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Diagrama de flujo de cuatro fases (inscripción, asignación, intervención, seguimiento y análisis de datos) de un ensayo aleatorio paralelo de dos grupos (en un ensayo controlado, una de las intervenciones sirve como control), modificado de CONSORT (Consolidated Standards de ensayos de informes) Declaración de 2010 [1]

Un ensayo controlado aleatorio (o ensayo de control aleatorio ; [2] ECA ) es un tipo de experimento científico (por ejemplo, un ensayo clínico ) o estudio de intervención (en oposición al estudio observacional ) que tiene como objetivo reducir ciertas fuentes de sesgo al probar la efectividad de nuevos tratamientos; esto se logra asignando sujetos al azar a dos o más grupos, tratándolos de manera diferente y luego comparándolos con respecto a una respuesta medida. Un grupo, el grupo experimental, recibe la intervención que se está evaluando, mientras que el otro, generalmente llamado grupo de control, recibe un tratamiento alternativo, como unplacebo o ninguna intervención. Los grupos se controlan en las condiciones del diseño del ensayo para determinar la eficacia de la intervención experimental y se evalúa la eficacia en comparación con el control. [3] Puede haber más de un grupo de tratamiento o más de un grupo de control .

El ensayo puede ser cegado , lo que significa que la información que puede influir en los participantes se retiene hasta que se completa el experimento. Se puede imponer un ciego a cualquier participante de un experimento, incluidos sujetos, investigadores, técnicos, analistas de datos y evaluadores. El cegamiento efectivo puede reducir o eliminar algunas fuentes de sesgo experimental .

La aleatoriedad en la asignación de sujetos a grupos reduce el sesgo de selección y el sesgo de asignación, equilibrando factores pronósticos conocidos y desconocidos, en la asignación de tratamientos. [4] El cegamiento reduce otras formas de sesgos del experimentador y del sujeto .

Un ECA bien ciego a menudo se considera el estándar de oro para los ensayos clínicos . Los ECA cegados se utilizan comúnmente para probar la eficacia de las intervenciones médicas y, además, pueden proporcionar información sobre los efectos adversos, como las reacciones a los medicamentos . Un ensayo controlado aleatorio puede proporcionar pruebas convincentes de que el tratamiento del estudio tiene un efecto sobre la salud humana. [5]

Los términos "ECA" y " ensayo aleatorizado " a veces se usan como sinónimos, pero el último término omite la mención de los controles y, por lo tanto, puede describir estudios que comparan múltiples grupos de tratamiento entre sí en ausencia de un grupo de control. [6] De manera similar, el inicialismo a veces se expande como " ensayo clínico aleatorio " o " ensayo comparativo aleatorio ", lo que genera ambigüedad en la literatura científica . [7] [8] No todos los ensayos clínicos aleatorios son ensayos controlados aleatorios (y algunos de ellos nunca podrían serlo, como en los casos en que los controles no serían prácticos o no serían éticos de instituir). El terminoensayo clínico controlado aleatorio es un término alternativo utilizado en la investigación clínica ; [9] sin embargo, los ECA también se emplean en otras áreas de investigación, incluidas muchas de las ciencias sociales .

Historia [ editar ]

El primer ensayo clínico informado fue realizado por James Lind en 1747 para identificar el tratamiento del escorbuto . [10] Los experimentos aleatorios aparecieron en psicología , donde fueron introducidos por Charles Sanders Peirce y Joseph Jastrow en la década de 1880, [11] y en educación . [12] [13] [14] Más tarde, a principios del siglo XX, aparecieron experimentos aleatorios en la agricultura, gracias a Jerzy Neyman [15] y Ronald A. Fisher. La investigación experimental de Fisher y sus escritos popularizaron los experimentos aleatorios. [dieciséis]

El primer ECA publicado en medicina apareció en el artículo de 1948 titulado " Tratamiento con estreptomicina de la tuberculosis pulmonar ", que describía una investigación del Medical Research Council . [17] [18] [19] Uno de los autores de ese artículo fue Austin Bradford Hill , a quien se le atribuye haber concebido el ECA moderno. [20]

El diseño de los ensayos también se vio influenciado por los ensayos de ISIS a gran escala sobre tratamientos para ataques cardíacos que se realizaron en la década de 1980. [21]

A finales del siglo XX, los ECA fueron reconocidos como el método estándar para la "terapéutica racional" en la medicina. [22] En 2004, más de 150 000 ECA se encontraban en la Biblioteca Cochrane . [20] Para mejorar la notificación de ECA en la literatura médica, un grupo internacional de científicos y editores publicó declaraciones Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) en 1996, 2001 y 2010, que han sido ampliamente aceptadas. [1] [4] La aleatorización es el proceso de asignar sujetos de prueba a grupos de tratamiento o de control utilizando un elemento de azar para determinar las asignaciones con el fin de reducir el sesgo.

