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Formación de una lesión de dímero de timina en el ADN. El fotón hace que dos bases consecutivas en una hebra se unan, destruyendo la estructura normal de doble hebra de emparejamiento de bases en esa área.

Los dímeros de pirimidina son lesiones moleculares formadas a partir de bases de timina o citosina en el ADN mediante reacciones fotoquímicas . [1] [2] La luz ultravioleta (UV) induce la formación de enlaces covalentes entre bases consecutivas a lo largo de la cadena de nucleótidos en la vecindad de sus dobles enlaces carbono-carbono. [3] La reacción de dimerización también puede ocurrir entre bases de pirimidina en dsRNA (ARN bicatenario) - uracilo o citosina. Dos productos UV comunes sondímeros de ciclobutano pirimidina (CPD) y 6–4 fotoproductos . Estas lesiones premutagénicas alteran la estructura y posiblemente el apareamiento de bases. Pueden ocurrir hasta 50 a 100 reacciones de este tipo por segundo en una célula de la piel durante la exposición a la luz solar, pero por lo general se corrigen en segundos mediante la reactivación de la fotoliasa o la reparación por escisión de nucleótidos . Las lesiones no corregidas pueden inhibir las polimerasas , provocar una lectura incorrecta durante la transcripción o la replicación o provocar la detención de la replicación. Los dímeros de pirimidina son la causa principal de melanomas en humanos.

Tipos de dímeros [ editar ]

Izquierda: 6,4-dímero. Derecha: dímero de ciclobutano

Un dímero de ciclobutano pirimidina (CPD) contiene un anillo de cuatro miembros que surge del acoplamiento de los dos carbonos de doble enlace de cada una de las pirimidinas. [4] [5] [6] Dichos dímeros interfieren con el apareamiento de bases durante la replicación del ADN , lo que conduce a mutaciones.

Un fotoproducto 6–4 (6–4 pirimidina – pirimidona o 6–4 pirimidina – pirimidinona) es un dímero alternativo que consiste en un enlace covalente simple entre el carbono en la posición 6 de un anillo y el carbono en la posición 4 del anillo en la siguiente base. [7] Este tipo de conversión ocurre a un tercio de la frecuencia de los CPD, pero es más mutagénico. [8]

Un tercer tipo de lesión es una pirimidinona de Dewar , formada por una isomerización reversible del fotoproducto 6-4 tras una mayor exposición a la luz. [9]

Mutagénesis [ editar ]

Las polimerasas de translesión introducen con frecuencia mutaciones en los dímeros de pirimidina, tanto en procariotas ( mutagénesis SOS ) como en eucariotas. Aunque los CPD de timina-timina (dímeros de timina) son las lesiones más frecuentes causadas por la luz ultravioleta, las polimerasas de translesión están sesgadas hacia la introducción de As, por lo que los dímeros TT a menudo se replican correctamente. Por otro lado, cualquier C involucrado en los CPD es propenso a desaminarse, lo que induce una transición de C a T. [10]

Reparación de ADN [ editar ]

Más información: reparación del ADN y luz ultravioleta y cáncer
Melanoma , un tipo de cáncer de piel.

Los dímeros de pirimidina introducen cambios conformacionales locales en la estructura del ADN , que permiten el reconocimiento de la lesión por las enzimas reparadoras. [11] En la mayoría de los organismos (excluidos los mamíferos placentarios como los humanos) pueden repararse mediante fotorreactivación. [12] La fotorreactivación es un proceso de reparación en el que las enzimas fotoliasas revierten directamente los CPD a través de reacciones fotoquímicas . Estas enzimas reconocen las lesiones en la cadena de ADN, seguidas de la absorción de longitudes de onda de luz> 300 nm (es decir, fluorescente y luz solar). Esta absorción permite que se produzcan las reacciones fotoquímicas, lo que resulta en la eliminación del dímero de pirimidina, devolviéndolo a su estado original. [13]

La reparación por escisión de nucleótidos , a veces denominada "reactivación oscura", es un mecanismo más general para la reparación de lesiones. Este proceso escinde el CPD y sintetiza nuevo ADN para reemplazar la región circundante en la molécula. [13] Xeroderma pigmentosum es una enfermedad genética en humanos en la que falta el proceso de reparación por escisión de nucleótidos, lo que resulta en decoloración de la piel y múltiples tumores al exponerse a la luz ultravioleta . Los dímeros de pirimidina no reparados en humanos pueden provocar melanoma. [14]

Algunos organismos tienen otras formas de realizar reparaciones:

  • La liasa del fotoproducto de esporas se encuentra en las bacterias formadoras de esporas. Devuelve los dímeros de timina a su estado original. [15]
  • La desoxirribodipirimidina endonucleosidasa se encuentra en el bacteriófago T4 . Es una enzima reparadora de escisión básica específica para dímeros de pirimidina. Entonces es capaz de abrir el sitio AP .

