El complejo de piruvato deshidrogenasa ( PDC ) es un complejo de tres enzimas que convierte el piruvato en acetil-CoA mediante un proceso llamado descarboxilación de piruvato . [1] Entonces, la acetil-CoA puede usarse en el ciclo del ácido cítrico para realizar la respiración celular , y este complejo vincula la vía metabólica de la glucólisis con el ciclo del ácido cítrico . La descarboxilación del piruvato también se conoce como "reacción de la piruvato deshidrogenasa" porque también implica la oxidación del piruvato. [2]
Este complejo multienzimático está relacionado estructural y funcionalmente con los complejos multienzimáticos oxoglutarato deshidrogenasa y oxoácido deshidrogenasa de cadena ramificada .
Reacción
La reacción catalizada por el complejo piruvato deshidrogenasa es:
piruvato | complejo de piruvato deshidrogenasa | acetil CoA | |
CoA-SH + NAD + | CO 2 + NADH + H + | ||
Estructura
Piruvato deshidrogenasa (E1)
La subunidad E1, llamada subunidad piruvato deshidrogenasa , tiene una estructura que consta de dos cadenas (una cadena “ɑ” y una “ꞵ”). Un ion magnesio forma un complejo de 4 coordenadas con tres residuos de aminoácidos polares (Asp, Asn y Tyr) ubicados en la cadena alfa, y el cofactor de difosfato de tiamina (TPP) directamente involucrado en la descarboxilación del piruvato . [3] [4]
Dihidrolipoil transacetilasa (E2)
La subunidad E2, o dihidrolipoil acetiltransferasa, tanto para procariotas como para eucariotas, se compone generalmente de tres dominios. El dominio N-terminal (el dominio lipoílo), consta de 1-3 grupos lipoílo de aproximadamente 80 aminoácidos cada uno. El dominio de unión de la subunidad periférica (PBSD) sirve como sitio de unión selectiva para otros dominios de las subunidades E1 y E3. Finalmente, el dominio C-terminal (catalítico) cataliza la transferencia de grupos acetilo y la síntesis de acetil-CoA. [5]
Dihidrolipoil deshidrogenasa (E3)
La subunidad E3, llamada enzima dihidrolipoil deshidrogenasa , se caracteriza como una proteína homodímera en la que dos residuos de cisteína, que participan en la unión disulfuro, y el cofactor FAD en el sitio activo facilitan su propósito principal como catalizador oxidante. Un ejemplo de estructura de E3, que se encuentra en Pseudomonas putida , se forma de manera que cada subunidad de homodímero individual contiene dos dominios de unión responsables de la unión de FAD y la unión de NAD, así como un dominio central y un dominio de interfaz. [6] [7]
Proteína de unión a dihidrolipoil deshidrogenasa (E3BP)
Una proteína auxiliar exclusiva de la mayoría de los eucariotas es la proteína de unión E3 (E3BP), que sirve para unir la subunidad E3 al complejo PDC. En el caso de la E3BP humana, los residuos de prolina y leucina hidrófobos en el BP interactúan con el sitio de reconocimiento de la superficie formado por la unión de dos monómeros E3 idénticos. [8]
Mecanismo
Enzimas | Abrev. | Cofactores | # subunidades procariotas | # subunidades eucariotas |
---|---|---|---|---|
piruvato deshidrogenasa ( EC 1.2.4.1 ) | E1 | TPP (pirofosfato de tiamina) | 24 | 30 |
dihidrolipoil transacetilasa ( EC 2.3.1.12 ) | E2 | lipoato de coenzima A | 24 | 60 |
dihidrolipoil deshidrogenasa ( EC 1.8.1.4 ) | E3 | FAD NAD + | 12 | 12 |
Piruvato deshidrogenasa (E1)
Inicialmente, el piruvato y el pirofosfato de tiamina (TPP o vitamina B 1 ) están unidos por subunidades de piruvato deshidrogenasa . [1] El anillo de tiazolio de TPP está en forma de ion híbrido , y el carbono C2 aniónico realiza un ataque nucleofílico en el carbonilo C2 (cetona) del piruvato. El hemitioacetal resultante sufre descarboxilación para producir un equivalente de anión acilo (ver química de cianohidrina o aldehído-ditiano umpolung , así como condensación de benzoína ). Este anión ataca al S1 de una especie de lipoato oxidada que está adherida a un residuo de lisina . En un mecanismo similar a S N 2 de apertura de anillo , S2 se desplaza como un resto sulfuro o sulfhidrilo. El colapso posterior del hemitioacetal tetraédrico expulsa el tiazol, liberando el cofactor TPP y generando un tioacetato en S1 del lipoato. El proceso catalizado por E1 es el paso que limita la velocidad de todo el complejo de piruvato deshidrogenasa.