Ética [ editar ]

Aunque el principio de equilibrio clínico ("incertidumbre genuina dentro de la comunidad médica experta ... sobre el tratamiento preferido") común a los ensayos clínicos [23] se ha aplicado a los ECA, la ética de los ECA tiene consideraciones especiales. Por un lado, se ha argumentado que el equilibrio en sí mismo es insuficiente para justificar los ECA. [24] Por otro lado, el "equilibrio colectivo" puede entrar en conflicto con la falta de equilibrio personal (por ejemplo, la creencia personal de que una intervención es eficaz). [25] Finalmente, el diseño de Zelen , que se ha utilizado para algunos ECA, aleatoriza a los sujetos antes de que brinden el consentimiento informado, lo que puede ser ético para los ECA de detección.y terapias seleccionadas, pero probablemente no sea ético "para la mayoría de los ensayos terapéuticos". [26] [27]

Aunque los sujetos casi siempre dan su consentimiento informado para su participación en un ECA, los estudios desde 1982 han documentado que los sujetos del ECA pueden creer que seguramente recibirán el mejor tratamiento para ellos personalmente; es decir, no comprenden la diferencia entre investigación y tratamiento. [28] [29] Se necesitan más investigaciones para determinar la prevalencia y las formas de abordar este " concepto terapéutico erróneo ". [29]

Las variaciones del método RCT también pueden crear efectos culturales que no se han entendido bien. [30] Por ejemplo, los pacientes con enfermedades terminales pueden participar en los ensayos con la esperanza de curarse, incluso cuando es poco probable que los tratamientos tengan éxito.

Registro de prueba [ editar ]

En 2004, el Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (ICMJE) anunció que todos los ensayos que se inscribieran después del 1 de julio de 2005 deben registrarse antes de ser considerados para su publicación en una de las 12 revistas miembros del comité. [31] Sin embargo, el registro de la prueba puede ocurrir tarde o no. [32] [33] Las revistas médicas han tardado en adaptar las políticas que requieren el registro obligatorio de ensayos clínicos como requisito previo para la publicación. [34]

Clasificaciones [ editar ]

Por diseño de estudio [ editar ]

Una forma de clasificar los ECA es mediante el diseño del estudio . De la más a la menos común en la literatura médica, las categorías principales de diseños de estudios de ECA son: [35]

  • Grupo paralelo : cada participante se asigna aleatoriamente a un grupo y todos los participantes del grupo reciben (o no reciben) una intervención. [36] [37]
  • Cruce : con el tiempo, cada participante recibe (o no recibe) una intervención en una secuencia aleatoria. [38] [39]
  • Clúster : grupos preexistentes de participantes (por ejemplo, pueblos, escuelas) se seleccionan al azar para recibir (o no recibir) una intervención. [40] [41]
  • Factorial : cada participante es asignado al azar a un grupo que recibe una combinación particular de intervenciones o no intervenciones (p. Ej., El grupo 1 recibe vitamina X y vitamina Y, el grupo 2 recibe vitamina X y placebo Y, el grupo 3 recibe placebo X y vitamina Y , y el grupo 4 recibe placebo X y placebo Y).

Un análisis de los 616 ECA indexados en PubMed durante diciembre de 2006 encontró que el 78% eran ensayos de grupos paralelos, el 16% eran cruzados, el 2% eran de cuerpo dividido, el 2% eran grupos y el 2% eran factoriales. [35]

Por resultado de interés (eficacia frente a efectividad) [ editar ]

Artículo principal: Ensayo clínico pragmático

Los ECA se pueden clasificar como "explicativos" o "pragmáticos". [42] Los ECA explicativos prueban la eficacia en un entorno de investigación con participantes muy seleccionados y en condiciones muy controladas. [42] En contraste, los ECA pragmáticos (pRCT) prueban la efectividad en la práctica diaria con participantes relativamente no seleccionados y bajo condiciones flexibles; de esta manera, los ECA pragmáticos pueden "informar las decisiones sobre la práctica". [42]

Por hipótesis (superioridad frente a no inferioridad frente a equivalencia) [ editar ]

Otra clasificación de los ECA los clasifica como "ensayos de superioridad", "ensayos de no inferioridad" y "ensayos de equivalencia", que difieren en metodología e informes. [43] La mayoría de los ECA son ensayos de superioridad, en los que se supone que una intervención es superior a otra de una manera estadísticamente significativa . [43] Algunos ECA son ensayos de no inferioridad "para determinar si un nuevo tratamiento no es peor que un tratamiento de referencia". [43] Otros ECA son ensayos de equivalencia en los que la hipótesis es que dos intervenciones son indistinguibles entre sí. [43]

Aleatorización [ editar ]

Las ventajas de una asignación al azar adecuada en los ECA incluyen: [44]

  • "Elimina el sesgo en la asignación del tratamiento", específicamente el sesgo de selección y los factores de confusión .
  • "Facilita el cegamiento (enmascaramiento) de la identidad de los tratamientos de los investigadores, participantes y evaluadores".
  • "Permite el uso de la teoría de la probabilidad para expresar la probabilidad de que cualquier diferencia en el resultado entre los grupos de tratamiento simplemente indique el azar".

