La serotonina ( / ˌ s ɛr ə t oʊ n ɪ n , ˌ s ɪər ə - / [6] [7] [8] ) o 5-hidroxitriptamina ( 5-HT ) es un neurotransmisor monoamina . Su función biológica es compleja y multifacética, modulando el estado de ánimo, la cognición, la recompensa, el aprendizaje, la memoria y numerosos procesos fisiológicos como los vómitos y la vasoconstricción. [9]
Datos clinicos | |
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Otros nombres | 5-HT, 5-hidroxitriptamina, enteramina, trombocitina, 3- (β-aminoetil) -5-hidroxiindol, trombotonina |
Datos fisiológicos | |
Tejidos de origen | núcleos del rafe , células enterocromafines |
Tejidos diana | en todo el sistema |
Receptores | 5-HT 1 , 5-HT 2 , 5-HT 3 , 5-HT 4 , 5-HT 5 , 5-HT 6 , 5-HT 7 |
Agonistas | Indirectamente: ISRS , IMAO |
Precursor | 5-HTP |
Biosíntesis | Aromatic L descarboxilasa del ácido -amino |
Metabolismo | MAO |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
ChemSpider | |
KEGG | |
Ligando PDB | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.000.054 |
Nombres | |
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Nombre IUPAC 5-hidroxitriptamina | |
Nombre IUPAC preferido 3- (2-aminoetil) -1 H -indol-5-ol | |
Otros nombres 5-hidroxitriptamina, 5-HT, enteramina; Trombocitina, 3- (β-aminoetil) -5-hidroxiindol, 3- (2-aminoetil) indol-5-ol, trombotonina | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
ChemSpider | |
Tarjeta de información ECHA | 100.000.054 |
KEGG | |
Malla | Serotonina |
PubChem CID | |
UNII |
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Tablero CompTox ( EPA ) |
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InChI
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Sonrisas
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Propiedades | |
Fórmula química | C 10 H 12 N 2 O |
Masa molar | 176,215 g / mol |
Apariencia | polvo blanco |
Punto de fusion | 167,7 ° C (333,9 ° F; 440,8 K) 121-122 ° C (ligroína) [3] |
Punto de ebullición | 416 ± 30 ° C (a 760 Torr) [1] |
solubilidad en agua | ligeramente soluble |
Acidez (p K a ) | 10,16 en agua a 23,5 ° C [2] |
Momento bipolar | 2,98 D |
Peligros | |
Ficha de datos de seguridad | MSDS externa |
Dosis o concentración letal (LD, LC): | |
LD 50 ( dosis mediana ) | 750 mg / kg (subcutáneo, rata), [4] 4500 mg / kg (intraperitoneal, rata), [5] 60 mg / kg (oral, rata) |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
Bioquímicamente, la molécula de indolamina se deriva del aminoácido triptófano , a través de la hidroxilación (limitante de la velocidad) de la posición 5 del anillo (que forma el intermedio 5-hidroxitriptófano ) y luego la descarboxilación para producir serotonina. [10] La serotonina se encuentra principalmente en el sistema nervioso entérico ubicado en el tracto gastrointestinal (tracto GI). Sin embargo, también se produce en el sistema nervioso central (SNC), específicamente en los núcleos de Raphe ubicados en el tronco encefálico , las células de Merkel ubicadas en la piel y las células receptoras del gusto en la lengua. Además, la serotonina se almacena en las plaquetas sanguíneas y se libera durante la agitación y la vasoconstricción, donde luego actúa como agonista de otras plaquetas. [11]
Aproximadamente el 90% de la serotonina total del cuerpo humano se encuentra en las células enterocromafines del tracto gastrointestinal, donde regula los movimientos intestinales. [12] [13] Aproximadamente el 8% se encuentra en las plaquetas y el 1-2% en el SNC. [14] La serotonina se secreta luminal y basolateralmente , lo que conduce a un aumento de la captación de serotonina por las plaquetas circulantes y la activación después de la estimulación, lo que aumenta la estimulación de las neuronas mientéricas y la motilidad gastrointestinal . [15] El resto se sintetiza en neuronas serotoninérgicas del SNC, donde tiene varias funciones. Estos incluyen la regulación del estado de ánimo , el apetito y el sueño . La serotonina también tiene algunas funciones cognitivas, como la memoria y el aprendizaje .
Varias clases de antidepresivos , como los ISRS y los IRSN, entre otros, interfieren con la reabsorción normal de serotonina después de que se realiza con la transmisión de la señal, aumentando así los niveles de neurotransmisores en las sinapsis.
La serotonina secretada por las células enterocromafines finalmente sale de los tejidos hacia la sangre. Allí, es absorbido activamente por las plaquetas sanguíneas , que lo almacenan. Cuando las plaquetas se unen a un coágulo, liberan serotonina, donde puede actuar como vasoconstrictor o vasodilatador mientras regula la hemostasia y la coagulación sanguínea. En concentraciones elevadas, la serotonina actúa como vasoconstrictor contrayendo directamente el músculo liso endotelial o potenciando los efectos de otros vasoconstrictores (por ejemplo, angiotensina II, norepinefrina). La propiedad vasoconstrictora se observa principalmente en estados patológicos que afectan el endotelio, como la aterosclerosis o la hipertensión crónica. En estados fisiológicos, la vasodilatación se produce a través de la liberación de óxido nítrico de las células endoteliales mediada por la serotonina. Además, inhibe la liberación de noradrenalina de los nervios adrenérgicos . [16] La serotonina también es un factor de crecimiento para algunos tipos de células, lo que puede darle un papel en la cicatrización de heridas. Existen varios receptores de serotonina .