Dihidrolipoil transacetilasa (E2)
En este punto, el lipoato-tioéster funcionalidad se transloca en el dihidrolipoil transacetilasa sitio activo (E2), [1] , donde las transferencias de reacción de transacilación el acetilo desde el "brazo oscilante" de lipoil en el tiol de la coenzima A . Esto produce acetil-CoA , que se libera del complejo enzimático y posteriormente entra en el ciclo del ácido cítrico . E2 también se puede conocer como lipoamida reductasa-transacetilasa.
Dihidrolipoil deshidrogenasa (E3)
El dihidrolipoato , todavía unido a un residuo de lisina del complejo, luego migra al sitio activo dihidrolipoil deshidrogenasa (E3), [1] donde sufre una oxidación mediada por flavina , idéntica en química a la disulfuro isomerasa . Primero, FAD oxida el dihidrolipoato de nuevo a su estado de reposo de lipoato, produciendo FADH 2 . Luego, un cofactor NAD + oxida FADH 2 de nuevo a su estado de reposo FAD, produciendo NADH.
Diferencias estructurales entre especies
PDC es un gran complejo compuesto por múltiples copias de 3 o 4 subunidades según la especie.
Bacterias Gram-negativo
En bacterias Gram-negativas , por ejemplo, Escherichia coli , el PDC consiste en un núcleo cúbico central formado por 24 moléculas de dihidrolipoil transacetilasa (E2). Hasta 24 copias de piruvato deshidrogenasa (E1) y 12 moléculas de dihidrolipoil deshidrogenasa (E3) se unen al exterior del núcleo E2. [9]
Bacterias grampositivas y eucariotas
Por el contrario, en bacterias Gram positivas (p. Ej., Bacillus stearothermophilus ) y eucariotas, el núcleo central de PDC contiene 60 moléculas E2 dispuestas en un icosaedro. Este "núcleo" de la subunidad E2 se coordina con 30 subunidades de E1 y 12 copias de E3.
Los eucariotas también contienen 12 copias de una proteína central adicional, la proteína de unión E3 (E3BP) que une las subunidades E3 al núcleo E2. [10] La ubicación exacta de E3BP no está completamente clara. La microscopía crioelectrónica ha establecido que E3BP se une a cada una de las caras icosaédricas de la levadura. [11] Sin embargo, se ha sugerido que reemplaza un número equivalente de moléculas E2 en el núcleo de PDC bovino.
Se pueden asociar hasta 60 moléculas E1 o E3 con el núcleo E2 de bacterias Gram-positivas; la unión es mutuamente excluyente. En eucariotas, E1 se une específicamente a E2, mientras que E3 se asocia con E3BP. Se cree que están presentes hasta 30 enzimas E1 y 6 E3, aunque el número exacto de moléculas puede variar in vivo y, a menudo, refleja los requisitos metabólicos del tejido en cuestión.
Regulación
La piruvato deshidrogenasa se inhibe cuando se incrementa una o más de las tres siguientes proporciones: ATP / ADP , NADH / NAD + y acetil-CoA / CoA .
En eucariotas, la PDC está estrechamente regulada por su propia piruvato deshidrogenasa quinasa (PDK) y piruvato deshidrogenasa fosfatasa (PDP) específicas , desactivándolas y activándolas respectivamente. [12]
- PDK fosforila tres residuos de serina específicos en E1 con diferentes afinidades. La fosforilación de cualquiera de ellos (usando ATP ) hace que E1 (y en consecuencia todo el complejo) esté inactivo. [12]
- La desfosforilación de E1 por PDP restablece la actividad compleja. [12]
Los productos de la reacción actúan como inhibidores alostéricos de la PDC, porque activan la PDK. Los sustratos a su vez inhiben la PDK, reactivando la PDC.
Durante la inanición , la PDK aumenta en cantidad en la mayoría de los tejidos, incluido el músculo esquelético , a través del aumento de la transcripción de genes . En las mismas condiciones, la cantidad de PDP disminuye. La inhibición resultante de la PDC evita que los músculos y otros tejidos catabolicen los precursores de glucosa y gluconeogénesis . El metabolismo se desplaza hacia la utilización de grasas , mientras que se minimiza la degradación de las proteínas musculares para suministrar precursores de la gluconeogénesis, y la glucosa disponible se reserva para que la utilice el cerebro .
Los iones de calcio tienen un papel en la regulación de la PDC en el tejido muscular, porque activa la PDP, estimulando la glucólisis en su liberación al citosol, durante la contracción muscular . Algunos productos de estas transcripciones liberan H2 en los músculos. Esto puede hacer que los iones de calcio se descompongan con el tiempo.
