuerpo daría lugar a que se produjeran más y más anticuerpos contra sí mismo. Sin embargo, Griffith reconoció que era poco probable que esta tercera hipótesis fuera cierta debido a la falta de una respuesta inmune detectable . [114]
Francis Crick reconoció el significado potencial de la hipótesis de sólo proteína de Griffith para la propagación de la tembladera en la segunda edición de su " Dogma central de biología molecular " (1970): mientras afirma que el flujo de información de secuencia de proteína a proteína, o de proteína a El ARN y el ADN fueron "excluidos", señaló que la hipótesis de Griffith era una contradicción potencial (aunque Griffith no la promovió). [115] La hipótesis revisada se formuló más tarde, en parte, para acomodar la transcripción inversa (que tanto Howard Temin como David Baltimore descubrieron en 1970). [116]
En 1982, Stanley B. Prusiner de la Universidad de California, San Francisco , anunció que su equipo había purificado la hipotética proteína infecciosa, que no parecía estar presente en huéspedes sanos, aunque no lograron aislar la proteína hasta dos años. después del anuncio de Prusiner. [117] [27] La proteína fue nombrado un prión, por "partícula infecciosa proteináceo", derivado de las palabras pr Otein e infectar iones . Cuando se descubrió el prión, muchos apoyaron la primera hipótesis de Griffith de que la proteína era el producto de un gen normalmente silencioso. Sin embargo, posteriormente se descubrió que la misma proteína existe en huéspedes normales pero en una forma diferente. [118]
Tras el descubrimiento de la misma proteína en forma diferente en individuos no infectados, la proteína específica de la que estaba compuesto el prión se denominó proteína priónica (PrP), y la segunda hipótesis de Griffith de que una forma anormal de una proteína huésped puede convertir otras proteínas del mismo tipo en su forma anormal, se convirtió en la teoría dominante. [114] Prusiner ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1997 por su investigación sobre priones. [119]
Ver también
- Seudonudo de priones
- Agentes subvirales
- Proteína tau
- Estructura terciaria
- PRNP
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enlaces externos
Clasificación | D
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- CDC - Centro de EE. UU. Para el Control y la Prevención de Enfermedades - información sobre enfermedades causadas por priones
- Organización Mundial de la Salud - información de la OMS sobre enfermedades causadas por priones
- La investigación del Reino Unido sobre la EEB - Informe de la investigación pública del Reino Unido sobre la EEB y la variante de CJD
- Comité Asesor de Encefalopatía Espongiforme del Reino Unido (SEAC)