La serotonina se metaboliza principalmente a 5-HIAA , principalmente en el hígado. El metabolismo implica la primera oxidación por la monoamino oxidasa al aldehído correspondiente . El paso que limita la velocidad es la transferencia de hidruro de la serotonina al cofactor de flavina. [17] Sigue la oxidación por la aldehído deshidrogenasa a 5-HIAA, el derivado del ácido indol acético. Este último luego es excretado por los riñones.
Además de los mamíferos, la serotonina se encuentra en todos los animales bilaterales, incluidos gusanos e insectos, [18] así como en hongos y plantas . [19] La presencia de serotonina en venenos de insectos y espinas de plantas sirve para causar dolor, que es un efecto secundario de la inyección de serotonina. [20] [21] La serotonina es producida por amebas patógenas y su efecto en el intestino humano es la diarrea . [22] Su presencia generalizada en muchas semillas y frutos puede servir para estimular el tracto digestivo a expulsar las semillas. [23]
Percepción de la disponibilidad de recursos
La serotonina media en la percepción de los recursos por parte del animal; en animales menos complejos, como algunos invertebrados , los recursos simplemente significan disponibilidad de alimentos. [24] En las plantas, la síntesis de serotonina parece estar asociada con señales de estrés. [19] [25] En animales más complejos, como artrópodos y vertebrados , los recursos también pueden significar dominio social . [26]
Efectos celulares
En los seres humanos, la serotonina es un neurotransmisor utilizado en todo el cuerpo que tiene la acción de 14 variantes del receptor de serotonina para tener diversos efectos sobre el estado de ánimo, la ansiedad, el sueño, el apetito, la temperatura, la conducta alimentaria, la conducta sexual, los movimientos y la motilidad gastrointestinal. [27] Sin embargo, los fármacos que se dirigen selectivamente a subtipos de receptores de serotonina específicos se utilizan terapéuticamente para obtener efectos antidepresivos; estos se denominan inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina . Dependen de la disponibilidad de serotonina en la sinapsis. [28]
Receptores
Los receptores 5-HT , los receptores de la serotonina, se encuentran en la membrana celular de las células nerviosas y otros tipos de células en animales, y median los efectos de la serotonina como ligando endógeno y de una amplia gama de fármacos y psicodélicos . A excepción de la 5-HT 3 receptor , un ligando-gated canal de iones , todos los otros receptores de 5-HT son receptores G acoplados a proteínas (también llamadas de siete transmembrana, o receptores heptahelicoidales) que activan un intracelular segundo mensajero en cascada. [29]
Terminación
La acción serotoninérgica finaliza principalmente mediante la captación de 5-HT de la sinapsis. Esto se logra a través del transportador de monoaminas específico para 5-HT, SERT , en la neurona presináptica. Varios agentes pueden inhibir la recaptación de 5-HT, incluidos cocaína , dextrometorfano (un antitusivo ), antidepresivos tricíclicos e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Un estudio de 2006 realizado por la Universidad de Washington sugirió que un transportador de monoamina recién descubierto, conocido como PMAT , puede representar "un porcentaje significativo de eliminación de 5-HT". [30]
En contraste con el SERT de alta afinidad, el PMAT ha sido identificado como un transportador de baja afinidad, con una K m aparente de 114 micromoles / l para la serotonina; aproximadamente 230 veces mayor que el de SERT. Sin embargo, el PMAT, a pesar de su afinidad serotoninérgica relativamente baja, tiene una 'capacidad' de transporte considerablemente más alta que SERT, "lo que resulta en eficiencias de absorción aproximadamente comparables a SERT en sistemas de expresión heterólogos". [30] El estudio también sugiere que algunos ISRS, como los antidepresivos fluoxetina y sertralina , inhiben la PMAT, pero a valores de IC 50 que superan las concentraciones plasmáticas terapéuticas hasta en cuatro órdenes de magnitud. Por lo tanto, la monoterapia con ISRS es "ineficaz" en PMAT En la actualidad, no se conoce ningún fármaco que inhiba apreciablemente la PMAT a dosis terapéuticas normales. La PMAT también transporta de forma sugestiva dopamina y norepinefrina, aunque a valores de K m incluso superiores a los de la 5-HT (330-15.000 μmoles / L). [30]
Serotonilación
La serotonina también puede enviar señales a través de un mecanismo no receptor llamado serotonilación, en el que la serotonina modifica las proteínas. [31] Este proceso subyace a los efectos de la serotonina sobre las células formadoras de plaquetas ( trombocitos ) en las que se vincula con la modificación de las enzimas de señalización llamadas GTPasas que luego desencadenan la liberación del contenido de las vesículas por exocitosis . [32] Un proceso similar subyace a la liberación pancreática de insulina. [31]
Los efectos de la serotonina sobre el tono del músculo liso vascular —la función biológica que dio origen a la serotonina— dependen de la serotonilación de las proteínas implicadas en el aparato contráctil de las células musculares. [33]
Receptor | K i (nM) [34] | Función del receptor [Nota 1] |