Hay dos procesos involucrados en la asignación aleatoria de pacientes a diferentes intervenciones. Primero es elegir un procedimiento de aleatorización para generar una secuencia impredecible de asignaciones; esto puede ser una simple asignación aleatoria de pacientes a cualquiera de los grupos con probabilidades iguales, puede ser "restringida" o puede ser "adaptativa". Una segunda cuestión más práctica es la ocultación de la asignación , que se refiere a las estrictas precauciones que se toman para garantizar que la asignación grupal de pacientes no se revele antes de asignarlos definitivamente a sus respectivos grupos. Los métodos "sistemáticos" no aleatorios de asignación de grupos, como la alternancia de sujetos entre un grupo y otro, pueden causar "posibilidades ilimitadas de contaminación"y puede provocar una infracción del ocultamiento de la asignación. [45]

Sin embargo, la evidencia empírica de que la asignación al azar adecuada cambia los resultados en relación con la asignación al azar inadecuada ha sido difícil de detectar. [46]

Procedimientos [ editar ]

La asignación al tratamiento es la proporción deseada de pacientes en cada grupo de tratamiento.

Un procedimiento de aleatorización ideal lograría los siguientes objetivos: [47]

  • Maximizar el poder estadístico , especialmente en análisis de subgrupos . Generalmente, los tamaños de grupo iguales maximizan el poder estadístico, sin embargo, los tamaños de grupos desiguales pueden ser más poderosos para algunos análisis (p. Ej., Comparaciones múltiples de placebo versus varias dosis usando el procedimiento de Dunnett [48] ), y algunas veces se desean por razones no analíticas (p. Ej. , los pacientes pueden estar más motivados para inscribirse si existe una mayor probabilidad de recibir el tratamiento de prueba, o las agencias reguladoras pueden requerir un número mínimo de pacientes expuestos al tratamiento). [49]
  • Minimice el sesgo de selección . Esto puede ocurrir si los investigadores pueden, consciente o inconscientemente, inscribir preferentemente a pacientes entre los grupos de tratamiento. Un buen procedimiento de aleatorización será impredecible de modo que los investigadores no puedan adivinar la asignación de grupo del siguiente sujeto en función de las asignaciones de tratamiento anteriores. El riesgo de sesgo de selección es mayor cuando se conocen las asignaciones de tratamientos anteriores (como en los estudios no cegados) o se pueden adivinar (tal vez si un fármaco tiene efectos secundarios distintivos).
  • Minimizar el sesgo de asignación (o confusión ). Esto puede ocurrir cuando las covariables que afectan el resultado no se distribuyen por igual entre los grupos de tratamiento y el efecto del tratamiento se confunde con el efecto de las covariables (es decir, un "sesgo accidental" [44] [50] ). Si el procedimiento de asignación al azar causa un desequilibrio en las covariables relacionadas con el resultado entre los grupos, las estimaciones del efecto pueden estar sesgadas si no se ajustan por las covariables (que pueden no medirse y, por lo tanto, es imposible ajustarlas).

Sin embargo, ningún procedimiento de aleatorización cumple esos objetivos en todas las circunstancias, por lo que los investigadores deben seleccionar un procedimiento para un estudio determinado en función de sus ventajas y desventajas.

Simple [ editar ]

Este es un procedimiento intuitivo y de uso común, similar al "lanzamiento de una moneda al aire en forma repetida". [44] También conocida como aleatorización "completa" o "sin restricciones", es robusta contra los sesgos de selección y accidentales. Sin embargo, su principal inconveniente es la posibilidad de tamaños de grupo desequilibrados en ECA pequeños. Por lo tanto, se recomienda solo para ECA con más de 200 sujetos. [51]

Restringido [ editar ]

Para equilibrar el tamaño de los grupos en ECA más pequeños, se recomienda alguna forma de aleatorización "restringida" . [51] Los principales tipos de aleatorización restringida que se utilizan en los ECA son:

  • Aleatorización permutado-bloque o aleatorización bloqueado : un "tamaño de bloque" y "relación de asignación" (número de sujetos en un grupo en comparación con el otro grupo) se especifican, y los sujetos se asignan aleatoriamente dentro de cada bloque. [45] Por ejemplo, un tamaño de bloque de 6 y una proporción de asignación de 2: 1 llevaría a la asignación aleatoria de 4 sujetos a un grupo y 2 al otro. Este tipo de aleatorización se puede combinar con la " aleatorización estratificada ", por ejemplo, por centro en un ensayo multicéntrico , para "asegurar un buen equilibrio de las características de los participantes en cada grupo". [4] Un caso especial de aleatorización de bloques permutados es la asignación aleatoria, en el que toda la muestra se trata como un bloque. [45] La principal desventaja de la aleatorización de bloques permutados es que incluso si los tamaños de los bloques son grandes y variados al azar, el procedimiento puede llevar a un sesgo de selección. [47] Otra desventaja es que el análisis "adecuado" de los datos de los ECA aleatorizados en bloques permutados requiere estratificación por bloques. [51]
  • Métodos adaptativos de aleatorización de monedas sesgadas (de los cuales la aleatorización de urnas es el tipo más conocido): en estos métodos relativamente poco comunes, la probabilidad de ser asignado a un grupo disminuye si el grupo está sobrerrepresentado y aumenta si el grupo está subrepresentado. [45] Se cree que los métodos se ven menos afectados por el sesgo de selección que la aleatorización de bloques permutados. [51]

