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Este artículo trata sobre una clase de moléculas. Para la proteína como nutriente, vea Proteína (nutriente) . Para otros usos, consulte Proteína (desambiguación) .

Una representación de la estructura 3D de la proteína mioglobina que muestra hélices α turquesas . Esta proteína fue el primero en tener su estructura resuelto por cristalografía de rayos X . Hacia el centro derecho entre las bobinas, un grupo protésico llamado grupo hemo (mostrado en gris) con una molécula de oxígeno unida (rojo).

Las proteínas son grandes biomoléculas o macromoléculas que se componen de una o más cadenas largas de aminoácidos ácidos residuos . Las proteínas realizan una amplia gama de funciones dentro de los organismos, incluida la catalización de reacciones metabólicas , la replicación del ADN , la respuesta a los estímulos , la estructura de las células y los organismos y el transporte de moléculas de un lugar a otro. Las proteínas se diferencian entre sí principalmente en su secuencia de aminoácidos, que está dictada por la secuencia de nucleótidos de sus genes , y que generalmente resulta enplegamiento de proteínas en una estructura 3D específica que determina su actividad.

Una cadena lineal de residuos de aminoácidos se denomina polipéptido . Una proteína contiene al menos un polipéptido largo. Los polipéptidos cortos, que contienen menos de 20 a 30 residuos, rara vez se consideran proteínas y se denominan comúnmente péptidos o, a veces, oligopéptidos . Los residuos de aminoácidos individuales están unidos por enlaces peptídicos y residuos de aminoácidos adyacentes. La secuencia de residuos de aminoácidos en una proteína está definida por la secuencia de un gen , que está codificado en el código genético . En general, el código genético especifica 20 aminoácidos estándar; pero en ciertos organismos el código genético puede incluirselenocisteína y, en ciertas arqueas , pirrolisina . Poco después o incluso durante la síntesis, los residuos de una proteína a menudo se modifican químicamente mediante una modificación postraduccional , que altera las propiedades físicas y químicas, el plegamiento, la estabilidad, la actividad y, en última instancia, la función de las proteínas. Algunas proteínas tienen grupos no peptídicos unidos, que pueden denominarse grupos prostéticos o cofactores . Las proteínas también pueden trabajar juntas para lograr una función particular y, a menudo, se asocian para formar complejos proteicos estables .

Una vez formadas, las proteínas solo existen durante un cierto período y luego son degradadas y recicladas por la maquinaria de la célula a través del proceso de renovación de proteínas . La vida útil de una proteína se mide en términos de su vida media y cubre un amplio rango. Pueden existir durante minutos o años con una vida media de 1 a 2 días en células de mamíferos. Las proteínas anormales o mal plegadas se degradan más rápidamente debido a que se dirigen a la destrucción o debido a que son inestables.

Al igual que otras macromoléculas biológicas como los polisacáridos y los ácidos nucleicos , las proteínas son partes esenciales de los organismos y participan en prácticamente todos los procesos dentro de las células . Muchas proteínas son enzimas que catalizan reacciones bioquímicas y son vitales para el metabolismo . Las proteínas también tienen funciones estructurales o mecánicas, como la actina y la miosina en el músculo y las proteínas en el citoesqueleto , que forman un sistema de andamiaje que mantiene la forma celular. Otras proteínas son importantes en la señalización celular , las respuestas inmunitarias ,adhesión celular y ciclo celular . En los animales, las proteínas son necesarias en la dieta para proporcionar los aminoácidos esenciales que no se pueden sintetizar . La digestión descompone las proteínas para su uso en el metabolismo.

Las proteínas se pueden purificar a partir de otros componentes celulares usando una variedad de técnicas tales como ultracentrifugación , precipitación , electroforesis y cromatografía ; el advenimiento de la ingeniería genética ha hecho posible una serie de métodos para facilitar la purificación. Los métodos comúnmente utilizados para estudiar la estructura y función de las proteínas incluyen inmunohistoquímica , mutagénesis dirigida al sitio , cristalografía de rayos X , resonancia magnética nuclear y espectrometría de masas .

Historia y etimología

Más información: Historia de la biología molecular

Las proteínas fueron reconocidas como una clase distinta de moléculas biológicas en el siglo XVIII por Antoine Fourcroy y otros, que se distinguían por la capacidad de las moléculas para coagular o flocular bajo tratamientos con calor o ácido. [1] Los ejemplos mencionados en ese momento incluían albúmina de clara de huevo , albúmina de suero sanguíneo , fibrina y gluten de trigo .

Las proteínas fueron descritas por primera vez por el químico holandés Gerardus Johannes Mulder y nombradas por el químico sueco Jöns Jacob Berzelius en 1838. [2] [3] Mulder llevó a cabo un análisis elemental de proteínas comunes y descubrió que casi todas las proteínas tenían la misma fórmula empírica , C 400 H 620 N 100 O 120 P 1 S 1 . [4] Llegó a la conclusión errónea de que podrían estar compuestos por un solo tipo de molécula (muy grande). El término "proteína" para describir estas moléculas fue propuesto por Berzelius, asociado de Mulder; La proteína se deriva de laPalabra griega πρώτειος ( proteios ), que significa "primario", [5] "a la cabeza", o "parado al frente", [6] + -in . Mulder pasó a identificar los productos de la degradación de las proteínas, como el aminoácido leucina, para el que encontró un peso molecular (casi correcto) de 131 Da . [4] Antes de "proteína", se utilizaron otros nombres, como "albúminas" o "materiales albuminosos" ( Eiweisskörper , en alemán). [7]

Los primeros científicos nutricionales, como el alemán Carl von Voit, creían que la proteína era el nutriente más importante para mantener la estructura del cuerpo, porque generalmente se creía que "la carne hace carne". [8] Karl Heinrich Ritthausen amplió las formas de proteínas conocidas con la identificación del ácido glutámico . En la Estación Experimental Agrícola de Connecticut, Thomas Burr Osborne compiló una revisión detallada de las proteínas vegetales . Trabajando con Lafayette Mendel y aplicando la ley del mínimo de Liebig en la alimentación de ratas de laboratorio , los aminoácidos nutricionalmente esencialesFueron establecidas. El trabajo fue continuado y comunicado por William Cumming Rose . La comprensión de las proteínas como polipéptidos se produjo a través del trabajo de Franz Hofmeister y Hermann Emil Fischer en 1902. [9] [10] El papel central de las proteínas como enzimas en los organismos vivos no se apreció por completo hasta 1926, cuando James B. Sumner demostró que la enzima ureasa era de hecho una proteína. [11]

