La proteostasis es la regulación dinámica de un proteoma funcional equilibrado . La red de proteostasis incluye vías biológicas competitivas e integradas dentro de las células que controlan la biogénesis , el plegamiento, el tráfico y la degradación de proteínas presentes dentro y fuera de la célula. [1] [2] La pérdida de proteostasis es fundamental para comprender la causa de las enfermedades asociadas con el plegamiento incorrecto excesivo y la degradación de proteínas que conducen a fenotipos de pérdida de función , [3] así como a trastornos degenerativos asociados a la agregación. [4]La restauración terapéutica de la proteostasis puede tratar o resolver estas patologías. [5] La proteostasis celular es clave para asegurar un desarrollo exitoso, un envejecimiento saludable , resistencia al estrés ambiental y para minimizar las perturbaciones homeostáticas de patógenos como los virus . [2] Los mecanismos celulares para mantener la proteostasis incluyen la traducción de proteínas regulada, el plegamiento de proteínas asistido por chaperonas y las vías de degradación de proteínas. Ajustar cada uno de estos mecanismos en función de la necesidad de proteínas específicas es fundamental para mantener todas las funciones celulares apoyándose en un proteoma correctamente plegado .
Mecanismos de proteostasis
Las funciones del ribosoma en la proteostasis
Uno de los primeros puntos de regulación de la proteostasis es durante la traducción . Esto se logra a través de la estructura del ribosoma , un complejo central para la traducción. Estas dos características dan forma a la forma en que la proteína se pliega e influye en las interacciones futuras de las proteínas. La síntesis de una nueva cadena de péptidos utilizando el ribosoma es muy lenta y el ribosoma puede incluso detenerse cuando encuentra un codón raro , un codón que se encuentra en bajas concentraciones en la célula. [6] Estas pausas brindan una oportunidad para que un dominio de proteína individual tenga el tiempo necesario para plegarse antes de la producción de los siguientes dominios. Esto facilita el correcto plegamiento de proteínas multidominio. [6] La cadena de péptidos recién sintetizada sale del ribosoma al entorno celular a través del estrecho canal de salida del ribosoma (ancho: 10Å a 20Å, longitud 80Å). [6] Debido a la restricción de espacio en el canal de salida, la cadena naciente ya forma estructuras terciarias secundarias y limitadas . Por ejemplo, una hélice alfa es una de esas propiedades estructurales que se induce comúnmente en este canal de salida. [7] Al mismo tiempo, el canal de salida también evita el plegamiento prematuro al impedir interacciones a gran escala dentro de la cadena de péptidos que requerirían más espacio.
Chaperonas moleculares y mantenimiento postraduccional en proteostasis
Para mantener la homeostasis de las proteínas después de la traducción, la célula hace uso de chaperonas moleculares que a veces incluyen chaperoninas , que ayudan en el ensamblaje o desensamblaje de proteínas. [8] Reconocen segmentos expuestos de aminoácidos hidrófobos en la cadena de péptidos nacientes y luego trabajan para promover la formación adecuada de interacciones no covalentes que conducen al estado plegado deseado. [8] Las chaperonas comienzan a ayudar en el plegamiento de proteínas tan pronto como una cadena naciente de más de 60 aminoácidos emerge del canal de salida del ribosoma. [9] Uno de los acompañantes de unión a ribosomas más estudiados es el factor desencadenante. El factor desencadenante actúa para estabilizar el péptido, promueve su plegamiento, previene la agregación y promueve el replegamiento de sustratos modelo desnaturalizados. [10] El factor desencadenante no solo actúa directamente para doblar adecuadamente la proteína, sino que también recluta a otros acompañantes del ribosoma, como Hsp70. Hsp70 rodea una cadena peptídica desplegada, lo que evita la agregación y promueve el plegamiento. [8] [9]
Las chaperoninas son una clase especial de chaperonas que promueven el plegamiento en estado nativo encapsulando cíclicamente la cadena peptídica. [9] Las chaperoninas se dividen en dos grupos. Las chaperoninas del grupo 1 se encuentran comúnmente en bacterias, cloroplastos y mitocondrias. Las chaperoninas del grupo 2 se encuentran tanto en el citosol de las células eucariotas como en las arqueas. [11] Las chaperoninas del Grupo 2 también contienen un componente helicoidal adicional que actúa como tapa para la cámara de proteína cilíndrica, a diferencia del Grupo 1, que en cambio se basa en una cochaperona adicional para actuar como tapa. Todas las chaperoninas exhiben dos estados (abierto y cerrado), entre los cuales pueden ciclar. Este proceso cíclico es importante durante el plegamiento de una cadena polipeptídica individual, ya que ayuda a evitar interacciones no deseadas así como a evitar que el péptido entre en estados atrapados cinéticamente. [11]
Regulación de la proteostasis por degradación de proteínas.