Localización de la descarboxilación del piruvato
En las células eucariotas , la descarboxilación del piruvato se produce dentro de la matriz mitocondrial, después del transporte del sustrato, piruvato, desde el citosol . El transporte de piruvato a la mitocondria se realiza a través de la proteína de transporte piruvato translocasa. La translocasa de piruvato transporta el piruvato de manera simportante con un protón y, por lo tanto, es activo y consume energía . [ cita requerida ] . Fuentes alternativas dicen que "el transporte de piruvato a través de la membrana mitocondrial externa parece lograrse fácilmente a través de grandes canales no selectivos, como los canales de aniones dependientes del voltaje , que permiten la difusión pasiva" y el transporte a través de la membrana mitocondrial interna está mediado por el portador de piruvato mitocondrial 1 ( MPC1) y portador 2 de piruvato mitocondrial (MPC2). [13]
Al entrar en las mitocondrias, el piruvato se descarboxila y produce acetil-CoA. Esta reacción irreversible atrapa la acetil-CoA dentro de las mitocondrias (la acetil-CoA solo puede transportarse fuera de la matriz mitocondrial en condiciones de alto contenido de oxaloacetato a través de la lanzadera de citrato, un intermedio de TCA que normalmente es escaso). El dióxido de carbono producido por esta reacción es apolar y pequeño, y puede difundirse fuera de la mitocondria y fuera de la célula.
En los procariotas , que no tienen mitocondrias, esta reacción se lleva a cabo en el citosol o no se lleva a cabo.
Historia evolutiva
Se encontró que la enzima piruvato deshidrogenasa que se encuentra en las mitocondrias de las células eucariotas se parece mucho a una enzima de Geobacillus stearothermophilus , que es una especie de bacteria grampositiva . A pesar de las similitudes del complejo piruvato deshidrogenasa con las bacterias grampositivas, hay poca semejanza con las de las bacterias gramnegativas . Las similitudes de las estructuras cuaternarias entre la piruvato deshidrogenasa y las enzimas en las bacterias grampositivas apuntan a una historia evolutiva compartida que se distingue de la historia evolutiva de las enzimas correspondientes que se encuentran en las bacterias gramnegativas. A través de un evento endosimbiótico, la piruvato deshidrogenasa que se encuentra en las mitocondrias eucariotas apunta a vínculos ancestrales que se remontan a bacterias grampositivas. [14] Los complejos de piruvato deshidrogenasa comparten muchas similitudes con la 2-oxoácido deshidrogenasa de cadena ramificada (BCOADH), particularmente en su especificidad de sustrato para los alfa-cetoácidos. Específicamente, BCOADH cataliza la degradación de aminoácidos y estas enzimas habrían prevalecido durante los períodos en la tierra prehistórica dominados por ambientes ricos en aminoácidos. La subunidad E2 de la piruvato deshidrogenasa evolucionó a partir del gen E2 que se encuentra en BCOADH, mientras que ambas enzimas contienen subunidades E3 idénticas debido a la presencia de un solo gen E3. Dado que las subunidades E1 tienen una especificidad distintiva para sustratos particulares, las subunidades E1 de piruvato deshidrogenasa y BCOADH varían pero comparten similitudes genéticas. Las bacterias grampositivas y las cianobacterias que luego darían lugar a las mitocondrias y al cloroplasto que se encuentran en las células eucariotas retuvieron las subunidades E1 que están genéticamente relacionadas con las que se encuentran en las enzimas BCOADH. [15] [16]
Relevancia clínica
La deficiencia de piruvato deshidrogenasa (PCDC) puede resultar de mutaciones en cualquiera de las enzimas o cofactores. Su principal hallazgo clínico es la acidosis láctica . [17] Tales mutaciones de PCDC, que conducen a deficiencias posteriores en la producción de NAD y FAD, dificultan los procesos de fosforilación oxidativa que son clave en la respiración aeróbica. Por lo tanto, la acetil-CoA se reduce a través de mecanismos anaeróbicos en otras moléculas como el lactato, lo que conduce a un exceso de lactato corporal y patologías neurológicas asociadas. [18]
Si bien la deficiencia de piruvato deshidrogenasa es rara, hay una variedad de genes diferentes, cuando están mutados o no son funcionales, que pueden inducir esta deficiencia. Primero, la subunidad E1 de la piruvato deshidrogenasa contiene cuatro subunidades diferentes: dos subunidades alfa designadas como E1-alfa y dos subunidades beta designadas como E1-beta. El gen PDHA1 que se encuentra en las subunidades E1-alfa, cuando muta, causa el 80% de los casos de deficiencia de piruvato deshidrogenasa porque esta mutación limita la proteína E1-alfa. La disminución funcional de E1 alfa evita que la piruvato deshidrogenasa se una suficientemente al piruvato, reduciendo así la actividad del complejo en general. [19] Cuando se muta el gen PDHB que se encuentra en la subunidad beta E1 del complejo, esto también conduce a una deficiencia de piruvato deshidrogenasa. [20] Asimismo, las mutaciones encontradas en otras subunidades del complejo, como el gen DLAT que se encuentra en la subunidad E2, el gen PDHX que se encuentra en la subunidad E3, así como una mutación en un gen de la piruvato deshidrogenasa fosfatasa, conocido como PDP1, han todos se remontan a la deficiencia de piruvato deshidrogenasa, mientras que se desconoce su contribución específica al estado de la enfermedad. [21] [22] [23]
Ver también
- Deficiencia de piruvato deshidrogenasa
Referencias
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