La dificultad para purificar proteínas en grandes cantidades hizo que fueran muy difíciles de estudiar para los primeros bioquímicos de proteínas. Por lo tanto, los primeros estudios se centraron en proteínas que podrían purificarse en grandes cantidades, por ejemplo, las de sangre, clara de huevo, diversas toxinas y enzimas digestivas / metabólicas obtenidas de mataderos. En la década de 1950, Armour Hot Dog Co. purificó 1 kg de ribonucleasa A pancreática bovina pura y la puso a disposición de los científicos; este gesto ayudó a que la ribonucleasa A se convirtiera en un objetivo importante para el estudio bioquímico durante las siguientes décadas. [4]

John Kendrew con modelo de mioglobina en curso

A Linus Pauling se le atribuye la predicción exitosa de estructuras secundarias de proteínas regulares basadas en enlaces de hidrógeno , una idea presentada por primera vez por William Astbury en 1933. [12] Trabajo posterior de Walter Kauzmann sobre desnaturalización , [13] [14] basado en parte en anteriores Los estudios de Kaj Linderstrøm-Lang , [15] contribuyeron a comprender el plegamiento de proteínas y la estructura mediada por interacciones hidrofóbicas .

La primera proteína en ser secuenciada fue la insulina , por Frederick Sanger , en 1949. Sanger determinó correctamente la secuencia de aminoácidos de la insulina, demostrando así de manera concluyente que las proteínas consistían en polímeros lineales de aminoácidos en lugar de cadenas ramificadas, coloides o ciclos . [16] Ganó el Premio Nobel por este logro en 1958. [17]

Las primeras estructuras proteicas que se resolvieron fueron la hemoglobina y la mioglobina , por Max Perutz y Sir John Cowdery Kendrew , respectivamente, en 1958. [18] [19] En 2017 , el Protein Data Bank tiene más de 126.060 estructuras de proteínas con resolución atómica. [20] En tiempos más recientes, la microscopía crioelectrónica de grandes conjuntos macromoleculares [21] y la predicción computacional de la estructura de proteínas de dominios de proteínas pequeños [22] son dos métodos que se acercan a la resolución atómica.

Número de proteínas codificadas en genomas

El número de proteínas codificadas en un genoma corresponde aproximadamente al número de genes (aunque puede haber un número significativo de genes que codifican ARN de proteína, por ejemplo, ARN ribosómico ). Los virus típicamente codifican de unos pocos a unos cientos de proteínas, arqueas y bacterias de unos cientos a unos miles, mientras que los eucariotas codifican típicamente desde unos pocos miles hasta decenas de miles de proteínas (consulte el tamaño del genoma para ver una lista de ejemplos).

Bioquímica

Estructura química del enlace peptídico (parte inferior) y estructura tridimensional de un enlace peptídico entre una alanina y un aminoácido adyacente (parte superior / recuadro). El enlace en sí está hecho de los elementos CHON .
Estructuras de resonancia del enlace peptídico que une los aminoácidos individuales para formar un polímero proteico.
Artículos principales: bioquímica , aminoácidos y enlaces peptídicos.

La mayoría de las proteínas constan de polímeros lineales construidos a partir de series de hasta 20 L- α- aminoácidos diferentes . Todos los aminoácidos proteinogénicos poseen características estructurales comunes, incluido un carbono α al que están unidos un grupo amino , un grupo carboxilo y una cadena lateral variable . Solo la prolina se diferencia de esta estructura básica porque contiene un anillo inusual para el grupo amina del extremo N, que fuerza al resto amida CO-NH a una conformación fija. [23] Las cadenas laterales de los aminoácidos estándar, detalladas en la lista de aminoácidos estándar., tienen una gran variedad de estructuras y propiedades químicas; es el efecto combinado de todas las cadenas laterales de aminoácidos en una proteína lo que finalmente determina su estructura tridimensional y su reactividad química. [24] Los aminoácidos en una cadena polipeptídica están unidos por enlaces peptídicos . Una vez enlazados en la cadena de la proteína, un aminoácido individual se llama residuo, y la serie enlazada de átomos de carbono, nitrógeno y oxígeno se conoce como la cadena principal o la columna vertebral de la proteína. [25] : 19

El enlace peptídico tiene dos formas de resonancia que contribuyen con cierto carácter de doble enlace e inhiben la rotación alrededor de su eje, de modo que los carbonos alfa son aproximadamente coplanares . Los otros dos ángulos diedros en el enlace peptídico determinan la forma local asumida por la estructura de la proteína. [25] : 31 El extremo con un grupo amino libre se conoce como el extremo N o el extremo amino, mientras que el extremo de la proteína con un grupo carboxilo libre se conoce como el extremo C o el extremo carboxilo (la secuencia de la proteína se escribe de N-terminal a C-terminal, de izquierda a derecha).

Las palabras proteína , polipéptido y péptido son un poco ambiguas y pueden superponerse en significado. La proteína se usa generalmente para referirse a la molécula biológica completa en una conformación estable , mientras que el péptido generalmente se reserva para oligómeros de aminoácidos cortos que a menudo carecen de una estructura 3D estable. Pero el límite entre los dos no está bien definido y generalmente se encuentra cerca de 20-30 residuos. [26] El polipéptido puede referirse a cualquier cadena lineal simple de aminoácidos, generalmente independientemente de la longitud, pero a menudo implica la ausencia de una conformación definida .