El tercer componente de la red de proteostasis es la maquinaria de degradación de proteínas. La degradación de las proteínas ocurre en la proteostasis cuando las señales celulares indican la necesidad de disminuir los niveles de proteínas celulares en general. Los efectos de la degradación de proteínas pueden ser locales, y la célula solo experimenta los efectos de la pérdida de la proteína degradada en sí o generalizada, y todo el panorama proteico cambia debido a la pérdida de interacciones de otras proteínas con la proteína degradada. [7] Múltiples sustratos son objetivos de degradación proteostática. Estos sustratos degradables incluyen fragmentos de proteínas no funcionales producidos a partir del estancamiento ribosómico durante la traducción, proteínas mal plegadas o desplegadas, proteínas agregadas y proteínas que ya no son necesarias para llevar a cabo la función celular. Existen varias vías diferentes para llevar a cabo estos procesos de degradación. Cuando se determina que las proteínas están desplegadas o mal plegadas, normalmente se degradan a través de la respuesta de la proteína desplegada (UPR) o la degradación de la proteína asociada al retículo endoplásmico (ERAD). Los sustratos que están desplegados, mal plegados o que ya no son necesarios para la función celular también pueden etiquetarse con ubiquitina para su degradación por proteasas dependientes de ATP, como el proteasoma en eucariotas o ClpXP en procariotas. La autofagia o auto-engullimiento, el direccionamiento lisosómico y la fagocitosis (engullimiento de productos de desecho por otras células) también se pueden utilizar como mecanismos de degradación proteostática. [7]
Señalización de eventos en proteostasis
El plegamiento incorrecto de las proteínas se detecta mediante mecanismos específicos del compartimento celular en el que se producen. Se han caracterizado distintos mecanismos de vigilancia que responden a la proteína desplegada en el citoplasma, el RE y las mitocondrias. Esta respuesta actúa localmente de una manera autónoma de la célula, pero también puede extenderse a la señalización intercelular para proteger al organismo del estrés proteotóxico anticipado.
Respuestas al estrés autónomas de la célula
Las vías de respuesta al estrés celular detectan y alivian el estrés proteotóxico que se desencadena por desequilibrios en la proteostasis. La regulación autónoma de la célula se produce mediante la detección directa de proteínas mal plegadas o la inhibición de la activación de la vía mediante el secuestro de componentes activadores en respuesta al choque térmico. Las respuestas celulares a esta señalización de estrés incluyen la activación transcripcional de la expresión de la chaperona, una mayor eficiencia en el tráfico de proteínas y la degradación y reducción de la traducción de proteínas.
Respuesta al choque térmico citosólico
La HSR citosólica está mediada principalmente por la familia de factores de transcripción HSF (familia de choque térmico). HSF está constitutivamente unido por Hsp90. Tras un estímulo proteotóxico, Hsp90 se recluta lejos de HSF, que luego puede unirse a elementos de respuesta al calor en el ADN y regular al alza la expresión génica de proteínas involucradas en el mantenimiento de la proteostasis.
Respuesta de proteína desplegada ER
La respuesta de la proteína desplegada en el retículo endoplasmático (RE) se activa por los desequilibrios de las proteínas desplegadas dentro del RE y las proteínas que median la homeostasis de las proteínas. Diferentes "detectores", como IRE1, ATF6 y PERK, pueden reconocer proteínas mal plegadas en el RE y mediar las respuestas transcripcionales que ayudan a aliviar los efectos del estrés del RE.
