El propofol , comercializado como Diprivan , entre otros nombres, es un medicamento de acción corta que produce una disminución del nivel de conciencia y una falta de memoria para los eventos . [4] Sus usos incluyen el inicio y mantenimiento de la anestesia general , sedación para adultos con ventilación mecánica y sedación para procedimientos . [4] También se utiliza para el estado epiléptico si otros medicamentos no han funcionado. [4] Se administra mediante inyección en una vena , y el efecto máximo tarda unos dos minutos en producirse y normalmente dura de cinco a diez minutos. [4]El propofol también se utiliza para la asistencia médica al morir en Canadá. [5]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Diprivan, otros [1] |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
Datos de licencia | |
Categoría de embarazo |
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Responsabilidad por dependencia | Físico: muy bajo ( convulsiones ) Psicológico: sin datos |
Responsabilidad por adicción | Moderado [2] |
Vías de administración | Intravenoso |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | N / A |
Enlace proteico | 95–99% |
Metabolismo | Glucuronidación del hígado |
Inicio de acción | 15-30 segundos [4] |
Vida media de eliminación | 1,5 a 31 horas [4] |
Duración de la acción | ~ 5–10 minutos [4] |
Excreción | Hígado |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.016.551 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 12 H 18 O |
Masa molar | 178,275 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(verificar) |
Los efectos secundarios comunes del propofol incluyen frecuencia cardíaca irregular , presión arterial baja , sensación de ardor en el lugar de la inyección y cese de la respiración . [4] Otros efectos secundarios graves pueden incluir convulsiones , infecciones por uso inadecuado, adicción y síndrome de infusión de propofol con uso prolongado. [4] El medicamento parece ser seguro para su uso durante el embarazo, pero no se ha estudiado bien su uso en este caso. [4] No se recomienda su uso durante una cesárea . [4] No es un analgésico , por lo que también se pueden usar opioides como la morfina , [6] sin embargo, no está claro si siempre se necesitan o no. [7] Se cree que el propofol funciona, al menos en parte, a través de un receptor de GABA . [4]
El propofol fue descubierto en 1977 y aprobado para su uso en los Estados Unidos en 1989. [4] [8] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud [9] y está disponible como medicamento genérico . [4] Se le ha referido como leche de amnesia (un juego de " leche de magnesia "), debido a la apariencia de leche de la preparación intravenosa y debido a su tendencia a suprimir el recuerdo de la memoria. [10] [11] El propofol también se usa en medicina veterinaria para anestesia. [12] [13]
Usos médicos
Anestesia
Para inducir la anestesia general, el propofol es el fármaco que se utiliza casi siempre, habiendo reemplazado en gran medida al tiopental sódico . [14] [6] También se puede administrar como parte de una técnica de mantenimiento de la anestesia llamada anestesia intravenosa total, usando bombas de infusión programadas manualmente o bombas de infusión controladas por computadora en un proceso llamado infusión controlada por objetivo (TCI). El propofol también se usa para sedar a las personas que reciben ventilación mecánica pero que no se someten a cirugía, como los pacientes en la unidad de cuidados intensivos . [15] [16] En pacientes críticamente enfermos, el propofol es superior al lorazepam tanto en efectividad como en costo general. [17] El propofol es relativamente económico en comparación con medicamentos de uso similar debido a que la estadía en la UCI es más corta. [17] Una de las razones por las que se cree que el propofol es más eficaz (aunque tiene una vida media más larga que el lorazepam) es porque los estudios han encontrado que las benzodiazepinas como el midazolam y el lorazepam tienden a acumularse en pacientes críticamente enfermos, prolongando la sedación. [17] El propofol también se ha sugerido como ayuda para dormir en adultos críticamente enfermos en la UCI, sin embargo, la efectividad de este medicamento para replicar los aspectos mentales y físicos del sueño para las personas en la UCI no está clara. [dieciséis]