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5-HT 1 de la familia del receptor de señales a través de G i / o inhibición de la adenilil ciclasa . | ||
5-HT 1A | 3,17 | Memoria [ vaga ] (agonistas ↓); aprendizaje [ vago ] (agonistas ↓); ansiedad (agonistas ↓); depresión (agonistas ↓); síntomas positivos, negativos y cognitivos de la esquizofrenia (agonistas parciales ↓); analgesia (agonistas ↑); agresión (agonistas ↓); liberación de dopamina en la corteza prefrontal (agonistas ↑); liberación y síntesis de serotonina (agonistas ↓) |
5-HT 1B | 4.32 | Vasoconstricción (agonistas ↑); agresión (agonistas ↓); masa ósea (↓). Autorreceptor de serotonina. |
5-HT 1D | 5.03 | Vasoconstricción (agonistas ↑) |
5-HT 1E | 7.53 | |
5-HT 1F | 10 | |
5-HT 2 de la familia del receptor de señales a través de G q activación de la fosfolipasa C . | ||
5-HT 2A | 11.55 | Psicodelia (agonistas ↑); depresión (agonistas y antagonistas ↓); ansiedad (antagonistas ↓); síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia (antagonistas ↓); liberación de noradrenalina del locus coeruleus (antagonistas ↑); liberación de glutamato en la corteza prefrontal (agonistas ↑); dopamina en la corteza prefrontal (agonistas ↑); [35] Contracciones de la vejiga urinaria (agonistas ↑) [36] |
5-HT 2B | 8,71 | Funcionamiento cardiovascular (los agonistas aumentan el riesgo de hipertensión pulmonar), empatía (a través de las neuronas von Economo [37] ) |
5-HT 2C | 5.02 | Liberación de dopamina en la vía mesocorticolímbica (agonistas ↓); liberación de acetilcolina en la corteza prefrontal (agonistas ↑); actividad dopaminérgica y noradrenérgica en la corteza frontal (antagonistas ↑); [38] apetito (agonistas ↓); efectos antipsicóticos (agonistas ↑); efectos antidepresivos (agonistas y antagonistas ↑) |
Otros receptores de 5-HT | ||
5-HT 3 | 593 | Emesis (agonistas ↑); ansiolisis (antagonistas ↑). |
5-HT 4 | 125,89 | Movimiento de alimentos a través del tracto GI (agonistas ↑); memoria y aprendizaje (agonistas ↑); efectos antidepresivos (agonistas ↑). Señalización a través de la activación de G αs de la adenilil ciclasa. |
5-HT 5A | 251,2 | Consolidación de la memoria. [39] Señales a través de la inhibición G i / o de la adenilil ciclasa . |
5-HT 6 | 98,41 | Cognición (antagonistas ↑); efectos antidepresivos (agonistas y antagonistas ↑); efectos ansiogénicos (antagonistas ↑ [40] ). Señalización G s mediante la activación de la adenilil ciclasa . |
5-HT 7 | 8.11 | Cognición (antagonistas ↑); efectos antidepresivos (antagonistas ↑). Actúa mediante la señalización G s mediante la activación de la adenilil ciclasa . |
Sistema nervioso
Las neuronas de los núcleos del rafe son la principal fuente de liberación de 5-HT en el cerebro. [41] Hay nueve núcleos de rafe, denominados B1-B9, que contienen la mayoría de las neuronas que contienen serotonina (algunos científicos optaron por agrupar los núcleos de rafe lineares en un solo núcleo), todos los cuales se encuentran a lo largo de la línea media del tronco encefálico . y centrado en la formación reticular . [42] [43] Los axones de las neuronas de los núcleos del rafe forman un sistema de neurotransmisores que llega a casi todas las partes del sistema nervioso central. Los axones de las neuronas de los núcleos inferiores del rafe terminan en el cerebelo y la médula espinal , mientras que los axones de los núcleos superiores se extienden por todo el cerebro.
Ultraestructura y función
Los núcleos de serotonina también se pueden dividir en dos grupos principales, el rostral y el caudal que contienen tres y cuatro núcleos respectivamente. El grupo rostral está formado por los núcleos lineales caudal (B8), los núcleos dorsal del rafe (B6 y B7) y los núcleos medianos del rafe (B5, B8 y B9), que se proyectan en múltiples estructuras corticales y subcorticales. El grupo caudal está formado por el núcleo rafe magnus (B3), el núcleo del rafe oscuro (B2), el núcleo del rafe pálido (B1) y la formación reticular medular lateral, que se proyectan hacia el tronco del encéfalo. [44]
La vía serotoninérgica está involucrada en la función sensoriomotora, con vías que se proyectan tanto en áreas corticales (núcleos de rafe dorsal y mediano) como subcorticales y espinales involucradas en la actividad motora. La manipulación farmacológica sugiere que la actividad serotoninérgica aumenta con la actividad motora, mientras que las tasas de activación de las neuronas serotoninérgicas aumentan con estímulos visuales intensos. Las proyecciones descendentes forman una vía que inhibe el dolor llamada "vía inhibidora descendente" que puede ser relevante para un trastorno como la fibromialgia, la migraña y otros trastornos del dolor, y la eficacia de los antidepresivos en ellos. [45]
Las proyecciones serotoninérgicas de los núcleos caudales intervienen en la regulación del estado de ánimo y las emociones, y los estados hipo- [46] o hiper-serotoninérgicos [47] pueden estar implicados en la depresión y la enfermedad.
Microanatomia
La serotonina se libera en la sinapsis, o espacio entre neuronas, y se difunde en un espacio relativamente amplio (> 20 nm) para activar los receptores 5-HT ubicados en las dendritas , los cuerpos celulares y las terminales presinápticas de las neuronas adyacentes.