Adaptable [ editar ]

En los ECA se han utilizado al menos dos tipos de procedimientos de aleatorización "adaptativos", pero con mucha menos frecuencia que la aleatorización simple o restringida:

  • Aleatorización adaptativa de covariables , de la cual un tipo es la minimización : la probabilidad de ser asignado a un grupo varía para minimizar el "desequilibrio de covariables". [51] Se informa que la minimización tiene "partidarios y detractores" [45] porque solo la asignación de grupo del primer sujeto se elige verdaderamente al azar, el método no elimina necesariamente el sesgo sobre factores desconocidos. [4]
  • Aleatorización adaptativa a la respuesta , también conocida como aleatorización adaptativa a los resultados : la probabilidad de ser asignado a un grupo aumenta si las respuestas de los pacientes anteriores del grupo fueron favorables. [51] Aunque se ha argumentado que este enfoque es más ético que otros tipos de aleatorización cuando la probabilidad de que un tratamiento sea efectivo o ineficaz aumenta durante el transcurso de un ECA, los especialistas en ética aún no han estudiado el enfoque en detalle. [52]

Ocultamiento de la asignación [ editar ]

Artículo principal: Ocultamiento de la asignación

El "ocultamiento de la asignación" (definido como "el procedimiento para proteger el proceso de asignación al azar de modo que no se conozca el tratamiento que se asignará antes de que el paciente ingrese en el estudio") es importante en los ECA. [53] En la práctica, los investigadores clínicos de los ECA a menudo tienen dificultades para mantener la imparcialidad. Abundan las historias de investigadores sosteniendo sobres sellados en las luces o saqueando oficinas para determinar asignaciones de grupo con el fin de dictar la asignación de su próximo paciente. [45] Estas prácticas introducen sesgos de selección y factores de confusión (los cuales deben minimizarse mediante la aleatorización), posiblemente distorsionando los resultados del estudio. [45]El ocultamiento adecuado de la asignación debe impedir que los pacientes y los investigadores descubran la asignación al tratamiento una vez que el estudio está en marcha y una vez que el estudio ha concluido. Los efectos secundarios o eventos adversos relacionados con el tratamiento pueden ser lo suficientemente específicos como para revelar la asignación a los investigadores o pacientes, lo que introduce sesgos o influye en los parámetros subjetivos recopilados por los investigadores o solicitados a los sujetos.

Algunos métodos estándar para asegurar el ocultamiento de la asignación incluyen sobres cerrados, opacos y numerados secuencialmente (SNOSE); contenedores numerados secuencialmente; aleatorización controlada por farmacia; y aleatorización central. [45] Se recomienda que los métodos de ocultación de la asignación se incluyan en el protocolo de un ECA y que los métodos de ocultación de la asignación se informen en detalle en una publicación de los resultados de un ECA; sin embargo, un estudio de 2005 determinó que la mayoría de los ECA tienen un ocultamiento de la asignación poco claro en sus protocolos, en sus publicaciones o en ambos. [54] Por otro lado, un estudio de 2008 de 146 metanálisisllegó a la conclusión de que los resultados de los ECA con un ocultamiento de la asignación inadecuado o poco claro tendían a sesgar hacia los efectos beneficiosos solo si los resultados de los ECA eran subjetivos en lugar de objetivos . [55]

Tamaño de muestra [ editar ]

Artículo principal: determinación del tamaño de la muestra

El número de unidades de tratamiento (sujetos o grupos de sujetos) asignadas a los grupos de control y de tratamiento, afecta la confiabilidad de un ECA. Si el efecto del tratamiento es pequeño, el número de unidades de tratamiento en cualquiera de los grupos puede ser insuficiente para rechazar la hipótesis nula en la prueba estadística respectiva . El no rechazar la hipótesis nula implicaría que el tratamiento no muestra un efecto estadísticamente significativo sobre el tratado en una prueba dada . Pero a medida que aumenta el tamaño de la muestra, el mismo ECA puede demostrar un efecto significativo del tratamiento, incluso si este efecto es pequeño. [56]

Cegadora [ editar ]

Artículo principal: Experimento cegado

Un ECA puede estar cegado (también llamado "enmascarado") mediante "procedimientos que impiden que los participantes del estudio, los cuidadores o los evaluadores de resultados sepan qué intervención se recibió". [55] A diferencia del ocultamiento de la asignación, el cegamiento a veces es inapropiado o imposible de realizar en un ECA; por ejemplo, si un ECA incluye un tratamiento en el que es necesaria la participación activa del paciente (p. ej., fisioterapia ), los participantes no pueden estar cegados a la intervención.