El propofol se usa a menudo en lugar del tiopental sódico para iniciar la anestesia porque la recuperación del propofol es más rápida y "clara". [ cita requerida ]
El propofol puede administrarse por vía intravenosa periférica o por vía central . El propofol se combina con frecuencia con fentanilo (para aliviar el dolor) en personas intubadas y sedadas. [18] Ambos son compatibles en forma intravenosa. [18]
Sedación de procedimiento
El propofol también se usa para la sedación de procedimientos. Su uso en estos entornos da como resultado una recuperación más rápida en comparación con el midazolam . [19] También se puede combinar con opioides o benzodiazepinas . [20] [21] [22] Debido a su rápido tiempo de inducción y recuperación, el propofol también se usa ampliamente para la sedación de bebés y niños sometidos a IRM . [23] También se usa a menudo en combinación con ketamina con efectos secundarios mínimos. [24]
COVID-19
En marzo de 2021, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU . (FDA) emitió una autorización de uso de emergencia (EUA) para Propofol ‐ Lipuro 1% para mantener la sedación mediante infusión continua en personas mayores de dieciséis años con COVID-19 presunto o confirmado que requieren ventilación mecánica en un entorno de UCI de unidad de cuidados intensivos. [25] [26] [27] [28] En las circunstancias de esta emergencia de salud pública, no sería factible exigir a los proveedores de atención médica que busquen limitar la Emulsión Fresenius Propoven 2% o Propofol-Lipuro 1% solo para su uso pacientes con COVID-19 sospechado o confirmado; por lo tanto, esta autorización no limita el uso a dichos pacientes. [28]
Otros usos
Ejecuciones
El estado estadounidense de Missouri agregó propofol a su protocolo de ejecución en abril de 2012. Sin embargo, el gobernador Jay Nixon detuvo la primera ejecución mediante la administración de una dosis letal de propofol en octubre de 2013 tras las amenazas de la Unión Europea de limitar la exportación de la droga si fuera utilizado para ese propósito. [29] [30] El Reino Unido ya había prohibido la exportación de medicamentos o medicamentos veterinarios que contienen propofol a los Estados Unidos. [31]
Uso recreacional
Se ha informado sobre el uso recreativo del fármaco a través de la autoadministración [32] [33], pero es relativamente raro debido a su potencia y al nivel de control necesario para un uso seguro. [ cita requerida ] Críticamente, una curva de dosis-respuesta pronunciada hace que el uso recreativo de propofol sea muy peligroso, y se continúan reportando muertes por autoadministración. [34] [35] Los efectos a corto plazo que se buscan mediante el uso recreativo incluyen euforia leve, alucinaciones y desinhibición. [36] [37]
Se ha descrito el uso recreativo de la droga entre el personal médico, como los anestesistas que tienen acceso a la droga. [38] [39] Según se informa, es más común entre los anestesistas en rotaciones con períodos de descanso cortos, ya que el uso generalmente produce una sensación de descanso. [40] Se ha informado que el uso prolongado provoca adicción . [38] [41]
La atención a los riesgos del uso no autorizado de propofol aumentó en agosto de 2009 debido a la conclusión del forense del condado de Los Ángeles de que el ícono de la música Michael Jackson murió a causa de una mezcla de propofol y los medicamentos benzodiazepínicos lorazepam , midazolam y diazepam el 25 de junio de 2009. [42] [43] [44] [45] Según una declaración jurada de orden de registro del 22 de julio de 2009 revelada por el tribunal de distrito del condado de Harris, Texas, el médico de Jackson, Conrad Murray , administró 25 miligramos de propofol diluido con lidocaína poco antes de la muerte. [43] [44] [46] Aun así, a partir de 2016, el propofol no estaba en un programa de la Administración de Control de Drogas de EE. UU . [40] [47]
Efectos secundarios
Uno de los efectos secundarios más comunes del propofol es el dolor en la inyección, especialmente en las venas más pequeñas. Este dolor surge de la activación del receptor del dolor, TRPA1 , [48] que se encuentra en los nervios sensoriales y puede mitigarse con un tratamiento previo con lidocaína . [49] Se experimenta menos dolor cuando se infunde a un ritmo más lento en una vena grande (fosa antecubital). Los pacientes muestran una considerable variabilidad en su respuesta al propofol, a veces mostrando una sedación profunda con pequeñas dosis.
