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La hidrólisis de una proteína (roja) por el ataque nucleofílico del agua (azul). La vida media sin catalizar es de varios cientos de años.

La proteólisis es la descomposición de proteínas en polipéptidos o aminoácidos más pequeños . Sin catalizar, la hidrólisis de los enlaces peptídicos es extremadamente lenta y lleva cientos de años. La proteólisis es típicamente catalizada por enzimas celulares llamadas proteasas , pero también puede ocurrir por digestión intramolecular. El pH bajo o las temperaturas altas también pueden causar proteólisis de forma no enzimática.

La proteólisis en organismos tiene muchos propósitos; por ejemplo, las enzimas digestivas descomponen las proteínas en los alimentos para proporcionar aminoácidos al organismo, mientras que el procesamiento proteolítico de una cadena polipeptídica después de su síntesis puede ser necesario para la producción de una proteína activa. También es importante en la regulación de algunos procesos fisiológicos y celulares, así como en la prevención de la acumulación de proteínas no deseadas o anormales en las células. En consecuencia, la desregulación de la proteólisis puede causar enfermedad. Algunos venenos utilizan la proteólisis .

La proteólisis es importante como herramienta analítica para el estudio de proteínas en el laboratorio, así como industrialmente, por ejemplo, en el procesamiento de alimentos y la eliminación de manchas.

Funciones biológicas [ editar ]

Procesamiento proteolítico postraduccional [ editar ]

La proteólisis limitada de un polipéptido durante o después de la traducción en la síntesis de proteínas a menudo ocurre para muchas proteínas. Esto puede implicar la eliminación de la metionina N-terminal , el péptido señal y / o la conversión de una proteína inactiva o no funcional en una activa. El precursor de la forma funcional final de la proteína se denomina proproteína , y estas proproteínas pueden sintetizarse primero como preproproteína. Por ejemplo, albúminase sintetiza primero como preproalbúmina y contiene un péptido señal no escindido. Esto forma la proalbúmina después de que se escinde el péptido señal, y un procesamiento adicional para eliminar el propéptido de 6 residuos N-terminal produce la forma madura de la proteína. [1]

Eliminación de metionina N-terminal [ editar ]

La metionina iniciadora (y, en procariotas, fMet ) puede eliminarse durante la traducción de la proteína naciente. En el caso de E. coli , el fMet se elimina eficazmente si el segundo residuo es pequeño y no está cargado, pero no si el segundo residuo es voluminoso y está cargado. [2] En ambos procariotas y eucariotas , el residuo N-terminal expuesto puede determinar la vida media de la proteína de acuerdo con la regla del N final .

Eliminación de la secuencia de señales [ editar ]

Las proteínas que deben dirigirse a un orgánulo particular o para secreción tienen un péptido señal N-terminal que dirige la proteína a su destino final. Este péptido señal se elimina mediante proteólisis después de su transporte a través de una membrana .

Escisión de poliproteínas [ editar ]

Algunas proteínas y la mayoría de las hormonas polipeptídicas eucariotas se sintetizan como un polipéptido precursor grande conocido como poliproteína que requiere escisión proteolítica en cadenas polipeptídicas individuales más pequeñas. La poliproteína proopiomelanocortina (POMC) contiene muchas hormonas polipeptídicas. El patrón de escisión de POMC, sin embargo, puede variar entre diferentes tejidos, produciendo diferentes conjuntos de hormonas polipeptídicas de la misma poliproteína.

Muchos virus también producen sus proteínas inicialmente como una única cadena polipeptídica que se tradujo a partir de un ARNm policistrónico . Este polipéptido se escinde posteriormente en cadenas polipeptídicas individuales. [1] Los nombres comunes de la poliproteína incluyen gag ( antígeno específico de grupo ) en retrovirus y ORF1ab en Nidovirales . El último nombre se refiere al hecho de que una secuencia resbaladiza en el ARNm que codifica el polipéptido provoca un desplazamiento del marco ribosómico , lo que lleva a dos longitudes diferentes de cadenas peptídicas ( a y ab) en una proporción aproximadamente fija.