Interacciones

Las proteínas pueden interactuar con muchos tipos de moléculas, incluso con otras proteínas , con lípidos , con carbohidratos y con el ADN . [27] [28] [25] [29]

Abundancia en celdas

Se ha estimado que las bacterias de tamaño medio contienen alrededor de 2 millones de proteínas por célula (por ejemplo, E. coli y Staphylococcus aureus ). Las bacterias más pequeñas, como Mycoplasma o espiroquetas, contienen menos moléculas, del orden de 50.000 a 1 millón. Por el contrario, las células eucariotas son más grandes y, por lo tanto, contienen muchas más proteínas. Por ejemplo, se ha estimado que las células de levadura contienen alrededor de 50 millones de proteínas y células humanas del orden de 1 a 3 mil millones. [30] La concentración de copias de proteínas individuales varía desde unas pocas moléculas por célula hasta 20 millones. [31]No todos los genes que codifican proteínas se expresan en la mayoría de las células y su número depende, por ejemplo, del tipo de célula y de los estímulos externos. Por ejemplo, de las aproximadamente 20.000 proteínas codificadas por el genoma humano, solo 6.000 se detectan en células linfoblastoides . [32]

Síntesis

Biosíntesis

Un ribosoma produce una proteína utilizando ARNm como plantilla.
La secuencia de ADN de un gen codifica la secuencia de aminoácidos de una proteína.
Artículo principal: Biosíntesis de proteínas

Las proteínas se ensamblan a partir de aminoácidos utilizando información codificada en genes. Cada proteína tiene su propia secuencia de aminoácidos única que está especificada por la secuencia de nucleótidos del gen que codifica esta proteína. El código genético es un conjunto de conjuntos de tres nucleótidos llamados codones y cada combinación de tres nucleótidos designa un aminoácido, por ejemplo AUG ( adenina - uracilo - guanina ) es el código de metionina . Dado que el ADN contiene cuatro nucleótidos, el número total de posibles codones es 64; por tanto, existe cierta redundancia en el código genético, con algunos aminoácidos especificados por más de un codón. [29] :1002-42 Los genes codificados en el ADN se transcriben primeroen ARN premensajero (ARNm) mediante proteínas como la ARN polimerasa . La mayoría de los organismos luego procesan el pre-ARNm (también conocido como transcripción primaria ) usando varias formas de modificación postranscripcional para formar el ARNm maduro, que luego se usa como plantilla para la síntesis de proteínas por el ribosoma . En los procariotas, el ARNm puede usarse tan pronto como se produce o unirse a un ribosoma después de haberse alejado del nucleoide . Por el contrario, los eucariotas producen ARNm en el núcleo celular y luegotranslocarlo a través de la membrana nuclear hacia el citoplasma , donde tiene lugar la síntesis de proteínas . La tasa de síntesis de proteínas es mayor en procariotas que en eucariotas y puede alcanzar hasta 20 aminoácidos por segundo. [33]

El proceso de síntesis de una proteína a partir de una plantilla de ARNm se conoce como traducción . El ARNm se carga en el ribosoma y se lee tres nucleótidos a la vez haciendo coincidir cada codón con su anticodón de emparejamiento de bases ubicado en una molécula de ARN de transferencia , que lleva el aminoácido correspondiente al codón que reconoce. La enzima aminoacil tRNA sintetasa "carga" las moléculas de tRNA con los aminoácidos correctos. El polipéptido en crecimiento a menudo se denomina cadena naciente . Las proteínas siempre se biosintetizan desde el N-terminal al C-terminal . [29] : 1002–42

El tamaño de una proteína sintetizada se puede medir por el número de aminoácidos que contiene y por su masa molecular total , que normalmente se expresa en unidades de daltons (sinónimo de unidades de masa atómica ), o la unidad derivada kilodalton (kDa). El tamaño medio de una proteína aumenta de Archaea a Bacteria a Eukaryote (283, 311, 438 residuos y 31, 34, 49 kDa respectivamente) debido a un mayor número de dominios proteicos que constituyen proteínas en organismos superiores. [34] Por ejemplo, las proteínas de levadura tienen un promedio de 466 aminoácidos de longitud y 53 kDa de masa. [26] Las proteínas más grandes conocidas son las titinas , un componente de la sarcómero muscular , con una masa molecular de casi 3.000 kDa y una longitud total de casi 27.000 aminoácidos. [35]

Síntesis química

Artículo principal: síntesis de péptidos

Las proteínas cortas también se pueden sintetizar químicamente mediante una familia de métodos conocidos como síntesis de péptidos , que se basan en técnicas de síntesis orgánica como la ligadura química para producir péptidos con alto rendimiento. [36] La síntesis química permite la introducción de aminoácidos no naturales en cadenas polipeptídicas, como la unión de sondas fluorescentes a cadenas laterales de aminoácidos. [37] Estos métodos son útiles en bioquímica de laboratorio y biología celular., aunque generalmente no para aplicaciones comerciales. La síntesis química es ineficaz para polipéptidos de más de aproximadamente 300 aminoácidos, y las proteínas sintetizadas pueden no asumir fácilmente su estructura terciaria nativa . La mayoría de los métodos de síntesis química proceden del extremo C al extremo N, opuesto a la reacción biológica. [38]

Estructura

La estructura cristalina de la chaperonina, un enorme complejo proteico. Se destaca una sola subunidad de proteína. Las chaperoninas ayudan al plegamiento de proteínas.
Tres posibles representaciones de la estructura tridimensional de la proteína triosa fosfato isomerasa . Izquierda : Representación de todos los átomos coloreada por tipo de átomo. Medio: representación simplificada que ilustra la conformación de la columna vertebral, coloreada por la estructura secundaria. Derecha : Representación de la superficie accesible al disolvente coloreada por tipo de residuo (residuos ácidos rojo, residuos básicos azul, residuos polares verde, residuos apolares blancos).
Artículo principal: estructura de proteínas
Más información: predicción de la estructura de las proteínas

La mayoría de las proteínas se pliegan en estructuras 3D únicas. La forma en la que una proteína se pliega naturalmente se conoce como su conformación nativa . [25] : 36 Aunque muchas proteínas pueden plegarse sin ayuda, simplemente a través de las propiedades químicas de sus aminoácidos, otras requieren la ayuda de chaperonas moleculares para plegarse a sus estados nativos. [25] : 37 Los bioquímicos a menudo se refieren a cuatro aspectos distintos de la estructura de una proteína: [25] : 30–34

  • Estructura primaria : la secuencia de aminoácidos . Una proteína es una poliamida .
  • Estructura secundaria : estructuras locales que se repiten regularmente y estabilizadas por enlaces de hidrógeno . Los ejemplos más comunes son la hélice α , la lámina β y las vueltas . Debido a que las estructuras secundarias son locales, muchas regiones de diferente estructura secundaria pueden estar presentes en la misma molécula de proteína.
  • Estructura terciaria : la forma general de una sola molécula de proteína; la relación espacial de las estructuras secundarias entre sí. La estructura terciaria generalmente se estabiliza mediante interacciones no locales, más comúnmente la formación de un núcleo hidrófobo , pero también a través de puentes salinos , enlaces de hidrógeno, enlaces disulfuro e incluso modificaciones postraduccionales . El término "estructura terciaria" se utiliza a menudo como sinónimo del término pliegue . La estructura terciaria es la que controla la función básica de la proteína.
  • Estructura cuaternaria : estructura formada por varias moléculas proteicas (cadenas polipeptídicas), generalmente llamadas subunidades proteicas en este contexto, que funcionan como un único complejo proteico .
  • Estructura quinaria : las firmas de la superficie proteica que organizan el abarrotado interior celular. La estructura quinaria depende de interacciones macromoleculares transitorias, aunque esenciales, que ocurren dentro de las células vivas.