Tradicionalmente, los ECA cegados se han clasificado como "simple ciego", "doble ciego" o "triple ciego"; sin embargo, en 2001 y 2006 dos estudios mostraron que estos términos tienen diferentes significados para diferentes personas. [57] [58] La Declaración CONSORT de 2010 especifica que los autores y editores no deben utilizar los términos "simple ciego", "doble ciego" y "triple ciego"; en cambio, los informes de ECA cegados deben discutir "Si se hizo, quién fue cegado después de la asignación a las intervenciones (por ejemplo, participantes, proveedores de atención, quienes evaluaron los resultados) y cómo". [4]

Los ECA sin cegamiento se denominan "sin cegamiento", [59] "abiertos", [60] o (si la intervención es un medicamento) " de etiqueta abierta ". [61] En 2008, un estudio concluyó que los resultados de los ECA no cegados tendían a sesgar hacia los efectos beneficiosos solo si los resultados de los ECA eran subjetivos en lugar de objetivos; [55] por ejemplo, en un ECA de tratamientos para la esclerosis múltiple , los neurólogos no ciegos (pero no los neurólogos ciegos) consideraron que los tratamientos eran beneficiosos. [62]En los ECA pragmáticos, aunque los participantes y los proveedores a menudo no están cegados, "todavía es deseable y a menudo posible cegar al evaluador u obtener una fuente objetiva de datos para la evaluación de los resultados". [42]

Análisis de datos [ editar ]

Los tipos de métodos estadísticos utilizados en los ECA dependen de las características de los datos e incluyen:

  • Para los datos de resultado dicotómicos (binarios), se puede utilizar la regresión logística (p. Ej., Para predecir la respuesta virológica sostenida después de recibir peginterferón alfa-2a para la hepatitis C [63] ) y otros métodos.
  • Para los datos de resultados continuos, el análisis de la covarianza (p. Ej., Para los cambios en los niveles de lípidos en sangre después de recibir atorvastatina después del síndrome coronario agudo [64] ) prueba los efectos de las variables predictoras.
  • Para los datos de resultados del tiempo transcurrido hasta el evento que pueden ser censurados , el análisis de supervivencia (p. Ej., Estimadores de Kaplan-Meier y modelos de riesgos proporcionales de Cox para el tiempo transcurrido hasta la cardiopatía coronaria después de recibir terapia de reemplazo hormonal en la menopausia [65] ) es apropiado.

Independientemente de los métodos estadísticos utilizados, las consideraciones importantes en el análisis de los datos de los ECA incluyen:

  • Si un ECA debe interrumpirse antes de tiempo debido a los resultados provisionales. Por ejemplo, los ECA pueden detenerse temprano si una intervención produce "un beneficio o daño mayor de lo esperado", o si "los investigadores no encuentran evidencia de una diferencia importante entre las intervenciones experimentales y de control". [4]
  • La medida en que los grupos pueden analizarse exactamente como existían después de la asignación al azar (es decir, si se utiliza el denominado " análisis por intención de tratar "). Un análisis por intención de tratar "puro" es "posible sólo cuando se dispone de datos de resultado completos" para todos los sujetos asignados al azar; [66] cuando faltan algunos datos de resultados, las opciones incluyen analizar solo los casos con resultados conocidos y usar datos imputados . [4] No obstante, cuanto más puedan incluir los análisis a todos los participantes de los grupos a los que fueron asignados al azar, menor será el sesgo al que estará sujeto un ECA. [4]
  • Si se debe realizar un análisis de subgrupos . Estos "a menudo se desaconsejan" porque las comparaciones múltiples pueden producir resultados falsos positivos que no pueden ser confirmados por otros estudios. [4]

Informe de resultados [ editar ]

La Declaración CONSORT 2010 es "un conjunto mínimo de recomendaciones basadas en la evidencia para informar sobre ECA". [67] La lista de verificación CONSORT 2010 contiene 25 elementos (muchos con subelementos) que se centran en "ensayos paralelos de dos grupos, aleatorizados individualmente", que son el tipo más común de ECA. [1]

Para otros diseños de estudios de ECA, se han publicado " extensiones CONSORT ", algunos ejemplos son:

  • Declaración de Consort 2010: Extensión a ensayos aleatorizados por conglomerados [68]
  • Declaración de Consort 2010: Intervenciones de tratamiento no farmacológico [69] [70]

Estudios observacionales y de importancia relativa [ editar ]

Dos estudios publicados en The New England Journal of Medicine en 2000 encontraron que los estudios observacionales y los ECA en general produjeron resultados similares. [71] [72] Los autores de los hallazgos de 2000 cuestionaron la creencia de que "los estudios observacionales no deben usarse para definir la atención médica basada en evidencia" y que los resultados de los ECA son "evidencia del grado más alto". [71] [72] Sin embargo, un estudio de 2001 publicado en el Journal of the American Medical Association concluyó que "ocurren discrepancias más allá del azar y las diferencias en la magnitud estimada del efecto del tratamiento son muy comunes" entre los estudios observacionales y los ECA. [73]

Otras dos líneas de razonamiento cuestionan la contribución de los ECA al conocimiento científico más allá de otros tipos de estudios:

  • Si los diseños de los estudios se clasifican por su potencial para nuevos descubrimientos, entonces la evidencia anecdótica estaría en la parte superior de la lista, seguida de los estudios observacionales, seguidos de los ECA. [74]
  • Los ECA pueden ser innecesarios para los tratamientos que tienen efectos dramáticos y rápidos en relación con el curso natural estable o progresivamente peor esperado de la afección tratada. [75] [76] Un ejemplo es la quimioterapia combinada que incluye cisplatino para el cáncer testicular metastásico , que aumentó la tasa de curación del 5% al ​​60% en un estudio no aleatorizado de 1977. [76] [77]

Interpretación de resultados estadísticos [ editar ]

Como todos los métodos estadísticos, los ECA están sujetos a errores estadísticos de tipo I ("falso positivo") y tipo II ("falso negativo") . Con respecto a los errores de Tipo I, un ECA típico usará 0.05 (es decir, 1 en 20) como la probabilidad de que el ECA encuentre falsamente dos tratamientos igualmente efectivos significativamente diferentes. [78] Con respecto a los errores de Tipo II, a pesar de la publicación de un artículo de 1978 en el que se señalaba que los tamaños de muestra de muchos ECA "negativos" eran demasiado pequeños para sacar conclusiones definitivas sobre los resultados negativos, [79] para 2005-2006 una proporción considerable de ECA todavía tenía cálculos del tamaño de la muestra inexactos o informados de forma incompleta. [80]

Revisión por pares [ editar ]

La revisión por pares de los resultados es una parte importante del método científico . Los revisores examinan los resultados del estudio en busca de problemas potenciales con el diseño que podrían conducir a resultados poco confiables (por ejemplo, al crear un sesgo sistemático), evaluar el estudio en el contexto de estudios relacionados y otras pruebas, y evaluar si se puede considerar razonablemente que el estudio ha demostrado sus conclusiones. Para subrayar la necesidad de una revisión por pares y el peligro de generalizar demasiado las conclusiones, dos investigadores médicos del área de Boston realizaron un ensayo controlado aleatorio en el que asignaron al azar un paracaídas o una mochila vacía a 23 voluntarios que saltaron de un biplano o de un avión. helicóptero. El estudio pudo informar con precisión que los paracaídas no reducen las lesiones en comparación con las mochilas vacías. El contexto clave que limitó la aplicabilidad general de esta conclusión fue que la aeronave estaba estacionada en el suelo y los participantes solo habían saltado alrededor de dos pies. [81]

Ventajas [ editar ]

Se considera que los ECA son la forma más confiable de evidencia científica en la jerarquía de evidencia que influye en la política y la práctica de la atención médica porque los ECA reducen la causalidad falsa y el sesgo. Los resultados de los ECA pueden combinarse en revisiones sistemáticas que se utilizan cada vez más en la realización de la práctica basada en la evidencia . Algunos ejemplos de organizaciones científicas que consideran que los ECA o las revisiones sistemáticas de ECA son la evidencia de la más alta calidad disponible son:

  • A partir de 1998, el Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud de Australia designó evidencia de "Nivel I" como la "obtenida de una revisión sistemática de todos los ensayos controlados aleatorios relevantes" y evidencia de "Nivel II" como la "obtenida de al menos uno diseñado adecuadamente ensayo controlado aleatorio." [82]
  • Desde al menos 2001, al hacer recomendaciones de guías de práctica clínica , el Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de los Estados Unidos ha considerado tanto el diseño de un estudio como su validez interna como indicadores de su calidad. [83] Ha reconocido la "evidencia obtenida de al menos un ensayo controlado correctamente aleatorizado" con buena validez interna (es decir, una calificación de "I-bueno") como la evidencia de mayor calidad disponible. [83]
  • El Grupo de Trabajo GRADE concluyó en 2008 que "los ensayos aleatorios sin limitaciones importantes constituyen pruebas de alta calidad". [84]
  • Para cuestiones relacionadas con "Terapia / Prevención, Etiología / Daño", el Centro de Oxford de Medicina basada en la Evidencia a partir de 2011 definió la evidencia de "Nivel 1a" como una revisión sistemática de ECA que son consistentes entre sí, y la evidencia de "Nivel 1b" como un "ECA individual (con intervalo de confianza estrecho )". [85]

Los ECA notables con resultados inesperados que contribuyeron a cambios en la práctica clínica incluyen:

  • Después de la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos , los agentes antiarrítmicos flecainida y encainida llegaron al mercado en 1986 y 1987 respectivamente. [86] Los estudios no aleatorizados sobre los medicamentos se caracterizaron como "resplandecientes", [87] y sus ventas aumentaron a un total combinado de aproximadamente 165.000 recetas por mes a principios de 1989. [86] En ese año, sin embargo, un informe preliminar El informe de un ECA concluyó que los dos fármacos aumentaban la mortalidad. [88] Las ventas de las drogas luego disminuyeron. [86]
  • Antes de 2002, según estudios observacionales, era habitual que los médicos prescribieran terapia de reemplazo hormonal a mujeres posmenopáusicas para prevenir el infarto de miocardio . [87] Sin embargo, en 2002 y 2004, los ECA publicados de la Women's Health Initiative afirmaron que las mujeres que tomaban terapia de reemplazo hormonal con estrógeno más progestina tenían una tasa más alta de infartos de miocardio que las mujeres que tomaban un placebo, y que la terapia de reemplazo hormonal con estrógeno solo causaba sin reducción de la incidencia de enfermedad coronaria. [65] [89] Las posibles explicaciones de la discrepancia entre los estudios observacionales y los ECA implicaron diferencias en la metodología, en los regímenes hormonales utilizados y en las poblaciones estudiadas.[90] [91] El uso de la terapia de reemplazo hormonal disminuyó después de la publicación de los ECA. [92]