Cuando los humanos huelen la comida, se libera dopamina para aumentar el apetito . Pero, a diferencia de los gusanos, la serotonina no aumenta el comportamiento anticipatorio en los seres humanos; en cambio, la serotonina liberada durante el consumo activa los receptores 5-HT2C en las células productoras de dopamina. Esto detiene su liberación de dopamina y, por lo tanto, la serotonina disminuye el apetito. Los fármacos que bloquean los receptores 5-HT 2C hacen que el cuerpo no pueda reconocer cuando ya no tiene hambre o cuando no necesita nutrientes, y se asocian con el aumento de peso, [48] especialmente en personas con un número bajo de receptores. [49] La expresión de los receptores 5-HT 2C en el hipocampo sigue un ritmo diurno , [50] al igual que la liberación de serotonina en el núcleo ventromedial , que se caracteriza por un pico en la mañana cuando la motivación para comer es más fuerte. [51]
En los macacos , los machos alfa tienen el doble de nivel de serotonina en el cerebro que los machos y hembras subordinados (medido por la concentración de 5-HIAA en el líquido cefalorraquídeo (LCR)). El estado de dominancia y los niveles de serotonina en el LCR parecen tener una correlación positiva. Cuando los machos dominantes fueron eliminados de tales grupos, los machos subordinados comienzan a competir por el dominio. Una vez que se establecieron las nuevas jerarquías de dominancia, los niveles de serotonina de los nuevos individuos dominantes también aumentaron al doble de los de los hombres y mujeres subordinados. Aún no se ha establecido la razón por la cual los niveles de serotonina solo son altos en los machos dominantes, pero no en las hembras dominantes. [52]
En los seres humanos, los niveles de inhibición del receptor 5-HT 1A en el cerebro muestran una correlación negativa con la agresión, [53] y una mutación en el gen que codifica el receptor 5-HT 2A puede duplicar el riesgo de suicidio para aquellos con ese genotipo. [54] La serotonina en el cerebro generalmente no se degrada después de su uso, pero es recolectada por las neuronas serotoninérgicas por los transportadores de serotonina en sus superficies celulares. Los estudios han revelado que casi el 10% de la variación total en la personalidad relacionada con la ansiedad depende de variaciones en la descripción de dónde, cuándo y cuántos transportadores de serotonina deben desplegar las neuronas. [55]
Influencias psicológicas
La serotonina se ha relacionado con la cognición, el estado de ánimo, la ansiedad y la psicosis, pero no se ha logrado una gran claridad. [56] [57]
La serotonina y su papel en el trastorno del espectro autista (TEA)
En lo que respecta a la investigación de neurotransmisores y los efectos en pacientes con trastorno del espectro autista (TEA), el 5-HT ha sido el más estudiado en términos de esfuerzos de investigación e investigaciones. [58] Como se señaló, la señalización de 5-HT facilita muchos procesos neuronales, incluido el de la neurogénesis, la migración y supervivencia celular, la sinaptogénesis y la plasticidad sináptica. [58] Se observó que el 45% de los sujetos con TEA evaluados contenían niveles altos de 5-HT en la sangre. [58] Además, las investigaciones realizadas en modelos animales similares a TEA informaron que la hiperserotonemia redujo significativamente la motivación por el interés social a través de la inhibición de la angustia por separación, que podría estar relacionada en los pacientes con TEA que tienen deficiencias sociales. [58]
Fuera del sistema nervioso
En el tracto digestivo (emético)
La serotonina regula la función gastrointestinal. El intestino está rodeado de células enterocromafines , que liberan serotonina en respuesta a los alimentos en la luz . Esto hace que el intestino se contraiga alrededor de la comida. Las plaquetas en las venas que drenan el intestino acumulan el exceso de serotonina. A menudo hay anomalías de la serotonina en los trastornos gastrointestinales como el estreñimiento y el síndrome del intestino irritable. [27]
Si hay irritantes presentes en los alimentos, las células enterocromafines liberan más serotonina para hacer que el intestino se mueva más rápido, es decir, para causar diarrea, por lo que el intestino se vacía de la sustancia nociva. Si la serotonina se libera en la sangre más rápido de lo que las plaquetas pueden absorber, el nivel de serotonina libre en la sangre aumenta. Esto activa los receptores 5-HT3 en la zona de activación de los quimiorreceptores que estimulan el vómito . [59] Por tanto, los fármacos y las toxinas estimulan la liberación de serotonina de las células enterocromafines de la pared intestinal. Las células enterocromafines no solo reaccionan a los alimentos en mal estado, sino que también son muy sensibles a la irradiación y la quimioterapia contra el cáncer . Los fármacos que bloquean el 5HT3 son muy eficaces para controlar las náuseas y los vómitos producidos por el tratamiento del cáncer y se consideran el estándar de oro para este propósito. [60]
Metabolismo óseo
En ratones y humanos, se ha demostrado que las alteraciones en los niveles de serotonina y la señalización regulan la masa ósea. [61] [62] [63] [64] Los ratones que carecen de serotonina cerebral tienen osteopenia , mientras que los ratones que carecen de serotonina intestinal tienen una alta densidad ósea. En los seres humanos, se ha demostrado que el aumento de los niveles de serotonina en sangre es un predictor negativo significativo de una densidad ósea baja. La serotonina también se puede sintetizar, aunque a niveles muy bajos, en las células óseas. Interviene en sus acciones sobre las células óseas utilizando tres receptores diferentes. A través de la 5-HT 1B receptores , regula negativamente la masa ósea, mientras que lo hace positivamente a través de 5-HT 2B receptores y 5-HT 2C receptores . Existe un equilibrio muy delicado entre el papel fisiológico de la serotonina intestinal y su patología. El aumento del contenido extracelular de serotonina da como resultado una transmisión compleja de señales en los osteoblastos que culminan en eventos transcripcionales dependientes de FoxO1 / Creb y ATF4. [65] Muy recientemente, tras las conclusiones seminales de que la serotonina intestinal regula la masa ósea en 2008, han comenzado las investigaciones mecanicistas sobre lo que regula la síntesis de serotonina del intestino en la regulación de la masa ósea. Se ha demostrado que Piezzo1 detecta el ARN en el intestino y transmite esta información a través de la síntesis de serotonina al hueso. Este estudio de Sugisawa et al., Mostró que el canal de cationes Piezo1 en el intestino actúa como un sensor de ARN monocatenario (ssRNA) que gobierna la producción de 5-HT. La deleción específica del epitelio intestinal de Piezo1 de ratón alteró profundamente la peristalsis intestinal, impidió la colitis experimental y suprimió los niveles séricos de 5-HT. Debido a la deficiencia sistémica de 5-HT, la eliminación condicional de Piezo1 aumentó la formación de hueso. En particular, el ssRNA fecal se identificó como un ligando Piezo1 natural, y la síntesis de 5-HT estimulada por ssRNA desde el intestino se evocó de una manera independiente de MyD88 / TRIF. La infusión colónica de RNasa A suprimió la motilidad intestinal y aumentó la masa ósea. Estos hallazgos sugieren que el ssRNA intestinal es un determinante maestro de los niveles sistémicos de 5-HT, lo que indica que el eje ssRNA-Piezo1 es un objetivo profiláctico potencial para el tratamiento de trastornos óseos e intestinales. Estos estudios de Yadav et al., Cell 2008, Nat Med 2010 y, más recientemente, Sugisawa et al., Cell 2019 han abierto una nueva área de investigación de la serotonina en el metabolismo óseo que puede aprovecharse potencialmente para tratar trastornos de la masa ósea. [66]