Los efectos secundarios adicionales incluyen presión arterial baja relacionada con la vasodilatación , apnea transitoria después de dosis de inducción y efectos cerebrovasculares. El propofol tiene efectos hemodinámicos más pronunciados en comparación con muchos agentes anestésicos intravenosos. [50] Se cree que los informes de caídas de la presión arterial del 30% o más se deben, al menos en parte, a la inhibición de la actividad del nervio simpático. [51] Este efecto está relacionado con la dosis y la velocidad de administración de propofol. También puede potenciarse con analgésicos opioides . [52] El propofol también puede causar una disminución de la resistencia vascular sistémica , el flujo sanguíneo del miocardio y el consumo de oxígeno, posiblemente a través de vasodilatación directa. [53] También hay informes de que puede causar una decoloración verdosa de la orina. [54]
Aunque el propofol se usa mucho en la UCI de adultos, los efectos secundarios asociados con el propofol parecen ser de mayor preocupación en los niños. En la década de 1990, múltiples muertes reportadas de niños en UCI asociadas con la sedación con propofol llevaron a la FDA a emitir una advertencia. [55]
Como depresor respiratorio, el propofol produce apnea con frecuencia. La persistencia de la apnea puede depender de factores como la premedicación, la dosis administrada y la velocidad de administración, y en ocasiones puede persistir durante más de 60 segundos. [56] Posiblemente como resultado de la depresión del impulso inspiratorio central, el propofol puede producir disminuciones significativas en la frecuencia respiratoria , el volumen minuto , el volumen corriente, la tasa de flujo inspiratorio medio y la capacidad residual funcional . [50]
La disminución del flujo sanguíneo cerebral, el consumo de oxígeno metabólico cerebral y la presión intracraneal también son características de la administración de propofol. [57] Además, el propofol puede disminuir la presión intraocular hasta en un 50% en pacientes con presión intraocular normal. [58]
Un efecto secundario más grave pero raro es la distonía . [59] Los movimientos mioclónicos leves son comunes, al igual que con otros agentes hipnóticos intravenosos. El propofol parece ser seguro para su uso en la porfiria y no se sabe que desencadene hiperpirexia maligna . [ cita requerida ]
También se ha informado que el propofol induce priapismo en algunas personas, [60] [61] y se ha observado que suprime la etapa REM del sueño y empeora la mala calidad del sueño en algunos pacientes. [62]
Al igual que con cualquier otro agente anestésico general, el propofol debe administrarse solo cuando se disponga de personal e instalaciones de monitorización debidamente capacitados, así como de un manejo adecuado de las vías respiratorias, un suministro de oxígeno suplementario, ventilación artificial y reanimación cardiovascular. [63]
Debido a su base lipídica, algunas instalaciones hospitalarias requieren que se cambie el tubo intravenoso (de infusiones continuas de propofol) después de 12 horas. Esta es una medida preventiva contra el crecimiento microbiano y la infección. [64]
Síndrome de infusión de propofol
Un efecto secundario poco común, pero grave, es el síndrome de infusión de propofol . Este trastorno metabólico potencialmente letal se ha informado en pacientes críticamente enfermos después de una infusión prolongada de propofol en dosis altas, a veces en combinación con catecolaminas y / o corticosteroides . [sesenta y cinco]
Interacciones
Los efectos respiratorios del propofol aumentan si se administra con otros depresores respiratorios , incluidas las benzodiazepinas . [66]
Farmacología
Farmacodinámica
Se ha propuesto que el propofol tiene varios mecanismos de acción, [67] [68] [69] a través de la potenciación de la actividad del receptor GABA A y, por lo tanto, actúa como un modulador alostérico positivo del receptor GABA A , lo que ralentiza el tiempo de cierre del canal. A dosis elevadas, el propofol puede ser capaz de activar GABA A receptores en ausencia de GABA, comportándose como un GABA A agonista del receptor también. [70] [71] [72] Se ha demostrado que los análogos de propofol también actúan como bloqueadores de los canales de sodio. [73] [74] Algunas investigaciones también han sugerido que el sistema endocannabinoide puede contribuir significativamente a la acción anestésica del propofol ya sus propiedades únicas. [75] La investigación del electroencefalograma en personas sometidas a anestesia general con propofol encuentra que causa una reducción importante en la capacidad de integración de información del cerebro. [76]