Desventajas [ editar ]

Muchos artículos discuten las desventajas de los ECA. [75] [93] [94] Entre los inconvenientes citados con mayor frecuencia se encuentran:

Tiempo y costos [ editar ]

Los ECA pueden ser costosos; [94] un estudio encontró 28 ECA de fase III financiados por el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares antes de 2000 con un costo total de 335 millones de dólares, [95] para un costo medio de 12 millones de dólares por ECA. Sin embargo, el retorno de la inversión de los ECA puede ser alto, ya que el mismo estudio proyectó que los 28 ECA produjeron un "beneficio neto para la sociedad a los 10 años" de 46 veces el costo del programa de ensayos, basado en la evaluación de una calidad. año de vida ajustado como igual al producto interno bruto per cápita medio prevaleciente . [95]

La realización de un ECA tarda varios años en publicarse; por lo tanto, los datos de la comunidad médica están restringidos durante muchos años y pueden ser de menor relevancia en el momento de la publicación. [96]

Es costoso mantener ECA durante los años o décadas que serían ideales para evaluar algunas intervenciones. [75] [94]

Las intervenciones para prevenir eventos que ocurren con poca frecuencia (p. Ej., Síndrome de muerte súbita del lactante ) y resultados adversos poco frecuentes (p. Ej., Un efecto secundario poco común de un fármaco) requerirían ECA con tamaños de muestra extremadamente grandes y, por lo tanto, es mejor evaluarlos mediante estudios observacionales. . [75]

Debido a los costos de ejecución de ECA, estos generalmente solo inspeccionan una variable o muy pocas variables, y rara vez reflejan la imagen completa de una situación médica complicada; mientras que el informe del caso , por ejemplo, puede detallar muchos aspectos de la situación médica del paciente (por ejemplo , historial del paciente , examen físico , diagnóstico , aspectos psicosociales , seguimiento). [96]

Peligros de conflicto de intereses [ editar ]

Un estudio de 2011 realizado para revelar posibles conflictos de intereses en estudios de investigación subyacentes utilizados para metanálisis médicos revisó 29 metanálisis y encontró que los conflictos de intereses en los estudios subyacentes a los metanálisis rara vez se revelaban. Los 29 metanálisis incluyeron 11 de revistas de medicina general; 15 de revistas especializadas en medicina y 3 de la CochraneBase de datos de revisiones sistemáticas. Los 29 metanálisis revisaron un agregado de 509 ensayos controlados aleatorios (ECA). De estos, 318 ECA informaron fuentes de financiación con 219 (69%) financiados por la industria. 132 de los 509 ECA informaron divulgaciones de conflictos de intereses de los autores, y 91 estudios (69%) revelaron vínculos financieros de la industria con uno o más autores. Sin embargo, la información rara vez se reflejaba en los metanálisis. Sólo dos (7%) informaron fuentes de financiación de ECA y ninguno informó vínculos entre los autores de ECA y la industria. Los autores concluyeron que "sin el reconocimiento de COI debido a la financiación de la industria o los vínculos financieros de la industria del autor de los ECA incluidos en los metanálisis, la comprensión y la valoración de los lectores de la evidencia del metanálisis puede verse comprometida". [97]

Algunos ECA son financiados total o parcialmente por la industria del cuidado de la salud (p. Ej., La industria farmacéutica ) en contraposición al gobierno, organizaciones sin fines de lucro u otras fuentes. Una revisión sistemática publicada en 2003 encontró cuatro artículos de 1986-2002 que comparaban ECA patrocinados por la industria y no patrocinados por la industria, y en todos los artículos hubo una correlación entre el patrocinio de la industria y el resultado positivo del estudio. [98] Un estudio de 2004 de ECA de 1999-2001 publicado en las principales revistas médicas y quirúrgicas determinó que los ECA financiados por la industria "tienen más probabilidades de estar asociados con hallazgos pro-industria estadísticamente significativos". [99]Estos resultados se han reflejado en ensayos en cirugía, donde aunque la financiación de la industria no afectó la tasa de interrupción del ensayo, sin embargo, se asoció con una menor probabilidad de publicación para los ensayos completados. [100] Una posible razón de los resultados favorables a la industria en los ECA publicados financiados por la industria es el sesgo de publicación . [99] Otros autores han citado los diferentes objetivos de la investigación patrocinada por la industria y la academia como contribuyentes a la diferencia. Los patrocinadores comerciales pueden estar más enfocados en realizar ensayos de medicamentos que ya se han mostrado prometedores en ensayos en etapa temprana y en replicar resultados positivos anteriores para cumplir con los requisitos reglamentarios para la aprobación de medicamentos. [101]

Ética [ editar ]

Si se desarrolla una innovación disruptiva en tecnología médica, puede ser difícil probar esto éticamente en un ECA si se vuelve "obvio" que los sujetos de control tienen peores resultados, ya sea debido a otras pruebas anteriores o dentro de la fase inicial del ECA. sí mismo. Desde el punto de vista ético, puede ser necesario abortar el ECA prematuramente, y es posible que no sea factible obtener la aprobación ética (y el acuerdo del paciente) para retener la innovación del grupo de control en futuros ECA.