Desarrollo de órganos
Dado que la serotonina indica la disponibilidad de recursos, no es sorprendente que afecte el desarrollo de los órganos. Muchos estudios en humanos y animales han demostrado que la nutrición en la vida temprana puede influir, en la edad adulta, aspectos como la grasa corporal, los lípidos en sangre, la presión arterial, la aterosclerosis, el comportamiento, el aprendizaje y la longevidad. [67] [68] [69] El experimento con roedores muestra que la exposición neonatal a los ISRS produce cambios persistentes en la transmisión serotoninérgica del cerebro que producen cambios de comportamiento, [70] [71] que se revierten con el tratamiento con antidepresivos. [72] Al tratar a ratones normales y knockout que carecen del transportador de serotonina con fluoxetina, los científicos mostraron que las reacciones emocionales normales en la edad adulta, como una latencia corta para escapar de los golpes en los pies y la inclinación a explorar nuevos entornos, dependían de los transportadores de serotonina activos durante el período neonatal. [73] [74]
La serotonina humana también puede actuar directamente como factor de crecimiento . El daño hepático aumenta la expresión celular de los receptores 5-HT2A y 5-HT2B , mediando el recrecimiento compensatorio del hígado (ver Hígado § Regeneración y trasplante ) [75] La serotonina presente en la sangre estimula el crecimiento celular para reparar el daño hepático. [76] Los receptores 5HT2B también activan los osteocitos , que forman el hueso. [77] Sin embargo, la serotonina también inhibe los osteoblastos , a través de los receptores 5-HT1B. [78]
Factor de crecimiento cardiovascular
La serotonina, además, evoca la activación de la óxido nítrico sintasa endotelial y estimula, a través de un mecanismo mediado por el receptor 5-HT1B , la fosforilación de la activación de la proteína quinasa activada por mitógenos p44 / p42 en cultivos de células endoteliales aórticas bovinas. [ aclaración necesaria ] [79] En la sangre, las plaquetas recogen la serotonina del plasma, que la almacenan. Por lo tanto, es activo donde las plaquetas se unen al tejido dañado, como vasoconstrictor para detener el sangrado y también como fibrocito mitótico (factor de crecimiento), para ayudar a la curación. [80]
Piel
La serotonina también es producida por las células de Merkel, que forman parte del sistema somatosensorial. [81]
Farmacología
Varias clases de fármacos se dirigen al sistema 5-HT, incluidos algunos antidepresivos , antipsicóticos , ansiolíticos , antieméticos y fármacos antimigrañosos , así como psicodélicos y empatógenos .
Mecanismo de acción
En reposo, la serotonina se almacena dentro de las vesículas de las neuronas presinápticas. Cuando es estimulada por impulsos nerviosos, la serotonina se libera como neurotransmisor en la sinapsis, uniéndose reversiblemente al receptor postsináptico para inducir un impulso nervioso en la neurona postsináptica. La serotonina también puede unirse a los autorreceptores de la neurona presináptica para regular la síntesis y liberación de serotonina. Normalmente, la serotonina se devuelve a la neurona presináptica para detener su acción, luego se reutiliza o se descompone por la monoamino oxidasa. [82]
Drogas psicodélicas
Las drogas psicodélicas serotoninérgicas psilocina / psilocibina , DMT , mescalina , hongos psicodélicos y LSD son agonistas , principalmente en los receptores 5HT 2A / 2C . [83] [84] [85] El empatógeno-entactógeno MDMA libera serotonina de las vesículas sinápticas de las neuronas. [86]
Antidepresivos
Los medicamentos que alteran los niveles de serotonina se utilizan para tratar la depresión , el trastorno de ansiedad generalizada y la fobia social . Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) previenen la degradación de los neurotransmisores monoamínicos (incluida la serotonina) y, por lo tanto, aumentan las concentraciones del neurotransmisor en el cerebro. La terapia con IMAO se asocia con muchas reacciones adversas a los medicamentos y los pacientes corren el riesgo de una emergencia hipertensiva provocada por alimentos con alto contenido de tiramina y ciertos medicamentos. Algunos fármacos inhiben la recaptación de serotonina, lo que hace que permanezca en la hendidura sináptica por más tiempo. Los antidepresivos tricíclicos (ATC) inhiben la recaptación de serotonina y noradrenalina . Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina ( ISRS ) más nuevos tienen menos efectos secundarios y menos interacciones con otros medicamentos. [87]
Se ha demostrado que ciertos medicamentos ISRS reducen los niveles de serotonina por debajo de la línea de base después del uso crónico, a pesar de los aumentos iniciales. [88] El gen 5-HTTLPR codifica el número de transportadores de serotonina en el cerebro, y más transportadores de serotonina provocan una disminución de la duración y la magnitud de la señalización serotoninérgica. [89] También se ha encontrado que el polimorfismo 5-HTTLPR (l / l) que provoca la formación de más transportadores de serotonina es más resistente contra la depresión y la ansiedad. [90] [91]
Síndrome serotoninérgico
Los niveles extremadamente altos de serotonina pueden causar una condición conocida como síndrome de serotonina , con efectos tóxicos y potencialmente fatales. En la práctica, dichos niveles tóxicos son esencialmente imposible alcanzar a través de una sobredosis de un solo fármaco antidepresivo, pero requieren una combinación de agentes serotonérgicos, tales como un SSRI con un MAOI que puede ocurrir en dosis terapéuticas [92] [93] La intensidad de los síntomas del síndrome de la serotonina varían en un amplio espectro y las formas más leves se observan incluso a niveles no tóxicos. [94] Se estima que el 14% de los pacientes que experimentan síndrome serotoninérgico sobredosis de ISRS; mientras tanto, la tasa de letalidad oscila entre el 2% y el 12% [95] [96] . [97]
Antieméticos
Algunos antagonistas de 5-HT 3 , como ondansetrón , granisetrón y tropisetrón , son agentes antieméticos importantes . Son particularmente importantes en el tratamiento de las náuseas y los vómitos que se producen durante la quimioterapia contra el cáncer con fármacos citotóxicos . Otra aplicación es en el tratamiento de náuseas y vómitos posoperatorios .