Escisión de proteínas precursoras [ editar ]

Muchas proteínas y hormonas se sintetizan en forma de sus precursores: zimógenos , proenzimas y prehormonas . Estas proteínas se escinden para formar sus estructuras activas finales. La insulina , por ejemplo, se sintetiza como preproinsulina , que produce proinsulina después de que se ha escindido el péptido señal. A continuación, la proinsulina se escinde en dos posiciones para producir dos cadenas polipeptídicas unidas por dos enlaces disulfuro . La eliminación de dos residuos C-terminales de la cadena B produce la insulina madura. Plegado de proteínas se presenta en la forma de proinsulina monocatenaria que facilita la formación de los enlaces disulfuro entre péptidos en última instancia y, en última instancia, del enlace disulfuro intrapeptídico, que se encuentra en la estructura nativa de la insulina.

Las proteasas, en particular, se sintetizan en forma inactiva para que puedan almacenarse de forma segura en las células y estén listas para su liberación en cantidad suficiente cuando sea necesario. Esto es para asegurar que la proteasa se active solo en la ubicación o contexto correctos, ya que la activación inapropiada de estas proteasas puede ser muy destructiva para un organismo. La proteólisis del zimógeno produce una proteína activa; por ejemplo, cuando el tripsinógeno se escinde para formar tripsina , se produce un ligero reordenamiento de la estructura de la proteína que completa el sitio activo de la proteasa, activando así la proteína.

Por tanto, la proteólisis puede ser un método para regular procesos biológicos convirtiendo proteínas inactivas en activas. Un buen ejemplo es la cascada de coagulación de la sangre en la que un evento inicial desencadena una cascada de activación proteolítica secuencial de muchas proteasas específicas, lo que da como resultado la coagulación de la sangre. El sistema del complemento de la respuesta inmune también implica una compleja activación e interacción proteolítica secuencial que resulta en un ataque a los patógenos invasores.

Degradación de proteínas [ editar ]

La degradación de proteínas puede tener lugar de forma intracelular o extracelular. En la digestión de los alimentos, las enzimas digestivas pueden liberarse al medio ambiente para la digestión extracelular, por lo que la escisión proteolítica rompe las proteínas en péptidos y aminoácidos más pequeños para que puedan ser absorbidos y utilizados. En los animales, la comida puede procesarse extracelularmente en órganos o intestinos especializados , pero en muchas bacterias la comida puede internalizarse a través de la fagocitosis . La degradación microbiana de proteínas en el medio ambiente puede estar regulada por la disponibilidad de nutrientes. Por ejemplo, la limitación de los elementos principales de las proteínas (carbono, nitrógeno y azufre) induce una actividad proteolítica en el hongo Neurospora crassa [3].así como en comunidades de organismos del suelo. [4]

Las proteínas de las células se descomponen en aminoácidos. Esta degradación intracelular de proteínas cumple múltiples funciones: elimina las proteínas dañadas y anormales y evita su acumulación. También sirve para regular los procesos celulares eliminando enzimas y proteínas reguladoras que ya no son necesarias. A continuación, los aminoácidos pueden reutilizarse para la síntesis de proteínas.

Estructura de un proteasoma. Sus sitios activos están dentro del tubo (azul) donde se degradan las proteínas.

Lisosoma y proteasoma [ editar ]

La degradación intracelular de la proteína se puede lograr de dos maneras: proteólisis en lisosoma o un proceso dependiente de ubiquitina que dirige las proteínas no deseadas al proteasoma . La ruta de la autofagia- lisosoma es normalmente un proceso no selectivo, pero puede volverse selectivo tras la inanición por lo que las proteínas con la secuencia peptídica KFERQ o similar se descomponen selectivamente. El lisosoma contiene una gran cantidad de proteasas como las catepsinas .

El proceso mediado por ubiquitina es selectivo. Las proteínas marcadas para la degradación están unidas covalentemente a la ubiquitina. Muchas moléculas de ubiquitina se pueden unir en tándem a una proteína destinada a la degradación. La proteína poliubiquinada se dirige a un complejo de proteasa dependiente de ATP, el proteasoma. La ubiquitina se libera y se reutiliza, mientras que la proteína objetivo se degrada.

