Modulador selectivo del receptor de andrógenos

Los moduladores selectivos del receptor de andrógenos o SARM son una nueva clase de ligandos del receptor de andrógenos . Están destinados a tener el mismo tipo de efectos que los fármacos androgénicos, pero su acción es mucho más selectiva, ^[1] lo que les permite utilizarse para más usos que los esteroides anabólicos. Los SARM significan una nueva era de andrógenos selectivos de tejidos con un potencial desconocido para tratar (y posiblemente curar) varias enfermedades. ^[2]

Modulador selectivo del receptor de andrógenos
Clase de droga
Enobosarm (ostarine), un SARM no esteroideo que está o estuvo bajo investigación para un posible uso médico.
Identificadores de clase
Sinónimos	Andrógenos parciales
Usar	Hipogonadismo ; Osteopenia ; Osteoporosis ; Sarcopenia ; caquexia ;
Objetivo biológico	Receptor de andrógenos
Clase química	Esteroides ; No esteroideo
En Wikidata

Comparación con la testosterona

Estructura de la testosterona

Los andrógenos usados ​​actualmente para la terapia de reemplazo de hormonas masculinas son típicamente formulaciones inyectables o de administración cutánea de testosterona o ésteres de testosterona. Las formas inyectables de ésteres de testosterona (como enantato , propionato o cipionato de testosterona) producen fluctuaciones indeseables en los niveles sanguíneos de testosterona, con niveles demasiado altos poco después de la inyección y demasiado bajos después. Los parches para la piel proporcionan un mejor perfil de testosterona en la sangre, pero la irritación de la piel y la aplicación diaria aún limitan su utilidad.

Los SARM brindan la capacidad de diseñar moléculas que se pueden administrar por vía oral, pero que se dirigen selectivamente a los receptores de andrógenos en diferentes tejidos de manera diferente. El objetivo de la investigación en esta área es permitir una respuesta personalizada: los tejidos que son el objetivo de la terapia responderán como lo harían a la testosterona; otros tejidos donde se producen efectos secundarios indeseables no lo harán.

Ninguno de los SARM desarrollados hasta ahora es verdaderamente selectivo para los efectos anabólicos en los tejidos musculares o óseos sin producir ningún efecto androgénico en tejidos como la glándula prostática; sin embargo, varios andrógenos no esteroides muestran una proporción de efectos anabólicos a androgénicos de más de 3: 1 y hasta 90: 1 (RAD-140), en comparación con la testosterona, que tiene una proporción de 1: 1. ^{[3] [4] [5]}

Estructura de RAD-140 ^[6]

La investigación continúa en SARM más potentes y selectivos, así como en la optimización de características como la biodisponibilidad oral y el aumento de la vida media in vivo , y dado que los primeros SARM selectivos de tejido solo se demostraron en 2003, los compuestos probados hasta ahora representan solo el La primera generación de SARM y el desarrollo futuro pueden producir agentes más selectivos en comparación con los disponibles en la actualidad. ^{[7] [8] [9]}

Selectividad en hombres

Por ejemplo, si el objetivo es el crecimiento óseo en hombres de edad avanzada con osteopenia u osteoporosis , pero sin signos evidentes de hipogonadismo , sería más deseable un SARM dirigido al tejido óseo y muscular pero con menor actividad en la próstata o los testículos. ^[10]

Selectividad en mujeres

Un SARM para mujeres ^[11] estimularía idealmente la retención ósea o la libido y otras funciones en las que los andrógenos pueden influir, sin efectos secundarios negativos como el desarrollo de características de género masculino ( virilización ), aumento de las proporciones de LDL / HDL , disfunción hepática, etc. adelante. ^[12]

Ejemplos de

Pruebas clínicas

MK-2866 también conocido como Ostarine o Enobosarm

• Enobosarm (Ostarine, MK-2866, GTx-024, S-22): uno de los SARM más populares, afecta tanto a los músculos como a los huesos, destinado principalmente a la osteoporosis, pero también al tratamiento general de la andropausia y la reversión de la sarcopenia muscular en los ancianos y la caquexia. en pacientes con cáncer. ^[13]
• BMS-564,929 - Afecta principalmente al crecimiento muscular, destinado como tratamiento general para los síntomas de la andropausia.
• LGD-4033 (Ligandrol): perfil farmacológico similar al de enobosarm .

Preclínico

• AC-262,356 ^[14]
• LGD-2226 : afecta tanto a los músculos como a los huesos
• LGD-3303 ^[15]
• S-40503 - Selectivo para tejido óseo, particularmente de baja virilización, destinado a la osteoporosis y puede ser adecuado para su uso en mujeres.
• S-23 - En desarrollo como anticonceptivo hormonal masculino ^[16]
• RAD140 (Testolona) ^[17]

Candidatos a fármacos abandonados

• Acetotiolutamida : agonista completo de AR de alta afinidad in vitro , pero actividad muy baja in vivo debido a una farmacocinética deficiente ^[18]
• Andarine ("S-4") ^[19] - Agonista parcial, destinado principalmente al tratamiento de la hipertrofia prostática benigna
• LG-121071 ^{[20] [21]}
• TFM-4AS-1
• YK-11