Otro
Algunos fármacos agonistas serotoninérgicos causan fibrosis en cualquier parte del cuerpo, en particular el síndrome de fibrosis retroperitoneal , así como fibrosis de la válvula cardíaca . [98] En el pasado, tres grupos de fármacos serotoninérgicos se han relacionado epidemiológicamente con estos síndromes. Estos son los fármacos serotonérgicos antimigrañosos vasoconstrictoras ( ergotamina y metisergida ), [98] los fármacos serotoninérgicos supresor del apetito ( fenfluramina , clorfentermina , y aminorex ), y ciertos agonistas dopaminérgicos antiparkinsonianos, que también estimulan serotoninérgicos 5-HT 2B receptores. Estos incluyen pergolida y cabergolina , pero no la lisurida más específica de la dopamina . [99]
Al igual que con la fenfluramina, algunos de estos medicamentos se retiraron del mercado después de que los grupos que los tomaron mostraron un aumento estadístico de uno o más de los efectos secundarios descritos. Un ejemplo es la pergolida . El uso del fármaco estaba disminuyendo desde que se informó en 2003 que estaba asociado con fibrosis cardíaca. [100]
Dos estudios independientes publicados en The New England Journal of Medicine en enero de 2007 implicaron a la pergolida, junto con la cabergolina , en la causa de la enfermedad valvular cardíaca . [101] [102] Como resultado de esto, la FDA eliminó la pergolida del mercado de los Estados Unidos en marzo de 2007. [103] (Dado que la cabergolina no está aprobada en los Estados Unidos para la enfermedad de Parkinson, pero para la hiperprolactinemia, el fármaco permanece en El tratamiento de la hiperprolactinemia requiere dosis más bajas que el de la enfermedad de Parkinson, lo que disminuye el riesgo de enfermedad valvular cardíaca). [104]
Metil-triptaminas y alucinógenos
Varias plantas contienen serotonina junto con una familia de triptaminas relacionadas que están metiladas en los grupos amino (NH 2 ) y (OH) , son N- óxidos o pierden el grupo OH. Estos compuestos llegan al cerebro, aunque una parte de ellos es metabolizada por las enzimas monoamino oxidasa (principalmente MAO-A ) en el hígado. Ejemplos son plantas del género Anadenanthera que se utilizan en el tabaco yopo alucinógeno . Estos compuestos están ampliamente presentes en las hojas de muchas plantas y pueden servir para disuadir la ingestión de animales. La serotonina se encuentra en varios hongos del género Panaeolus . [105]
Biología comparada y evolución
Organismos unicelulares
La serotonina es utilizada por una variedad de organismos unicelulares para diversos fines. Se ha descubierto que los ISRS son tóxicos para las algas. [106] El parásito gastrointestinal Entamoeba histolytica secreta serotonina, lo que provoca una diarrea secretora sostenida en algunas personas. [22] [107] Se encontró que los pacientes infectados con E. histolytica tenían niveles de serotonina sérica muy elevados, que volvieron a la normalidad luego de la resolución de la infección. [108] E. histolytica también responde a la presencia de serotonina volviéndose más virulenta. [109] Esto significa que la secreción de serotonina no solo sirve para aumentar la propagación de enteamoebas al provocar diarrea en el hospedador, sino que también sirve para coordinar su comportamiento de acuerdo con la densidad de población, un fenómeno conocido como detección de quórum . Fuera del intestino de un huésped, no hay nada que las entoamoebas provoquen para liberar serotonina, por lo que la concentración de serotonina es muy baja. La serotonina baja indica a las entoamoebas que están fuera de un huésped y se vuelven menos virulentas para conservar energía. Cuando entran en un nuevo huésped, se multiplican en el intestino y se vuelven más virulentas a medida que provocan las células enterocromafines y aumenta la concentración de serotonina.