Los ensayos de control histórico (HCT) aprovechan los datos de ECA anteriores para reducir el tamaño de la muestra; sin embargo, estos enfoques son controvertidos en la comunidad científica y deben manejarse con cuidado. [102]

En ciencias sociales [ editar ]

Debido a la reciente aparición de ECA en ciencias sociales, el uso de ECA en ciencias sociales es un tema controvertido. Algunos escritores con antecedentes médicos o de salud han argumentado que la investigación existente en una variedad de disciplinas de las ciencias sociales carece de rigor y debería mejorarse mediante un mayor uso de ensayos controlados aleatorios.

Ciencia del transporte [ editar ]

Los investigadores en la ciencia del transporte argumentan que el gasto público en programas como los planes de viajes escolares no podría justificarse a menos que su eficacia se demuestre mediante ensayos controlados aleatorios. [103] Graham-Rowe y colegas [104] revisaron 77 evaluaciones de intervenciones de transporte encontradas en la literatura, categorizándolas en 5 "niveles de calidad". Llegaron a la conclusión de que la mayoría de los estudios eran de baja calidad y abogaron por el uso de ensayos controlados aleatorios siempre que fuera posible en futuras investigaciones sobre transporte.

El Dr. Steve Melia [105] discrepó de estas conclusiones y argumentó que las afirmaciones sobre las ventajas de los ECA para establecer la causalidad y evitar sesgos han sido exageradas. Propuso los siguientes ocho criterios para el uso de ECA en contextos donde las intervenciones deben cambiar el comportamiento humano para ser efectivas:

La intervención:

  1. No se ha aplicado a todos los miembros de un grupo único de personas (por ejemplo, la población de todo un país, todos los empleados de una organización única, etc.)
  2. Se aplica en un contexto o entorno similar al que se aplica al grupo de control.
  3. Puede aislarse de otras actividades, y el propósito del estudio es evaluar este efecto aislado
  4. Tiene un corto período de tiempo entre su implementación y la madurez de sus efectos.

Y los mecanismos causales:

  2. Son conocidas por los investigadores o se pueden probar todas las alternativas posibles.
  3. No involucrar mecanismos de retroalimentación significativos entre el grupo de intervención y los entornos externos.
  4. Tener una relación estable y predecible con factores exógenos.
  5. Actuaría de la misma manera si el grupo de control y el grupo de intervención fueran invertidos

Criminología [ editar ]

Una revisión de 2005 encontró 83 experimentos aleatorios en criminología publicados en 1982-2004, en comparación con solo 35 publicados en 1957-1981. [106] Los autores clasificaron los estudios que encontraron en cinco categorías: "vigilancia", "prevención", "correcciones", "tribunal" y "comunidad". [106] Centrándose solo en los programas de conducta delictiva, Hollin (2008) argumentó que los RCT pueden ser difíciles de implementar (por ejemplo, si un RCT requiere "dictar sentencias que asignarían al azar a los delincuentes a los programas") y, por lo tanto, los experimentos con diseño cuasi-experimental siguen siendo necesarios. [107]

Educación [ editar ]

Se han utilizado ECA para evaluar una serie de intervenciones educativas. Entre 1980 y 2016, se han publicado más de 1000 informes de ECA. [108] Por ejemplo, un estudio de 2009 asignó al azar a 260 aulas de maestros de escuela primaria para recibir o no un programa de evaluación del comportamiento, intervención en el aula y capacitación para padres, y luego midió el rendimiento académico y conductual de sus estudiantes. [109] Otro estudio de 2009 asignó al azar aulas para 678 niños de primer grado para recibir una intervención centrada en el aula, una intervención centrada en los padres o ninguna intervención, y luego siguió sus resultados académicos hasta los 19 años. [110]

Crítica [ editar ]

Una revisión de 2017 de los 10 ensayos controlados aleatorios más citados observó una distribución deficiente de los rasgos de fondo, dificultades con el cegamiento y discutió otras suposiciones y sesgos inherentes a los ensayos controlados aleatorios. Estos incluyen el "sesgo de evaluación del período de tiempo único", el "supuesto de que los rasgos de fondo permanecen constantes", la "limitación de los efectos del tratamiento promedio", el "tratamiento simple a nivel individual", el "supuesto de que todas las condiciones previas se cumplen plenamente", el "limitación de la variable cuantitativa" y "limitación de sólo placebo o sólo tratamiento convencional". [111]

Ver también [ editar ]

  • Desarrollo de fármacos
  • Evaluación de la hipótesis
  • Evaluación de impacto
  • Escala de Jadad
  • Inferencia estadística
  • La Comisión Real de Magnetismo Animal

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