Respuesta de proteína desplegada mitocondrial
La respuesta de proteína mitocondrial desplegada detecta desequilibrios en la estequiometría de proteínas de proteínas mitocondriales y proteínas mal plegadas. La expresión de las chaperonas mitocondriales está regulada positivamente por la activación de los factores de transcripción ATF-1 y / o DVE-1 con UBL-5.
Señalización de estrés sistémico
Las respuestas al estrés también pueden desencadenarse de una manera autónoma no celular mediante la comunicación intercelular. El estrés que se detecta en un tejido podría así comunicarse a otros tejidos para proteger el proteoma del organismo o para regular la proteostasis sistémicamente. La activación celular no autónoma puede ocurrir para las tres respuestas al estrés.
El trabajo sobre el organismo modelo C. elegans ha demostrado que las neuronas desempeñan un papel en esta comunicación intercelular de la HSR citosólica. El estrés inducido en las neuronas del gusano puede proteger a largo plazo otros tejidos como las células musculares y intestinales de la proteotoxicidad crónica . De manera similar, el ER y la UPR mitocondrial en las neuronas se transmiten a las células intestinales. Estas respuestas sistémicas se han implicado en la mediación no solo de la proteostasis sistémica sino que también influyen en el envejecimiento del organismo. [12]
Enfermedades de la proteostasis
Proteostasis y enfermedades del plegamiento de proteínas.
La disfunción en la proteostasis puede deberse a errores o mala regulación del plegamiento de proteínas. Los ejemplos clásicos son las mutaciones sin sentido y las deleciones que cambian los parámetros termodinámicos y cinéticos del proceso de plegamiento de proteínas. [1] Estas mutaciones a menudo se heredan y su gravedad fenotípica varía desde no tener un efecto notable hasta la letalidad embrionaria. La enfermedad se desarrolla cuando estas mutaciones hacen que una proteína sea significativamente más susceptible al plegamiento incorrecto, agregación y degradación. Si estos efectos solo alteran la proteína mutada, las consecuencias negativas solo serán la pérdida de función local. Sin embargo, si estas mutaciones ocurren en una chaperona o una proteína que interactúa con muchas otras proteínas, ocurrirán alteraciones globales dramáticas en el límite de la proteostasis. Ejemplos de enfermedades que resultan de cambios proteostáticos por errores en el plegamiento de proteínas incluyen fibrosis quística, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, trastornos de almacenamiento lisosómico y otros. [13]
El papel de los sistemas modelo en la elucidación de las enfermedades por plegamiento incorrecto de proteínas
Los sistemas de modelos de animales pequeños han sido y siguen siendo fundamentales en la identificación de los mecanismos funcionales que salvaguardan la proteostasis. Los sistemas modelo de diversas proteínas patógenas propensas al plegamiento incorrecto han revelado hasta ahora numerosos modificadores de proteotoxicidad acompañantes y co-acompañantes . [14]
Proteostasis y cáncer
La división celular no regulada que marca el desarrollo del cáncer requiere una mayor síntesis de proteínas para la función y supervivencia de las células cancerosas. Este aumento de la síntesis de proteínas se observa típicamente en proteínas que modulan el metabolismo celular y los procesos de crecimiento. Las células cancerosas a veces son susceptibles a fármacos que inhiben las chaperonas y alteran la proteostasis, como los inhibidores de Hsp90 o los inhibidores del proteasoma . [1] Además, las células cancerosas tienden a producir proteínas mal plegadas, que se eliminan principalmente mediante proteólisis. [15] Los inhibidores de la proteólisis permiten la acumulación tanto de agregados de proteínas mal plegadas como de proteínas de señalización de apoptosis en las células cancerosas. [16] [17] Esto puede cambiar la sensibilidad de las células cancerosas a los fármacos antineoplásicos; las células cancerosas mueren a una concentración de fármaco más baja o sobreviven, según el tipo de proteínas que se acumulan y la función que tienen estas proteínas. [18] El inhibidor del proteasoma bortezomib fue el primer fármaco de este tipo en recibir aprobación para el tratamiento del mieloma múltiple. [19]