Plantas
Al secar las semillas , la producción de serotonina es una forma de eliminar la acumulación de amoníaco venenoso . El amoníaco se recoge y se coloca en la parte indol del L - triptófano , que luego se descarboxila mediante triptófano descarboxilasa para dar triptamina, que luego se hidroxila mediante una citocromo P450 monooxigenasa , produciendo serotonina. [110]
Sin embargo, dado que la serotonina es un importante modulador del tracto gastrointestinal, las plantas pueden producirla en frutas como una forma de acelerar el paso de semillas a través del tracto digestivo, al igual que muchos laxantes conocidos asociados a semillas y frutas. La serotonina se encuentra en hongos , frutas y verduras . Los valores más altos de 25 a 400 mg / kg se han encontrado en frutos secos de los géneros nogal ( Juglans ) y nogal americano ( Carya ). Se han encontrado concentraciones de serotonina de 3 a 30 mg / kg en plátanos , piñas , plátanos , kiwis , ciruelas y tomates . Se han encontrado niveles moderados de 0,1 a 3 mg / kg en una amplia gama de verduras analizadas. [23] [19]
La serotonina es un compuesto del veneno que contienen las ortigas ( Urtica dioica ), donde causa dolor al inyectarse de la misma manera que su presencia en los venenos de insectos (ver más abajo). [21] También se encuentra naturalmente en Paramuricea clavata , o abanico del mar Rojo. [111]
Se han encontrado serotonina y triptófano en chocolate con diferentes contenidos de cacao. El mayor contenido de serotonina (2,93 µg / g) se encontró en el chocolate con 85% de cacao, y el mayor contenido de triptófano (13,27–13,34 µg / g) se encontró en el 70–85% de cacao. No se encontró el intermedio en la síntesis de triptófano a serotonina, 5-hidroxitriptófano. [112]
El desarrollo de las raíces en Arabidopsis thaliana es estimulado y modulado por la serotonina, de diversas formas a distintas concentraciones. [113]
La serotonina actúa como un químico de defensa de las plantas contra los hongos. Cuando se infecta con la pudrición de la corona por Fusarium ( Fusarium pseudograminearum ), el trigo ( Triticum aestivum ) aumenta en gran medida su consumo de triptófano para sintetizar nueva serotonina. [114] La función de esto no se comprende bien [114] pero el trigo también produce serotonina cuando se infecta por Stagonospora nodorum , en ese caso para retardar la producción de esporas. [115] El cereal modelo Brachypodium distachyon , utilizado como sustituto de la investigación para el trigo y otros cereales de producción, también produce serotonina, cumaroil- serotonina y feruloil- serotonina en respuesta a F. graminearum . Esto produce un ligero efecto antimicrobiano . B. distachyon produce más serotonina (y conjugados) en respuesta a F. graminearum que produce desoxinivalenol (DON) que no produce DON. [116]
Invertebrados
La serotonina funciona como neurotransmisor en el sistema nervioso de la mayoría de los animales. Por ejemplo, en la lombriz intestinal Caenorhabditis elegans , que se alimenta de bacterias, la serotonina se libera como una señal en respuesta a eventos positivos, como encontrar una nueva fuente de alimento o en animales machos encontrar una hembra con la que aparearse. [117] Cuando un gusano bien alimentado siente bacterias en su cutícula , se libera dopamina , lo que lo ralentiza; si se muere de hambre, también se libera serotonina, lo que ralentiza aún más al animal. Este mecanismo aumenta la cantidad de tiempo que los animales pasan en presencia de comida. [118] La serotonina liberada activa los músculos utilizados para la alimentación, mientras que la octopamina los suprime. [119] La serotonina se difunde a las neuronas sensibles a la serotonina, que controlan la percepción del animal de la disponibilidad de nutrientes.
Si a las langostas se les inyecta serotonina, se comportan como individuos dominantes, mientras que la octopamina causa un comportamiento subordinado . [26] Un cangrejo de río que está asustado puede mover la cola para huir, y el efecto de la serotonina en este comportamiento depende en gran medida del estatus social del animal. La serotonina inhibe la reacción de fuga en los subordinados, pero la potencia en individuos socialmente dominantes o aislados. La razón de esto es que la experiencia social altera la proporción entre los receptores de serotonina ( receptores 5-HT) que tienen efectos opuestos en la respuesta de lucha o huida . [ Aclaración necesaria ] El efecto de 5-HT 1 receptores predomina en animales subordinados, mientras que 5-HT 2 receptores predomina en los dominantes. [120]
La serotonina es un componente común de venenos de invertebrados, glándulas salivales, tejidos nerviosos y varios otros tejidos, en moluscos, insectos, crustáceos, escorpiones, varios tipos de gusanos y medusas. [21]
Insectos
La serotonina se conserva evolutivamente y aparece en todo el reino animal. Se ve en los procesos de los insectos en roles similares a los del sistema nervioso central humano, como la memoria, el apetito, el sueño y el comportamiento. [121] [18] El enjambre de langostas está mediado por la serotonina, al transformar la preferencia social de la aversión a un estado gregario que permite grupos coherentes. [122] El aprendizaje en moscas y abejas se ve afectado por la presencia de serotonina. [123] [124] Los receptores de 5-HT de insectos tienen secuencias similares a las de las versiones de vertebrados, pero se han observado diferencias farmacológicas. La respuesta a fármacos de los invertebrados se ha caracterizado mucho menos que la farmacología de los mamíferos y se ha discutido el potencial de los insecticidas selectivos de especies. [125]
Las avispas y los avispones tienen serotonina en su veneno, [126] que causa dolor e inflamación. [20] [21] al igual que los escorpiones . [127] [21]
Si las moscas se alimentan de serotonina, son más agresivas; las moscas sin serotonina todavía exhiben agresividad, pero lo hacen con mucha menos frecuencia. [128]
Crecimiento y reproducción
En el nematodo C. elegans , el agotamiento artificial de la serotonina o el aumento de las señales de octopamina comporta el comportamiento típico de un entorno con poca comida: C. elegans se vuelve más activo y se suprime el apareamiento y la puesta de huevos, mientras que ocurre lo contrario si aumenta la serotonina. o la octopamina está disminuida en este animal. [24] La serotonina es necesaria para el comportamiento normal de apareamiento de los machos de nematodos, [129] y la inclinación a dejar comida para buscar pareja. [130] La señalización serotoninérgica utilizada para adaptar el comportamiento del gusano a cambios rápidos en el entorno afecta la señalización similar a la insulina y la vía de señalización TGF beta , [131] que controlan la adaptación a largo plazo.