Las proteínas no son moléculas completamente rígidas. Además de estos niveles de estructura, las proteínas pueden cambiar entre varias estructuras relacionadas mientras realizan sus funciones. En el contexto de estos reordenamientos funcionales, estas estructuras terciarias o cuaternarias se denominan habitualmente " conformaciones " y las transiciones entre ellas se denominan cambios conformacionales. Estos cambios a menudo son inducidos por la unión de una molécula de sustrato al sitio activo de una enzima , o la región física de la proteína que participa en la catálisis química. En solución, las proteínas también experimentan variaciones en la estructura a través de la vibración térmica y la colisión con otras moléculas. [29] : 368–75

Superficie molecular de varias proteínas mostrando sus tamaños comparativos. De izquierda a derecha están: inmunoglobulina G (IgG, un anticuerpo ), hemoglobina , insulina (una hormona), adenilato quinasa (una enzima) y glutamina sintetasa (una enzima).

Las proteínas se pueden dividir informalmente en tres clases principales, que se correlacionan con las estructuras terciarias típicas: proteínas globulares , proteínas fibrosas y proteínas de membrana . Casi todas las proteínas globulares son solubles y muchas son enzimas. Las proteínas fibrosas suelen ser estructurales, como el colágeno , el componente principal del tejido conectivo, o la queratina , el componente proteico del cabello y las uñas. Las proteínas de membrana a menudo sirven como receptores o proporcionan canales para que las moléculas polares o cargadas pasen a través de la membrana celular . [29] : 165–85

Un caso especial de enlaces de hidrógeno intramoleculares dentro de las proteínas, que están mal protegidos del ataque del agua y, por lo tanto, promueven su propia deshidratación , se denominan dehidrones . [39]

Dominios proteicos

Artículo principal: dominio de proteínas

Muchas proteínas están compuestas por varios dominios proteicos , es decir, segmentos de una proteína que se pliegan en distintas unidades estructurales. Los dominios normalmente también tienen funciones específicas, como actividades enzimáticas (por ejemplo, quinasa ) o sirven como módulos de unión (por ejemplo, el dominio SH3 se une a secuencias ricas en prolina en otras proteínas).

Motivo de secuencia

Las secuencias cortas de aminoácidos dentro de las proteínas a menudo actúan como sitios de reconocimiento para otras proteínas. [40] Por ejemplo, los dominios SH3 típicamente se unen a motivos PxxP cortos (es decir, 2 prolina [P], separadas por dos aminoácidos no especificados [x], aunque los aminoácidos circundantes pueden determinar la especificidad de unión exacta). Muchos de estos motivos se han recopilado en la base de datos Eukaryotic Linear Motif (ELM).

Funciones celulares

Las proteínas son los actores principales dentro de la célula, y se dice que llevan a cabo las funciones especificadas por la información codificada en los genes. [26] Con la excepción de ciertos tipos de ARN , la mayoría de las otras moléculas biológicas son elementos relativamente inertes sobre los que actúan las proteínas. Las proteínas constituyen la mitad del peso seco de una célula de Escherichia coli , mientras que otras macromoléculas como el ADN y el ARN representan solo el 3% y el 20%, respectivamente. [41] El conjunto de proteínas expresadas en una célula o tipo de célula en particular se conoce como su proteoma .

La enzima hexoquinasa se muestra como un modelo molecular convencional de bola y palo. Para escalar en la esquina superior derecha se encuentran dos de sus sustratos, ATP y glucosa .

La principal característica de las proteínas que también permite su diverso conjunto de funciones es su capacidad para unirse a otras moléculas de forma específica y estrecha. La región de la proteína responsable de unirse a otra molécula se conoce como sitio de unión y, a menudo, es una depresión o "bolsillo" en la superficie molecular. Esta capacidad de unión está mediada por la estructura terciaria de la proteína, que define el bolsillo del sitio de unión, y por las propiedades químicas de las cadenas laterales de los aminoácidos circundantes. La unión a proteínas puede ser extraordinariamente estrecha y específica; por ejemplo, los de ribonucleasa inhibidor une la proteína a humano angiogenina con un sub-femtomolar constante de disociación (<10 -15M) pero no se une en absoluto a su homólogo anfibio onconasa (> 1 M). Los cambios químicos extremadamente menores, como la adición de un solo grupo metilo a un compañero de unión, a veces pueden ser suficientes para eliminar casi la unión; por ejemplo, la aminoacil tRNA sintetasa específica del aminoácido valina discrimina contra la cadena lateral muy similar del aminoácido isoleucina . [42]

Las proteínas pueden unirse a otras proteínas, así como a sustratos de moléculas pequeñas . Cuando las proteínas se unen específicamente a otras copias de la misma molécula, pueden oligomerizarse para formar fibrillas; este proceso ocurre a menudo en proteínas estructurales que consisten en monómeros globulares que se autoasocian para formar fibras rígidas. Las interacciones proteína-proteína también regulan la actividad enzimática, controlan la progresión a través del ciclo celular y permiten el ensamblaje de grandes complejos de proteínas.que llevan a cabo muchas reacciones estrechamente relacionadas con una función biológica común. Las proteínas también pueden unirse o incluso integrarse en las membranas celulares. La capacidad de los socios de unión para inducir cambios conformacionales en las proteínas permite la construcción de redes de señalización enormemente complejas . [29] : 830–49 Como las interacciones entre proteínas son reversibles y dependen en gran medida de la disponibilidad de diferentes grupos de proteínas asociadas para formar agregados capaces de llevar a cabo conjuntos discretos de funciones, el estudio de las interacciones entre proteínas específicas es clave para comprender aspectos importantes de la función celular y, en última instancia, las propiedades que distinguen los tipos de células particulares. [43] [44]