Disponibilidad

En 2013, algunas compañías de suplementos comenzaron a vender varios SARM como suplementos, en supuesta violación de la Ley de Educación y Salud de Suplementos Dietéticos de 1994 (DSHEA) de la Administración de Alimentos y Medicamentos y los derechos intelectuales de los titulares de patentes de los compuestos. ^[22] En 2017, se descubrió que muchos de los suplementos que se venden que afirman ser SARM en realidad no contienen la sustancia química en cuestión. ^[23] En realidad, solo el 52% de los productos contenían rastros de SARM. ^[24]

En octubre de 2017, la Administración de Alimentos y Medicamentos emitió cartas de advertencia a tres compañías de suplementos notificándoles que los SARMS están clasificados como medicamentos no aprobados y pueden causar posibles efectos secundarios adversos asociados, incluidos daños cardiovasculares y hepáticos. ^[25]

Uso en deportes

En 2015, el mariscal de campo de los Florida Gators , Will Grier , supuestamente dio positivo por Ligandrol , una afirmación que la Universidad de Florida niega. ^[26]

En 2017, Joakim Noah fue sancionado durante veinte partidos por la NBA por dar positivo en Ligandrol. ^[27]

Sean O'Malley, el artista estadounidense de artes marciales mixtas que compite en la división de peso gallo de Ultimate Fighting Championship, fue suspendido temporalmente por la Comisión Atlética del Estado de Nevada en junio de 2019 después de que su muestra dio positivo por Enobosarm antes de esta pelea contra Marlon Vera en UFC 239. el 6 de julio en Las Vegas. ^[28]

En julio de 2019, la tenista Beatriz Haddad Maia de Brasil recibió una suspensión provisional después de que dio positivo por moduladores selectivos del receptor de andrógenos. ^[29]

Shayna Jack, la nadadora australiana, se vio obligada a retirarse en julio de 2019 del equipo nacional antes del campeonato mundial en Gwangju, Corea del Sur, después de que dio positivo en Ligandrol. ^[30]

Ver también

• Modulador selectivo del receptor
• Modulador selectivo del receptor de estrógenos
• Modulador selectivo del receptor de progesterona
• Agonista selectivo del receptor de glucocorticoides

Referencias

1. Mohler ML, Bohl CE, Jones A, Coss CC, Narayanan R, He Y, Hwang DJ, Dalton JT, Miller DD (junio de 2009). "Moduladores de receptor de andrógenos selectivos no esteroideos (SARM): disociando las actividades anabólicas y androgénicas del receptor de andrógenos para beneficio terapéutico". Revista de química medicinal . 52 (12): 3597–617. doi : 10.1021 / jm900280m . PMID  19432422 .
2. Narayanan, Ramesh (abril de 2018). "Desarrollo de moduladores selectivos de receptores de andrógenos (SARM)". (Endocrinología molecular y celular, vol. 465 ed.). Elsevier BV. págs. 134-142 . Consultado el 30 de octubre de 2020 .
3. Yin D, Gao W, Kearbey JD, Xu H, Chung K, He Y, Marhefka CA, Veverka KA, Miller DD, Dalton JT (marzo de 2003). "Farmacodinámica de los moduladores selectivos del receptor de andrógenos" . La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 304 (3): 1334–40. doi : 10.1124 / jpet.102.040840 . PMC  2040238 . PMID  12604714 .
4. Hanada K, Furuya K, Yamamoto N, Nejishima H, Ichikawa K, Nakamura T, Miyakawa M, Amano S, Sumita Y, Oguro N (noviembre de 2003). "Efectos anabólicos óseos de S-40503, un nuevo modulador del receptor de andrógenos selectivo no esteroideo (SARM), en modelos de osteoporosis de rata" . Boletín Biológico y Farmacéutico . 26 (11): 1563–9. doi : 10.1248 / bpb.26.1563 . PMID  14600402 .
5. Ostrowski J, Kuhns JE, Lupisella JA, Manfredi MC, Beehler BC, Krystek SR, Bi Y, Sun C, Seethala R, Golla R, Sleph PG, Fura A, An Y, Kish KF, Sack JS, Mookhtiar KA, Grover GJ , Hamann LG (enero de 2007). "Caracterización estructural farmacológica y de rayos X de un nuevo modulador selectivo del receptor de andrógenos: potente estimulación hiperanabólica del músculo esquelético con hipoestimulación de la próstata en ratas" . Endocrinología . 148 (1): 4–12. doi : 10.1210 / en.2006-0843 . PMID  17008401 .
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7. Manfredi MC, Bi Y, Nirschl AA, Sutton JC, Seethala R, Golla R, Beehler BC, Sleph PG, Grover GJ, Ostrowski J, Hamann LG (agosto de 2007). "Síntesis y SAR de tetrahidropirrolo [1,2-b] [1,2,5] tiadiazol-2 (3H) -ona análogos de 1,1-dióxido como moduladores selectivos del receptor de andrógenos altamente potentes". Cartas de Química Bioorgánica y Medicinal . 17 (16): 4487–90. doi : 10.1016 / j.bmcl.2007.06.007 . PMID  17574413 .
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