Farmacocinética
El propofol se une en gran medida a proteínas in vivo y se metaboliza por conjugación en el hígado. [77] Se ha estimado que la vida media de eliminación del propofol es de entre 2 y 24 horas. Sin embargo, la duración del efecto clínico es mucho más corta, porque el propofol se distribuye rápidamente en los tejidos periféricos. Cuando se usa para sedación intravenosa, una sola dosis de propofol generalmente desaparece en minutos. El propofol es versátil; el medicamento se puede administrar para sedación corta o prolongada, así como para anestesia general. Su uso no se asocia con náuseas, como suele ocurrir con los medicamentos opioides. Estas características de rápida aparición y recuperación junto con sus efectos amnésicos [78] han llevado a su uso generalizado para sedación y anestesia.
Historia
John B. Glen , un veterinario e investigador británico de Imperial Chemical Industries (ICI) pasó 13 años desarrollando propofol, un esfuerzo que lo llevó a otorgarle el prestigioso Premio Lasker 2018 a la investigación clínica. Propofol se desarrolló originalmente como ICI 35868. Se eligió para el desarrollo después de una extensa evaluación y estructura-actividad de relación estudios de las potencias anestésicos y perfiles farmacocinéticos de una serie de orto -alquilados fenoles. [79]
Identificado por primera vez como fármaco candidato en 1973, los ensayos clínicos siguieron en 1977, utilizando una forma solubilizada en cremophor EL . [80] Sin embargo, debido a reacciones anafilácticas al cremóforo, esta formulación se retiró del mercado y posteriormente se reformuló como una emulsión de una mezcla de aceite de soja / propofol en agua. La formulación emulsionada fue relanzada en 1986 por ICI (ahora AstraZeneca ) bajo la marca Diprivan. La preparación actualmente disponible es propofol al 1%, aceite de soja al 10% y fosfolípido de huevo purificado al 1,2% como emulsionante, con glicerol al 2,25% como agente de ajuste de tonicidad e hidróxido de sodio para ajustar el pH. Diprivan contiene EDTA, un agente quelante común, que también actúa solo (bacteriostáticamente contra algunas bacterias) y sinérgicamente con algunos otros agentes antimicrobianos. Las formulaciones genéricas más nuevas contienen metabisulfito de sodio o alcohol bencílico como agentes antimicrobianos. La emulsión de propofol es un líquido blanco muy opaco debido a la dispersión de la luz de las diminutas gotas de aceite (alrededor de 150 nm) que contiene: Efecto Tyndall .
Desarrollos
Se ha desarrollado y probado una forma de profármaco soluble en agua , fospropofol , con resultados positivos. El fospropofol es degradado rápidamente por la enzima fosfatasa alcalina para formar propofol. Comercializada como Lusedra , es posible que esta formulación no produzca el dolor en el lugar de la inyección que a menudo ocurre con la forma convencional del fármaco. La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el producto en 2008. [81] Sin embargo, el fospropofol es una sustancia controlada de Lista IV con la DEA ACSCN de 2138 en los Estados Unidos, a diferencia del propofol. [82]
Mediante la incorporación de una unidad de azobenceno , en 2012 se desarrolló una versión fotoconmutable de propofol (AP2), que permite el control óptico de los receptores GABA A con luz. [83] En 2013, se identificó un sitio de unión de propofol en los receptores GABA A de mamíferos mediante el fotoetiquetado con un derivado de diazirina . [84] Además, se demostró que el polímero de hialuronano presente en la sinovia puede protegerse de la despolimerización por radicales libres mediante propofol. [85]
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enlaces externos
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