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Este artículo trata sobre la señalización a nivel celular. Para la transducción de señales sistémicas, consulte Transducción (fisiología) .
Representación simplificada de las principales vías de transducción de señales en mamíferos.

La transducción de señales es el proceso mediante el cual una señal química o física se transmite a través de una célula como una serie de eventos moleculares , más comúnmente fosforilación de proteínas catalizada por proteína quinasas , que finalmente da como resultado una respuesta celular. Las proteínas responsables de detectar los estímulos se denominan generalmente receptores , aunque en algunos casos se utiliza el término sensor. [1] Los cambios provocados por la unión de ligandos (o detección de señales) en un receptor dan lugar a una cascada bioquímica , que es una cadena de eventos bioquímicos conocida como vía de señalización .

Cuando las vías de señalización interactúan entre sí, forman redes que permiten coordinar las respuestas celulares, a menudo mediante eventos de señalización combinatoria. [2] A nivel molecular, tales respuestas incluyen cambios en la transcripción o traducción de genes y cambios postraduccionales y conformacionales en proteínas, así como cambios en su ubicación. Estos eventos moleculares son los mecanismos básicos que controlan el crecimiento celular , la proliferación, el metabolismo y muchos otros procesos. [3] En los organismos multicelulares, las vías de transducción de señales regulan la comunicación celular en una amplia variedad de formas.

Cada componente (o nodo) de una vía de señalización se clasifica según el papel que desempeña con respecto al estímulo inicial. Los ligandos se denominan primeros mensajeros , mientras que los receptores son los transductores de señal , que luego activan los efectores primarios . Dichos efectores son típicamente proteínas y, a menudo, están vinculados a segundos mensajeros , que pueden activar efectores secundarios , etc. Dependiendo de la eficiencia de los nodos, se puede amplificar una señal (un concepto conocido como ganancia de señal), de modo que una molécula de señalización pueda generar una respuesta que involucre cientos a millones de moléculas. [4]Al igual que con otras señales, la transducción de señales biológicas se caracteriza por retraso, ruido, retroalimentación de señal y alimentación e interferencia, que pueden variar desde insignificantes hasta patológicas. [5] Con el advenimiento de la biología computacional , el análisis de las vías y redes de señalización se ha convertido en una herramienta esencial para comprender las funciones celulares y las enfermedades , incluidos los mecanismos de recableado de señalización subyacentes a las respuestas a la resistencia adquirida a los medicamentos. [6]

La cascada de Domino es una analogía de la vida diaria de la cascada de transducción de señales

Estímulos [ editar ]

Artículo principal: Estímulo (fisiología)
La animación médica 3D sigue mostrando la transducción de señales.

La base de la transducción de señales es la transformación de un determinado estímulo en una señal bioquímica. La naturaleza de tales estímulos puede variar ampliamente, desde señales extracelulares, como la presencia de EGF , hasta eventos intracelulares, como el daño del ADN resultante de la atrición de los telómeros replicativos . [7] Tradicionalmente, las señales que llegan al sistema nervioso central se clasifican como sentidos . Estos se transmiten de neurona a neurona en un proceso llamado transmisión sináptica . Existen muchos otros mecanismos de retransmisión de señales intercelulares en organismos multicelulares, como los que gobiernan el desarrollo embrionario. [8]

Ligandos [ editar ]

Artículo principal: Ligando (bioquímica)

La mayoría de las vías de transducción de señales implican la unión de moléculas de señalización, conocidas como ligandos, a receptores que desencadenan eventos dentro de la célula. La unión de una molécula de señalización con un receptor provoca un cambio en la conformación del receptor, conocido como activación del receptor . La mayoría de los ligandos son moléculas solubles del medio extracelular que se unen a los receptores de la superficie celular . Estos incluyen factores de crecimiento , citocinas y neurotransmisores . Los componentes de la matriz extracelular como la fibronectina y el hialuronano también pueden unirse a dichos receptores ( integrinas y CD44, respectivamente). Además, algunas moléculas, como las hormonas esteroides, son liposolubles y, por tanto, atraviesan la membrana plasmática para llegar a los receptores nucleares . [9] En el caso de los receptores de hormonas esteroides , su estimulación conduce a la unión a la región promotora de genes sensibles a los esteroides. [10]