Tasa de degradación de proteínas intracelulares [ editar ]

Las diferentes proteínas se degradan a diferentes velocidades. Las proteínas anormales se degradan rápidamente, mientras que la velocidad de degradación de las proteínas normales puede variar ampliamente según sus funciones. Las enzimas en puntos importantes de control metabólico pueden degradarse mucho más rápido que aquellas enzimas cuya actividad es mayormente constante en todas las condiciones fisiológicas. Una de las proteínas que se degrada más rápidamente es la ornitina descarboxilasa , que tiene una vida media de 11 minutos. Por el contrario, otras proteínas como la actina y la miosina tienen una vida media de un mes o más, mientras que, en esencia, la hemoglobina dura toda la vida de un eritrocito . [5]

La regla del extremo N puede determinar parcialmente la vida media de una proteína, y las proteínas con segmentos ricos en prolina , ácido glutámico , serina y treonina (las llamadas proteínas PEST ) tienen una vida media corta. [6] Otros factores que se sospecha afectan la tasa de degradación incluyen la tasa de desaminación de glutamina y asparagina y oxidación de cisteína , histidina y metionina, la ausencia de ligandos estabilizadores, la presencia de carbohidratos o grupos fosfato unidos, la presencia de α-amino grupo, la carga negativa de la proteína y la flexibilidad y estabilidad de la proteína.[5] Las proteínas con mayores grados de trastorno intrínseco también tienden a tener una vida media celular corta, [7] y se han propuesto segmentos desordenados para facilitar el inicio eficiente de la degradación por parte del proteasoma . [8] [9]

La tasa de proteólisis también puede depender del estado fisiológico del organismo, como su estado hormonal y su estado nutricional. En tiempos de inanición, aumenta la tasa de degradación de las proteínas.

Digestión [ editar ]

En la digestión humana , las proteínas de los alimentos se descomponen en cadenas de péptidos más pequeñas por las enzimas digestivas como la pepsina , tripsina , quimotripsina y elastasa , y en aminoácidos por varias enzimas como la carboxipeptidasa , aminopeptidasa y dipeptidasa . Es necesario descomponer las proteínas en pequeños péptidos (tripéptidos y dipéptidos) y aminoácidos para que puedan ser absorbidos por los intestinos, y los tripéptidos y dipéptidos absorbidos también se descomponen en aminoácidos intracelularmente antes de que ingresen al torrente sanguíneo. [10]Las diferentes enzimas tienen diferente especificidad por su sustrato; la tripsina, por ejemplo, escinde el enlace peptídico después de un residuo cargado positivamente ( arginina y lisina ); la quimotripsina escinde el enlace después de un residuo aromático ( fenilalanina , tirosina y triptófano ); la elastasa rompe el enlace después de un pequeño residuo no polar como la alanina o la glicina.

Para prevenir la activación inapropiada o prematura de las enzimas digestivas (pueden, por ejemplo, desencadenar la autodigestión pancreática que causa pancreatitis ), estas enzimas se secretan como zimógeno inactivo. El precursor de la pepsina , el pepsinógeno , es secretado por el estómago y se activa solo en el ambiente ácido que se encuentra en el estómago. El páncreas segrega los precursores de varias proteasas como la tripsina y la quimotripsina . El zimógeno de la tripsina es el tripsinógeno , que es activado por una proteasa muy específica, la enteroquinasa , secretada por la mucosa del duodeno.. La tripsina, una vez activada, también puede escindir otros tripsinógenos, así como los precursores de otras proteasas como la quimotripsina y la carboxipeptidasa para activarlos.

En bacterias, se usa una estrategia similar de emplear un zimógeno o prezimógeno inactivo. La subtilisina , que es producida por Bacillus subtilis , se produce como preprosubtilisina y se libera solo si el péptido señal se escinde y se ha producido la activación proteolítica autocatalítica.

Regulación celular [ editar ]

La proteólisis también participa en la regulación de muchos procesos celulares activando o desactivando enzimas, factores de transcripción y receptores, por ejemplo en la biosíntesis del colesterol, [11] o la mediación de la señalización de trombina a través de receptores activados por proteasa . [12]

Algunas enzimas en puntos importantes de control metabólico, como la ornitina descarboxilasa, están reguladas por completo por su velocidad de síntesis y su velocidad de degradación. Otras proteínas que se degradan rápidamente incluyen los productos proteicos de los protooncogenes, que desempeñan funciones centrales en la regulación del crecimiento celular.