En la mosca de la fruta, la insulina regula el azúcar en sangre y actúa como factor de crecimiento . Así, en la mosca de la fruta, las neuronas serotoninérgicas regulan el tamaño del cuerpo adulto al afectar la secreción de insulina. [132] [133] La serotonina también se ha identificado como el desencadenante del comportamiento de enjambre en las langostas. [122] En los seres humanos, aunque la insulina regula el azúcar en sangre y el IGF regula el crecimiento, la serotonina controla la liberación de ambas hormonas, modulando la liberación de insulina de las células beta en el páncreas mediante la serotonilación de las proteínas de señalización de GTPasa. [31] La exposición a los ISRS durante el embarazo reduce el crecimiento fetal. [134]
Los gusanos C. elegans alterados genéticamente que carecen de serotonina tienen una mayor esperanza de vida reproductiva, pueden volverse obesos y, a veces, presentar un desarrollo detenido en un estado larvario latente . [135] [136]
Se sabe que la serotonina regula el envejecimiento, el aprendizaje y la memoria. La primera evidencia proviene del estudio de la longevidad en C. elegans . [131] Durante la fase temprana del envejecimiento [ vago ] , el nivel de serotonina aumenta, lo que altera las conductas locomotoras y la memoria asociativa. [137] El efecto se restaura mediante mutaciones y fármacos (incluidas mianserina y metiotepina ) que inhiben los receptores de serotonina . La observación no contradice la noción de que el nivel de serotonina desciende en los mamíferos y los seres humanos, lo que se observa típicamente en la fase tardía pero no temprana [ vaga ] del envejecimiento.
Mecanismos bioquímicos
Biosíntesis
En los animales, incluidos los seres humanos, la serotonina se sintetiza a partir del aminoácido L - triptófano mediante una ruta metabólica corta que consta de dos enzimas , triptófano hidroxilasa (TPH) y aminoácido aromático descarboxilasa (DDC), y la coenzima piridoxal fosfato . La reacción mediada por TPH es el paso que limita la velocidad en la vía. Se ha demostrado que la TPH existe en dos formas: TPH1 , que se encuentra en varios tejidos , y TPH2 , que es una isoforma específica de neuronas . [138]
La serotonina se puede sintetizar a partir del triptófano en el laboratorio utilizando Aspergillus niger y Psilocybe coprophila como catalizadores. La primera fase del 5-hidroxitriptófano requeriría dejar reposar el triptófano en etanol y agua durante 7 días, luego mezclar suficiente HCl (u otro ácido) para llevar el pH a 3 y luego agregar NaOH para hacer un pH de 13 durante 1 hora. . Asperigillus niger sería el catalizador de esta primera fase. La segunda fase para sintetizar el triptófano a partir del intermedio 5-hidroxitriptófano requeriría agregar etanol y agua, y dejar reposar durante 30 días esta vez. Los siguientes dos pasos serían los mismos que en la primera fase: agregar HCl para hacer el pH = 3, y luego agregar NaOH para hacer que el pH sea muy básico a 13 durante 1 hora. Esta fase utiliza Psilocybe coprophila como catalizador de la reacción. [139]
La serotonina tomada por vía oral no pasa a las vías serotoninérgicas del sistema nervioso central porque no atraviesa la barrera hematoencefálica . [9] Sin embargo, el triptófano y su metabolito 5-hidroxitriptófano (5-HTP), a partir del cual se sintetiza la serotonina, cruzan la barrera hematoencefálica. Estos agentes están disponibles como suplementos dietéticos y pueden ser agentes serotoninérgicos eficaces. Un producto de la degradación de la serotonina es el ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), que se excreta en la orina . En ocasiones, ciertos tumores o cánceres producen serotonina y 5-HIAA en cantidades excesivas , y los niveles de estas sustancias se pueden medir en la orina para detectar estos tumores.
Historia y etimología
En 1935, el italiano Vittorio Erspamer mostró que un extracto de células enterocromafines hacía que los intestinos se contrajeran. Algunos creían que contenía adrenalina , pero dos años después, Erspamer pudo demostrar que se trataba de una amina previamente desconocida , a la que llamó "enteramina". [140] En 1948, Maurice M. Rapport , Arda Green e Irvine Page de la Clínica Cleveland descubrieron una sustancia vasoconstrictora en el suero sanguíneo y, como era un agente sérico que afectaba el tono vascular, lo llamaron serotonina. [141]
En 1952, se demostró que la enteramina era la misma sustancia que la serotonina y, a medida que se dilucidó la amplia gama de funciones fisiológicas, la abreviatura 5-HT del nombre químico propio 5-hidroxitriptamina se convirtió en el nombre preferido en el campo farmacológico. [142] Los sinónimos de serotonina incluyen: 5-hidroxitriptamina, trombotina, enteramina, sustancia DS y 3- (β-aminoetil) -5-hidroxiindol. [143] En 1953, Betty Twarog y Page descubrieron la serotonina en el sistema nervioso central. [144]
Ver también
- Serotoninérgico
- HIOC
Notas
- ^ Las referencias para las funciones de estos receptores están disponibles en las páginas de wikipedia para el receptor específico en cuestión
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Otras lecturas
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enlaces externos
- Espectro MS de 5-hidroxitriptamina
- Serotonina unida a proteínas en el AP
- PsychoTropicalResearch Amplias revisiones sobre fármacos serotoninérgicos y síndrome serotoninérgico.
- Molécula del mes: serotonina en la Universidad de Bristol
- Psicología de 60 segundos: ¡ No es justo! Mi nivel de serotonina es bajo , Scientific American
- Interpretación de la prueba de serotonina en ClinLab Navigator .