Enzimas

Artículo principal: enzima

El papel más conocido de las proteínas en la célula es el de enzimas , que catalizan reacciones químicas. Las enzimas suelen ser muy específicas y aceleran sólo una o unas pocas reacciones químicas. Las enzimas llevan a cabo la mayoría de las reacciones involucradas en el metabolismo , además de manipular el ADN en procesos como la replicación , reparación y transcripción del ADN . Algunas enzimas actúan sobre otras proteínas para agregar o eliminar grupos químicos en un proceso conocido como modificación postraduccional. Se sabe que unas 4.000 reacciones son catalizadas por enzimas. [45] La velocidad de aceleración conferida por la catálisis enzimática es a menudo enorme, hasta 10 17-uplicar el aumento de la velocidad con respecto a la reacción no catalizada en el caso de la orotato descarboxilasa (78 millones de años sin la enzima, 18 milisegundos con la enzima). [46]

Las moléculas unidas y sobre las que actúan las enzimas se denominan sustratos . Aunque las enzimas pueden constar de cientos de aminoácidos, por lo general es solo una pequeña fracción de los residuos que entran en contacto con el sustrato, y una fracción aún más pequeña (de tres a cuatro residuos en promedio) las que están directamente involucradas en la catálisis. [47] La región de la enzima que se une al sustrato y contiene los residuos catalíticos se conoce como sitio activo .

Las proteínas dirigidas son miembros de una clase de proteínas que dictan la estereoquímica de un compuesto sintetizado por otras enzimas. [48]

Señalización celular y unión a ligando

Ver también: interacciones glicanos-proteína
Diagrama de cinta de un anticuerpo de ratón contra el cólera que se une a un antígeno de carbohidrato

Muchas proteínas están involucradas en el proceso de señalización celular y transducción de señales . Algunas proteínas, como la insulina , son proteínas extracelulares que transmiten una señal desde la célula en la que se sintetizaron a otras células en tejidos distantes . Otras son proteínas de membrana que actúan como receptores cuya función principal es unirse a una molécula de señalización e inducir una respuesta bioquímica en la célula. Muchos receptores tienen un sitio de unión expuesto en la superficie celular y un dominio efector dentro de la célula, que puede tener actividad enzimática o puede sufrir un cambio conformacional detectado por otras proteínas dentro de la célula. [28] :251–81

Los anticuerpos son componentes proteicos de un sistema inmunológico adaptativo cuya función principal es unir antígenos o sustancias extrañas en el cuerpo y apuntar a su destrucción. Los anticuerpos pueden secretarse en el entorno extracelular o anclarse en las membranas de células B especializadas conocidas como células plasmáticas . Mientras que las enzimas están limitadas en su afinidad de unión por sus sustratos por la necesidad de realizar su reacción, los anticuerpos no tienen tales limitaciones. La afinidad de unión de un anticuerpo a su objetivo es extraordinariamente alta. [29] : 275–50

Muchas proteínas de transporte de ligandos se unen a pequeñas biomoléculas particulares y las transportan a otras ubicaciones en el cuerpo de un organismo multicelular. Estas proteínas deben tener una alta afinidad de unión cuando su ligando está presente en concentraciones elevadas, pero también deben liberar el ligando cuando está presente en concentraciones bajas en los tejidos diana. El ejemplo canónico de una proteína de unión a ligando es la hemoglobina , que transporta oxígeno desde los pulmones a otros órganos y tejidos en todos los vertebrados y tiene homólogos cercanos en todos los reinos biológicos . [29] : 222-29 Las lectinas sonproteínas de unión a azúcares que son muy específicas para sus restos de azúcar. Las lectinas suelen desempeñar un papel en los fenómenos de reconocimiento biológico que involucran células y proteínas. [49] Los receptores y las hormonas son proteínas de unión muy específicas.

Las proteínas transmembrana también pueden servir como proteínas transportadoras de ligandos que alteran la permeabilidad de la membrana celular a pequeñas moléculas e iones. La membrana sola tiene un núcleo hidrófobo a través del cual las moléculas polares o cargadas no pueden difundirse . Las proteínas de membrana contienen canales internos que permiten que tales moléculas entren y salgan de la célula. Muchas proteínas de canales de iones están especializadas para seleccionar sólo un ión en particular; por ejemplo, los canales de potasio y sodio a menudo discriminan solo por uno de los dos iones. [28] : 232–34

Proteínas estructurales

Las proteínas estructurales confieren rigidez y rigidez a componentes biológicos que de otro modo serían fluidos. La mayoría de las proteínas estructurales son proteínas fibrosas ; por ejemplo, el colágeno y la elastina son componentes críticos del tejido conectivo como el cartílago , y la queratina se encuentra en estructuras duras o filamentosas como pelo , uñas , plumas , pezuñas y algunas conchas de animales . [29] : 178–81 Algunas proteínas globulares también pueden desempeñar funciones estructurales, por ejemplo, actina yLa tubulina es globular y soluble como monómeros, pero se polimeriza para formar fibras largas y rígidas que forman el citoesqueleto , lo que permite que la célula mantenga su forma y tamaño.

Otras proteínas que cumplen funciones estructurales son las proteínas motoras como la miosina , la quinesina y la dineína , que son capaces de generar fuerzas mecánicas. Estas proteínas son cruciales para la motilidad celular de los organismos unicelulares y el esperma de muchos organismos multicelulares que se reproducen sexualmente . También generan las fuerzas ejercidas por la contracción de los músculos [29] : 258–64, 272 y desempeñan funciones esenciales en el transporte intracelular.