Regulación del ciclo celular [ editar ]

Las ciclinas son un grupo de proteínas que activan las quinasas involucradas en la división celular. La degradación de las ciclinas es el paso clave que gobierna la salida de la mitosis y el progreso hacia el siguiente ciclo celular . [13] Las ciclinas se acumulan en el curso del ciclo celular y luego desaparecen abruptamente justo antes de la anafase de la mitosis. Las ciclinas se eliminan a través de una vía proteolítica mediada por ubiquitina.

Apoptosis [ editar ]

Las caspasas son un grupo importante de proteasas implicadas en la apoptosis o muerte celular programada . Los precursores de la caspasa, la procaspasa, pueden activarse mediante proteólisis a través de su asociación con un complejo proteico que forma apoptosoma , o por granzima B , o mediante las vías del receptor de muerte .

Autoproteólisis [ editar ]

La autoproteólisis tiene lugar en algunas proteínas, por lo que el enlace peptídico se escinde en una reacción intramolecular autocatalizada . A diferencia de los zimógenos , estas proteínas autoproteolíticas participan en una reacción de "recambio único" y no catalizan otras reacciones posteriores a la escisión. Los ejemplos incluyen la escisión del enlace Asp-Pro en un subconjunto de dominios del factor von Willebrand tipo D (VWD) [14] [15] y dominio de autoprocesamiento de Neisseria meningitidis FrpC, [16] escisión del enlace Asn-Pro en Salmonella FlhB proteína, [17] proteína Yersinia YscU, [18]así como la escisión del enlace Gly-Ser en un subconjunto de dominios de proteína de esperma de erizo de mar, enteroquinasa y agrina (SEA). [19] En algunos casos, la escisión autoproteolítica es promovida por la cepa conformacional del enlace peptídico. [19]

Proteólisis y enfermedades [ editar ]

La actividad proteolítica anormal se asocia con muchas enfermedades. [20] En la pancreatitis , la fuga de proteasas y su activación prematura en el páncreas resulta en la autodigestión del páncreas . Las personas con diabetes mellitus pueden tener una mayor actividad lisosomal y la degradación de algunas proteínas puede aumentar significativamente. Las enfermedades inflamatorias crónicas como la artritis reumatoide pueden implicar la liberación de enzimas lisosomales al espacio extracelular que descomponen los tejidos circundantes. La proteólisis anormal y la generación de péptidos que se agregan en las células y su eliminación ineficaz pueden resultar en muchas enfermedades neurológicas relacionadas con la edad, como el Alzheimer . [21]

Las proteasas pueden estar reguladas por antiproteasas o inhibidores de proteasas , y el desequilibrio entre proteasas y antiproteasas puede provocar enfermedades, por ejemplo, en la destrucción de los tejidos pulmonares en el enfisema provocado por fumar tabaco. Se cree que fumar aumenta los neutrófilos y macrófagos en el pulmón que liberan una cantidad excesiva de enzimas proteolíticas como la elastasa , de modo que ya no pueden ser inhibidas por serpinas como la α 1 -antitripsina., lo que resulta en la ruptura de los tejidos conectivos en el pulmón. Otras proteasas y sus inhibidores también pueden estar implicados en esta enfermedad, por ejemplo , metaloproteinasas de matriz (MMP) e inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMP). [22]

Otras enfermedades relacionadas con la proteólisis aberrante incluyen distrofia muscular , trastornos degenerativos de la piel, enfermedades respiratorias y gastrointestinales y malignidad .

Proteólisis no enzimática [ editar ]

Las cadenas principales de proteínas son muy estables en agua a pH neutro y temperatura ambiente, aunque la velocidad de hidrólisis de diferentes enlaces peptídicos puede variar. La vida media de un enlace peptídico en condiciones normales puede oscilar entre 7 y 350 años, incluso mayor para los péptidos protegidos por el terminal modificado o dentro del interior de la proteína. [23] [24] [25] Sin embargo, la tasa de proteólisis puede aumentar significativamente por los extremos de pH y calor.