Referencias [ editar ]

  1. ^ David S. Goodsell (2001). "La perspectiva molecular: luz ultravioleta y dímeros de pirimidina". El oncólogo . 6 (3): 298–299. doi : 10.1634 / theoncologist.6-3-298 . PMID  11423677 .
  2. ^ EC Friedberg; GC Walker; W. Siede; RD Wood; RA Schultz y T. Ellenberger (2006). Reparación y mutagénesis del ADN . Washington: Prensa de ASM. pag. 1118. ISBN 978-1-55581-319-2.
  3. ^ SE Whitmore; CS Potten; CA Chadwick; PT Strickland; WL Morison (2001). "Efecto de la fotorreactivación de la luz sobre las alteraciones inducidas por la radiación UV en la piel humana". Photodermatol. Photoimmunol. Photomed . 17 (5): 213–217. doi : 10.1111 / j.1600-0781.2001.170502.x . PMID 11555330 . S2CID 11529493 .  
  4. ^ RB Setlow (1966). "Dímeros de pirimidina de tipo ciclobutano en polinucleótidos". Ciencia . 153 (3734): 379–386. Código Bibliográfico : 1966Sci ... 153..379S . doi : 10.1126 / science.153.3734.379 . PMID 5328566 . S2CID 11210761 .  
  5. ^ Reseñas de expertos en medicina molecular (2 de diciembre de 2002). "Estructura de los principales fotoproductos inducidos por UV en el ADN" (PDF) . Prensa de la Universidad de Cambridge. Archivado desde el original (PDF) el 21 de marzo de 2005.
  6. ^ Christopher Mathews y KE Van Holde (1990). Bioquímica (2ª ed.). Publicación Benjamin Cummings. pag. 1168 . ISBN 978-0-8053-5015-9.
  7. ^ RE Rycyna; JL Alderfer (1985). "Irradiación UV de ácidos nucleicos: formación, purificación y análisis conformacional de la solución de la 'lesión 6–4' de dTpdT" . Ácidos nucleicos Res . 13 (16): 5949–5963. doi : 10.1093 / nar / 13.16.5949 . PMC 321925 . PMID 4034399 .  
  8. ^ Van Holde, KE; Mathews, Christopher K. (1990). Bioquímica . Menlo Park, California: Benjamin / Cummings Pub. Co. ISBN 978-0-8053-5015-9.[ páginas necesarias ]
  9. ^ J.-S. Taylor; M. Cohrs (1987). "ADN, pirimidinonas ligeras y de Dewar: la estructura y el significado de TpT3". Mermelada. Chem. Soc . 109 (9): 2834–2835. doi : 10.1021 / ja00243a052 .
  10. ^ JH Choi; A. Besaratinia; DH Lee; CS Lee; GP Pfeifer (2006). "El papel de la ADN polimerasa ι en espectros mutacionales UV". Mutat. Res . 599 (1–2): 58–65. doi : 10.1016 / j.mrfmmm.2006.01.003 . PMID 16472831 . 
  11. ^ Kemmink Johan; Boelens Rolf; Koning Thea MG; Kaptein Robert; Van, der Morel Gijs A .; Van Boom Jacques H. (1987). "Cambios conformacionales en el dúplex de oligonucleótidos d (GCGTTGCG) • d (GCGAAGCG) inducidos por la formación de un dímero de timina cis - syn ". Revista europea de bioquímica . 162 (1): 31–43. doi : 10.1111 / j.1432-1033.1987.tb10538.x . PMID 3028790 . 
  12. ^ Essen LO, Klar T (2006). "Reparación de ADN impulsada por la luz por fotoliasas". Cell Mol Life Sci . 63 (11): 1266–77. doi : 10.1007 / s00018-005-5447-y . PMID 16699813 . S2CID 5897571 .  
  13. ↑ a b Errol C. Friedberg (23 de enero de 2003). "Reparación y daño del ADN" . Naturaleza . 421 (6921): 436–439. Código Bibliográfico : 2003Natur.421..436F . doi : 10.1038 / nature01408 . PMID 12540918 . 
  14. ^ Vink Arie A .; Roza Len (2001). "Consecuencias biológicas de los dímeros de pirimidina ciclobutano". Revista de fotoquímica y fotobiología B: Biología . 65 (2-3): 101-104. doi : 10.1016 / S1011-1344 (01) 00245-7 . PMID 11809365 . 
  15. ^ Jeffrey M. Buis; Jennifer Cheek; Efthalia Kalliri y Joan B. Broderick (2006). "Caracterización de una Lyase de fotoproducto de esporas activas, una enzima de reparación de ADN en la superfamilia de radicales S- adenosilmetionina" . Revista de Química Biológica . 281 (36): 25994–26003. doi : 10.1074 / jbc.M603931200 . PMID 16829680 .