Evolución de proteínas

Artículo principal: Evolución molecular

Una pregunta clave en biología molecular es cómo evolucionan las proteínas, es decir, ¿cómo pueden las mutaciones (o más bien los cambios en la secuencia de aminoácidos ) conducir a nuevas estructuras y funciones? La mayoría de los aminoácidos en una proteína se pueden cambiar sin interrumpir la actividad o función, como se puede ver en numerosas proteínas homólogas entre especies (recogidas en bases de datos especializadas para familias de proteínas, por ejemplo, PFAM ). [50] Para evitar consecuencias dramáticas de las mutaciones, un gen puede duplicarse antes de que pueda mutar libremente. Sin embargo, esto también puede conducir a una pérdida completa de la función genética y, por tanto , a los pseudogenes . [51]Más comúnmente, los cambios de un solo aminoácido tienen consecuencias limitadas, aunque algunos pueden cambiar sustancialmente la función de las proteínas, especialmente en las enzimas . Por ejemplo, muchas enzimas pueden cambiar su especificidad de sustrato mediante una o unas pocas mutaciones. [52] Los cambios en la especificidad del sustrato son facilitados por la promiscuidad del sustrato , es decir, la capacidad de muchas enzimas para unirse y procesar múltiples sustratos . Cuando ocurren mutaciones, la especificidad de una enzima puede aumentar (o disminuir) y por lo tanto su actividad enzimática. [52] Por lo tanto, las bacterias (u otros organismos) pueden adaptarse a diferentes fuentes de alimentos, incluidos sustratos no naturales como el plástico. [53]

Métodos de estudio

Artículo principal: métodos de proteínas

Las actividades y estructuras de las proteínas pueden examinarse in vitro , in vivo e in silico . Los estudios in vitro de proteínas purificadas en entornos controlados son útiles para aprender cómo una proteína realiza su función: por ejemplo, los estudios de cinética enzimática exploran el mecanismo químico de la actividad catalítica de una enzima y su afinidad relativa por varias posibles moléculas de sustrato. Por el contrario, los experimentos in vivo pueden proporcionar información sobre el papel fisiológico de una proteína en el contexto de una célula o incluso de un organismo completo . En silico Los estudios utilizan métodos computacionales para estudiar proteínas.

Purificación de proteínas

Artículo principal: purificación de proteínas

Para realizar un análisis in vitro , una proteína debe purificarse de otros componentes celulares. Este proceso generalmente comienza con la lisis celular , en la que la membrana de una célula se rompe y su contenido interno se libera en una solución conocida como lisado crudo . La mezcla resultante se puede purificar mediante ultracentrifugación , que fracciona los diversos componentes celulares en fracciones que contienen proteínas solubles; lípidos y proteínas de membrana ; orgánulos celulares y ácidos nucleicos . La precipitación mediante un método conocido como salazón puede concentrar las proteínas de este lisado. Varios tipos deLa cromatografía se usa luego para aislar la proteína o proteínas de interés basándose en propiedades tales como el peso molecular, la carga neta y la afinidad de unión. [25] : 21-24 El nivel de purificación se puede monitorear usando varios tipos de electroforesis en gel si se conocen el peso molecular y el punto isoeléctrico de la proteína deseada , por espectroscopía si la proteína tiene características espectroscópicas distinguibles, o por ensayos enzimáticos si la proteína tiene actividad enzimatica. Además, las proteínas se pueden aislar según su carga mediante electroenfoque . [54]

Para las proteínas naturales, puede ser necesaria una serie de pasos de purificación para obtener proteínas lo suficientemente puras para aplicaciones de laboratorio. Para simplificar este proceso, la ingeniería genética a menudo se usa para agregar características químicas a las proteínas que las hacen más fáciles de purificar sin afectar su estructura o actividad. Aquí, una "etiqueta" que consta de una secuencia de aminoácidos específica, a menudo una serie de residuos de histidina (una " etiqueta His "), se une a un extremo de la proteína. Como resultado, cuando el lisado se pasa por una columna de cromatografía que contiene níquel, los residuos de histidina ligan el níquel y se unen a la columna mientras que los componentes no etiquetados del lisado pasan sin obstáculos. Se han desarrollado varias etiquetas diferentes para ayudar a los investigadores a purificar proteínas específicas a partir de mezclas complejas. [55]

Localización celular

Proteínas en diferentes compartimentos celulares y estructuras marcadas con proteína verde fluorescente (aquí, blanca)

El estudio de proteínas in vivo a menudo se ocupa de la síntesis y localización de la proteína dentro de la célula. Aunque muchas proteínas intracelulares se sintetizan en el citoplasma y proteínas unidas a la membrana o secretadas en el retículo endoplásmico , los detalles de cómo las proteínas se dirigen a orgánulos específicos o estructuras celulares a menudo no están claros. Una técnica útil para evaluar la localización celular utiliza la ingeniería genética para expresar en una célula una proteína de fusión o quimera que consiste en la proteína natural de interés vinculada a un " informador " como la proteína verde fluorescente (GFP). [56]La posición de la proteína fusionada dentro de la célula puede visualizarse limpia y eficientemente usando microscopía , [57] como se muestra en la figura opuesta.

Otros métodos para dilucidar la ubicación celular de proteínas requieren el uso de marcadores compartimentales conocidos para regiones como el RE, el Golgi, lisosomas o vacuolas, mitocondrias, cloroplastos, membrana plasmática, etc. Con el uso de versiones etiquetadas con fluorescencia de estos marcadores o de anticuerpos contra marcadores conocidos, resulta mucho más sencillo identificar la localización de una proteína de interés. Por ejemplo, la inmunofluorescencia indirecta permitirá la colocalización de la fluorescencia y la demostración de la ubicación. Los tintes fluorescentes se utilizan para marcar compartimentos celulares con un propósito similar. [58]

También existen otras posibilidades. Por ejemplo, la inmunohistoquímica generalmente utiliza un anticuerpo contra una o más proteínas de interés que se conjugan con enzimas que producen señales luminiscentes o cromogénicas que se pueden comparar entre muestras, lo que permite la información de localización. Otra técnica aplicable es el cofraccionamiento en gradientes de sacarosa (u otro material) mediante centrifugación isopícnica . [59] Si bien esta técnica no prueba la colocalización de un compartimento de densidad conocida y la proteína de interés, sí aumenta la probabilidad y es más susceptible de estudios a gran escala.