Proteostasis y obesidad
Un sello distintivo de las redes proteostáticas celulares es su capacidad para adaptarse al estrés mediante la regulación de proteínas. La enfermedad metabólica, como la asociada con la obesidad, altera la capacidad de las redes de proteostasis celular para adaptarse al estrés, a menudo con efectos perjudiciales para la salud. Por ejemplo, cuando la producción de insulina excede la capacidad de secreción de insulina de la célula, se produce un colapso proteostático y la producción de chaperonas se ve gravemente afectada. Esta alteración conduce a los síntomas de la enfermedad que se presentan en las personas con diabetes. [1]
Proteostasis y envejecimiento
Con el tiempo, la red de proteostasis se ve cargada de proteínas modificadas por especies reactivas de oxígeno y metabolitos que inducen daño oxidativo. [1] Estos subproductos pueden reaccionar con las proteínas celulares para causar un plegamiento incorrecto y agregación (especialmente en células que no se dividen, como las neuronas). Este riesgo es particularmente alto para proteínas intrínsecamente desordenadas. Se ha demostrado que la vía IGFR-1 en C. elegans protege contra estos agregados dañinos, y algunos trabajos experimentales han sugerido que la regulación positiva del receptor 1 del factor de crecimiento de la insulina (IGFR-1) puede estabilizar la red proteostática y prevenir los efectos perjudiciales del envejecimiento. [1] La expresión del chaperoma , el conjunto de chaperones y co-chaperones que interactúan en una compleja red de máquinas de plegado molecular para regular la función del proteoma, se reprime dramáticamente en los cerebros humanos envejecidos y en los cerebros de pacientes con enfermedades neurodegenerativas. Los ensayos funcionales en C. elegans y células humanas han identificado una subred de chaperoma conservada de 16 genes de chaperona, correspondientes a 28 ortólogos humanos como una protección de proteostasis en el envejecimiento y la aparición de enfermedades neurodegenerativas. [20]
Intervención farmacológica en proteostasis
Hay dos enfoques principales que se han utilizado para el desarrollo terapéutico dirigido a la red proteostática: acompañantes farmacológicos y reguladores de proteostasis. El principio detrás del diseño de acompañantes farmacológicos para la intervención en enfermedades de proteostasis es diseñar moléculas pequeñas que estabilicen proteínas que exhiben una estabilidad límite. Anteriormente, este enfoque se ha utilizado para apuntar y estabilizar receptores acoplados a proteína G, receptores de neurotransmisores, glicosidasas, proteínas de almacenamiento lisosomales y la proteína CFTR mutante que causa fibrosis quística y transtiretina, que pueden archivarse incorrectamente y agregarse dando lugar a amiloidosis. [1] Vertex Pharmaceuticals y Pfizer venden chaperones farmacológicos aprobados por la agencia reguladora para mejorar la fibrosis quística y las amiloidosis de transtiretina, respectivamente. [21] Amicus vende un acompañante farmacológico aprobado por una agencia reguladora para la enfermedad de Fabry, una enfermedad de almacenamiento lisosómico.
El principio detrás de los reguladores de proteostasis es diferente, estas moléculas alteran la biología del plegamiento y / o degradación de proteínas al alterar la estequiometría de los componentes de la red de proteostasis en un compartimento subcelular dado. Por ejemplo, algunos reguladores de la proteostasis inician la señalización sensible al estrés, como la respuesta de la proteína desplegada, que reprograma transcripcionalmente la red de proteostasis del retículo endoplásmico. [22] Se ha sugerido que este enfoque podría incluso aplicarse de manera profiláctica, como regular al alza ciertas vías protectoras antes de experimentar un estrés celular severo anticipado. Un mecanismo teórico para este enfoque incluye regular al alza la respuesta de respuesta al choque térmico para rescatar a las proteínas de la degradación durante el estrés celular. [1]
Ver también
- Terapia de chaperona molecular
Referencias
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