Los ácidos minerales fuertes pueden hidrolizar fácilmente los enlaces peptídicos en una proteína ( hidrólisis ácida ). La forma estándar de hidrolizar una proteína o péptido en sus aminoácidos constituyentes para el análisis es calentarlo a 105 ° C durante aproximadamente 24 horas en ácido clorhídrico 6M . [26] Sin embargo, algunas proteínas son resistentes a la hidrólisis ácida. Un ejemplo bien conocido es la ribonucleasa A , que puede purificarse tratando extractos brutos con ácido sulfúrico caliente de modo que otras proteínas se degraden mientras que la ribonucleasa A se deja intacta. [27]

Ciertos productos químicos causan proteólisis solo después de residuos específicos, y estos pueden usarse para descomponer selectivamente una proteína en polipéptidos más pequeños para análisis de laboratorio. [28] Por ejemplo, el bromuro de cianógeno escinde el enlace peptídico después de una metionina . Pueden usarse métodos similares para escindir específicamente los enlaces peptídicos triptofanilo , aspartilo , cisteinilo y asparaginilo . Se pueden usar para la escisión ácidos tales como ácido trifluoroacético y ácido fórmico .

Al igual que otras biomoléculas, las proteínas también se pueden descomponer solo con altas temperaturas. A 250 ° C, el enlace peptídico puede hidrolizarse fácilmente y su vida media desciende a aproximadamente un minuto. [26] [29] Las proteínas también se pueden descomponer sin hidrólisis mediante pirólisis ; Pueden comenzar a formarse pequeños compuestos heterocíclicos tras la degradación. Por encima de 500 ° C, también se pueden formar hidrocarburos aromáticos policíclicos [30] [31], lo que es de interés en el estudio de la generación de carcinógenos en el humo del tabaco y la cocción a altas temperaturas. [32] [33]

Aplicaciones de laboratorio [ editar ]

La proteólisis también se utiliza en aplicaciones de investigación y diagnóstico:

  • Escisión de la proteína de fusión de modo que se pueda eliminar el compañero de fusión y la etiqueta de proteína usados ​​en la expresión y purificación de proteínas . Las proteasas utilizadas tienen un alto grado de especificidad, como la trombina , la enteroquinasa y la proteasa TEV , de modo que solo se puede escindir la secuencia diana.
  • Inactivación completa de la actividad enzimática indeseable o eliminación de proteínas indeseables. Por ejemplo, la proteinasa K , una proteinasa de amplio espectro estable en urea y SDS , se usa a menudo en la preparación de ácidos nucleicos para eliminar contaminantes nucleasa no deseados que de otro modo podrían degradar el ADN o el ARN. [34]
  • Inactivación parcial o cambio de funcionalidad de una proteína específica. Por ejemplo, el tratamiento de la ADN polimerasa I con subtilisina produce el fragmento de Klenow , que conserva su función polimerasa pero carece de actividad 5'-exonucleasa. [35]
  • Digestión de proteínas en solución para análisis de proteomas mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS). Esto también puede realizarse mediante digestión en gel de proteínas después de la separación mediante electroforesis en gel para la identificación mediante espectrometría de masas .
  • Análisis de la estabilidad del dominio plegado en una amplia gama de condiciones. [36]
  • Aumento de la tasa de éxito de los proyectos de cristalización [37]
  • Producción de proteína digerida utilizada en medios de crecimiento para cultivar bacterias y otros organismos, por ejemplo, triptona en caldo de lisogenia .

Enzimas proteasas [ editar ]

Artículo principal: Proteasa

Las proteasas se pueden clasificar según el grupo catalítico involucrado en su sitio activo. [38]

  • Proteasa de cisteína
  • Serina proteasa
  • Treonina proteasa
  • Proteasa aspártica
  • Proteasa glutámica
  • Metaloproteasa
  • Asparagina péptido liasa

Venenos [ editar ]

Ciertos tipos de veneno, como los producidos por serpientes venenosas , también pueden causar proteólisis. Estos venenos son, de hecho, fluidos digestivos complejos que comienzan su trabajo fuera del cuerpo. Los venenos proteolíticos causan una amplia gama de efectos tóxicos, [39] incluidos los efectos que son:

  • citotóxico (destructor de células)
  • hemotóxico (destructor de sangre)
  • miotóxico (destructor de músculos)
  • hemorrágico (sangrando)

Ver también [ editar ]

  • El mapa de proteólisis
  • PROTOMAP una tecnología proteómica para identificar sustratos proteolíticos
  • Proteasoma
  • Digestión en gel

Referencias [ editar ]

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Lectura adicional [ editar ]

  • Thomas E Creighton (1993). Proteínas: estructuras y propiedades moleculares (2ª ed.). WH Freeman and Company. ISBN 978-0-7167-2317-2.

Enlaces externos [ editar ]

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