Finalmente, el método estándar de oro de localización celular es la microscopía inmunoelectrónica . Esta técnica también utiliza un anticuerpo contra la proteína de interés, junto con las técnicas clásicas de microscopía electrónica. La muestra se prepara para un examen microscópico electrónico normal y luego se trata con un anticuerpo contra la proteína de interés que se conjuga con un material extremadamente electrodenso, generalmente oro. Esto permite la localización tanto de los detalles ultraestructurales como de la proteína de interés. [60]

A través de otra aplicación de ingeniería genética conocida como mutagénesis dirigida al sitio , los investigadores pueden alterar la secuencia de proteínas y, por lo tanto, su estructura, localización celular y susceptibilidad a la regulación. Esta técnica incluso permite la incorporación de aminoácidos no naturales en proteínas, utilizando ARNt modificados, [61] y puede permitir el diseño racional de nuevas proteínas con propiedades novedosas. [62]

Proteómica

Artículo principal: Proteómica

El complemento total de proteínas presentes en un momento en una célula o tipo de célula se conoce como su proteoma , y el estudio de estos conjuntos de datos a gran escala define el campo de la proteómica , nombrado por analogía con el campo relacionado de la genómica . Las técnicas experimentales clave en proteómica incluyen electroforesis 2D , [63] que permite la separación de muchas proteínas, espectrometría de masas , [64] que permite una identificación rápida de alto rendimiento de proteínas y secuenciación de péptidos (más a menudo después de la digestión en gel ), proteína microarrays, que permiten la detección de los niveles relativos de las distintas proteínas presentes en una célula, y el cribado de dos híbridos , que permite la exploración sistemática de las interacciones proteína-proteína . [65] El complemento total de interacciones biológicamente posibles de este tipo se conoce como interactoma . [66] Un intento sistemático de determinar las estructuras de las proteínas que representan todos los pliegues posibles se conoce como genómica estructural . [67]

Determinación de estructura

Descubrir la estructura terciaria de una proteína, o la estructura cuaternaria de sus complejos, puede proporcionar pistas importantes sobre cómo la proteína realiza su función y cómo puede verse afectada, es decir, en el diseño de fármacos . Como las proteínas son demasiado pequeñas para ser vistas con un microscopio óptico , deben emplearse otros métodos para determinar su estructura. Los métodos experimentales comunes incluyen la cristalografía de rayos X y la espectroscopia de RMN , los cuales pueden producir información estructural a nivel atómico.resolución. Sin embargo, los experimentos de RMN pueden proporcionar información a partir de la cual se puede estimar un subconjunto de distancias entre pares de átomos, y las posibles conformaciones finales de una proteína se determinan resolviendo un problema de geometría de distancia . La interferometría de polarización dual es un método analítico cuantitativo para medir la conformación total de la proteína y los cambios conformacionales debidos a interacciones u otros estímulos. El dicroísmo circular es otra técnica de laboratorio para determinar la composición interna de la hoja β / hélice α de las proteínas. Microscopía crioelectrónicase utiliza para producir información estructural de menor resolución sobre complejos de proteínas muy grandes, incluidos los virus ensamblados ; [28] : 340-41 una variante conocida como cristalografía electrónica también puede producir información de alta resolución en algunos casos, especialmente para cristales bidimensionales de proteínas de membrana. [68] Las estructuras resueltas generalmente se depositan en el Protein Data Bank (PDB), un recurso disponible gratuitamente del que se pueden obtener datos estructurales sobre miles de proteínas en forma de coordenadas cartesianas para cada átomo de la proteína. [69]

Se conocen muchas más secuencias de genes que estructuras de proteínas. Además, el conjunto de estructuras resueltas está sesgado hacia proteínas que pueden someterse fácilmente a las condiciones requeridas en la cristalografía de rayos X , uno de los principales métodos de determinación de estructuras. En particular, las proteínas globulares son comparativamente fáciles de cristalizar en preparación para la cristalografía de rayos X. Las proteínas de membrana y los complejos de proteínas grandes, por el contrario, son difíciles de cristalizar y están subrepresentadas en el AP. [70] Las iniciativas de genómica estructural han intentado remediar estas deficiencias resolviendo sistemáticamente las estructuras representativas de las principales clases de pliegues. Predicción de la estructura de proteínasLos métodos intentan proporcionar un medio para generar una estructura plausible para proteínas cuyas estructuras no se han determinado experimentalmente. [71]

Predicción de estructura

Los aminoácidos constituyentes se pueden analizar para predecir la estructura proteica secundaria, terciaria y cuaternaria, en este caso hemoglobina que contiene unidades de hemo.
Artículos principales: Predicción de la estructura de proteínas y Lista de software de predicción de la estructura de proteínas

Complementaria al campo de la genómica estructural, la predicción de la estructura de proteínas desarrolla modelos matemáticos eficientes de proteínas para predecir computacionalmente las formaciones moleculares en teoría, en lugar de detectar estructuras con observación de laboratorio. [72] El tipo de predicción de estructura más exitoso, conocido como modelado de homología , se basa en la existencia de una estructura "plantilla" con una secuencia similar a la de la proteína que se está modelando; El objetivo de la genómica estructural es proporcionar suficiente representación en estructuras resueltas para modelar la mayoría de las que quedan. [73] Aunque la producción de modelos precisos sigue siendo un desafío cuando solo se dispone de estructuras de plantilla relacionadas lejanamente, se ha sugerido queLa alineación de secuencia es el cuello de botella en este proceso, ya que se pueden producir modelos bastante precisos si se conoce una alineación de secuencia "perfecta". [74] Muchos métodos de predicción de estructuras han servido para informar el campo emergente de la ingeniería de proteínas , en el que ya se han diseñado nuevos pliegues de proteínas. [75] También las proteínas (en eucariotas ~ 33%) contienen grandes segmentos no estructurados pero biológicamente funcionales y pueden clasificarse como proteínas intrínsecamente desordenadas . [76] Por lo tanto, predecir y analizar el trastorno de las proteínas es una parte importante de la caracterización de la estructura de las proteínas. [77]

Bioinformática

Artículo principal: Bioinformática

Se ha desarrollado una amplia gama de métodos computacionales para analizar la estructura, función y evolución de las proteínas. El desarrollo de tales herramientas ha sido impulsado por la gran cantidad de datos genómicos y proteómicos disponibles para una variedad de organismos, incluido el genoma humano . Es simplemente imposible estudiar todas las proteínas de manera experimental, por lo tanto, solo unas pocas se someten a experimentos de laboratorio, mientras que se utilizan herramientas computacionales para extrapolar proteínas similares. Dichas proteínas homólogas pueden identificarse eficazmente en organismos relacionados lejanamente mediante alineación de secuencias . El genoma y las secuencias de genes se pueden buscar mediante una variedad de herramientas para ciertas propiedades. Las herramientas de creación de perfiles de secuencia pueden encontrar enzimas de restricciónsitios, marcos de lectura abiertos en secuencias de nucleótidos y predicen estructuras secundarias . Se pueden construir árboles filogenéticos y desarrollar hipótesis evolutivas utilizando un software especial como ClustalW con respecto a la ascendencia de los organismos modernos y los genes que expresan. El campo de la bioinformática es ahora indispensable para el análisis de genes y proteínas.

Simulación in silico de procesos dinámicos

Un problema de cálculo más complejo es la predicción de las interacciones intermoleculares, tales como en acoplamiento molecular , [78] el plegamiento de proteínas , interacción proteína-proteína y reactividad química. Los modelos matemáticos para simular estos procesos dinámicos involucran la mecánica molecular , en particular, la dinámica molecular . En este sentido, las simulaciones in silico descubrieron el plegamiento de pequeños dominios proteicos α-helicoidales como el casco villin , [79] la proteína accesoria del VIH [80] y métodos híbridos que combinan la dinámica molecular estándar conLas matemáticas de la mecánica cuántica han explorado los estados electrónicos de las rodopsinas . [81]

Más allá de la dinámica molecular clásica, los métodos de dinámica cuántica permiten la simulación de proteínas con detalles atomísticos con una descripción precisa de los efectos de la mecánica cuántica. Los ejemplos incluyen el método Hartree dependiente del tiempo (MCTDH) de múltiples capas y configuraciones múltiples y el enfoque de ecuaciones jerárquicas de movimiento (HEOM), que se han aplicado a criptocromos de plantas [82] y complejos de captación de luz de bacterias [83], respectivamente. Tanto las simulaciones mecánicas cuánticas como las clásicas de sistemas a escala biológica son extremadamente exigentes desde el punto de vista computacional, por lo que las iniciativas de computación distribuida (por ejemplo, el proyecto Folding @ home [84])) facilitan el modelado molecular aprovechando los avances en el procesamiento paralelo de GPU y las técnicas de Monte Carlo .

Análisis químico

El contenido total de nitrógeno de la materia orgánica está formado principalmente por los grupos amino de las proteínas. El nitrógeno total Kjeldahl ( TKN ) es una medida de nitrógeno ampliamente utilizada en el análisis de aguas (residuales), suelo, alimentos, piensos y materia orgánica en general. Como sugiere el nombre, se aplica el método Kjeldahl . Hay disponibles métodos más sensibles. [85] [86]

Nutrición

Más información: Proteína (nutriente) y Calidad proteica

La mayoría de los microorganismos y plantas pueden biosintetizar los 20 aminoácidos estándar , mientras que los animales (incluidos los humanos) deben obtener algunos de los aminoácidos de la dieta . [41] Los aminoácidos que un organismo no puede sintetizar por sí solo se denominan aminoácidos esenciales . Las enzimas clave que sintetizan ciertos aminoácidos no están presentes en los animales, como la aspartoquinasa , que cataliza el primer paso en la síntesis de lisina , metionina y treonina a partir del aspartato.. Si los aminoácidos están presentes en el medio ambiente, los microorganismos pueden conservar energía absorbiendo los aminoácidos de su entorno y regulando negativamente sus vías biosintéticas.

En los animales, los aminoácidos se obtienen mediante el consumo de alimentos que contienen proteínas. Las proteínas ingeridas luego se descomponen en aminoácidos a través de la digestión , que generalmente implica la desnaturalización de la proteína a través de la exposición al ácido y la hidrólisis por enzimas llamadas proteasas . Algunos aminoácidos ingeridos se utilizan para la biosíntesis de proteínas, mientras que otros se convierten en glucosa a través de la gluconeogénesis o se introducen en el ciclo del ácido cítrico . Este uso de proteínas como combustible es particularmente importante en caso de inanición.condiciones, ya que permite que las propias proteínas del cuerpo se utilicen para mantener la vida, en particular las que se encuentran en los músculos . [87]

En animales como perros y gatos, la proteína mantiene la salud y la calidad de la piel al promover el crecimiento de los folículos pilosos y la queratinización, y así reducir la probabilidad de que los problemas de la piel produzcan malos olores. [88] Las proteínas de mala calidad también tienen un papel en la salud gastrointestinal, aumentando el potencial de flatulencia y compuestos olorosos en los perros porque cuando las proteínas llegan al colon en un estado no digerido, se fermentan produciendo gas sulfuro de hidrógeno, indol y escatol. [89] Los perros y gatos digieren las proteínas animales mejor que las de las plantas, pero los productos de origen animal de baja calidad se digieren mal, incluida la piel, las plumas y el tejido conectivo. [89]

Ver también

  • Desprotección
  • Proteína de unión al ADN
  • Macromolécula
  • Intein
  • Lista de proteínas
  • Proteopatía
  • Proteopedia
  • Proteólisis
  • Espacio de secuencia de proteínas
  • Superfamilia de proteínas

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enlaces externos

  • Proteína (bioquímica) en la Encyclopædia Britannica

Bases de datos y proyectos

  • Base de datos de proteínas NCBI Entrez
  • Base de datos de estructura de proteínas NCBI
  • Base de datos de referencia de proteínas humanas
  • Proteinpedia humana
  • Folding @ Home (Universidad de Stanford)
  • Protein Databank en Europa (ver también PDBeQuips , artículos breves y tutoriales sobre estructuras de PDB interesantes)
  • Research Collaboratory for Structural Bioinformtics (ver también Molécula del mes Archivado el 24 de julio de 2020 en la Wayback Machine , que presenta breves descripciones sobre proteínas seleccionadas del PDB)
  • Proteopedia - Life in 3D : modelo 3D giratorio y ampliable con anotaciones wiki para cada estructura molecular de proteína conocida.
  • UniProt, el recurso proteico universal

Tutoriales y sitios web educativos

  • "Una introducción a las proteínas" de HOPES (Proyecto de extensión para la educación sobre la enfermedad de Huntington en Stanford)
  • Proteínas: desde la biogénesis hasta la degradación - Biblioteca virtual de bioquímica y biología celular