No todas las clasificaciones de moléculas de señalización tienen en cuenta la naturaleza molecular de cada miembro de la clase. Por ejemplo, los olores pertenecen a una amplia gama de clases moleculares, [11] al igual que los neurotransmisores, que varían en tamaño desde moléculas pequeñas como la dopamina [12] hasta neuropéptidos como las endorfinas . [13] Además, algunas moléculas pueden encajar en más de una clase, por ejemplo, la epinefrina es un neurotransmisor cuando es secretada por el sistema nervioso central y una hormona cuando es secretada por la médula suprarrenal .

Algunos receptores como el HER2 son capaces de activarse independientemente del ligando cuando se sobreexpresan o mutan. Esto conduce a la activación constitutiva de la vía, que puede o no ser revertida por mecanismos de compensación. En el caso de HER2, que actúa como socio de dimerización de otros EGFR , la activación constitutiva conduce a hiperproliferación y cáncer . [14]

Fuerzas mecánicas [ editar ]

Artículo principal: Mecanotransducción

La prevalencia de las membranas basales en los tejidos de los eumetazoos significa que la mayoría de los tipos de células requieren unión para sobrevivir. Este requisito ha llevado al desarrollo de vías de mecanotransducción complejas, lo que permite que las células perciban la rigidez del sustrato. Dicha señalización se orquesta principalmente en adherencias focales , regiones donde el citoesqueleto de actina unido a integrina detecta cambios y los transmite corriente abajo a través de YAP1 . [15] Moléculas de adhesión celular dependientes del calcio , como cadherinas y selectinas también puede mediar en la mecanotransducción. [16] Las formas especializadas de mecanotransducción dentro del sistema nervioso son responsables de la mecanosensación : audición , tacto , propiocepción y equilibrio . [17]

Osmolaridad [ editar ]

Artículo principal: Osmorreceptor

El control celular y sistémico de la presión osmótica (la diferencia de osmolaridad entre el citosol y el medio extracelular) es fundamental para la homeostasis. Hay tres formas en que las células pueden detectar los estímulos osmóticos: cambios en el apiñamiento macromolecular, fuerza iónica y cambios en las propiedades de la membrana plasmática o citoesqueleto (siendo este último una forma de mecanotransducción). [18] Estos cambios son detectados por proteínas conocidas como osmosensores u osmorreceptores. En los seres humanos, los osmosensores mejor caracterizados son los canales potenciales de receptores transitorios presentes en el cilio primario de las células humanas. [18] [19]En la levadura, la vía HOG se ha caracterizado ampliamente. [20]

Temperatura [ editar ]

Artículo principal: Termocepción

La detección de temperatura en las células se conoce como termocepción y está mediada principalmente por canales potenciales de receptores transitorios . [21] Además, las células animales contienen un mecanismo conservado para evitar que las altas temperaturas causen daño celular, la respuesta al choque térmico . Dicha respuesta se desencadena cuando las altas temperaturas provocan la disociación de HSF1 inactivo de los complejos con las proteínas de choque térmico Hsp40 / Hsp70 y Hsp90 . Con la ayuda del ncRNA hsr1 , HSF1 luego se trimeriza, volviéndose activo y regulando positivamente la expresión de sus genes diana. [22]Existen muchos otros mecanismos termosensoriales tanto en procariotas como en eucariotas . [21]

Luz [ editar ]

Artículo principal: Fototransducción visual

En los mamíferos, la luz controla el sentido de la vista y el reloj circadiano mediante la activación de proteínas sensibles a la luz en las células fotorreceptoras en el ojo 's retina . En el caso de la visión, la rodopsina detecta la luz en las células de los bastones y los conos . [23] En el caso del reloj circadiano, un fotopigmento diferente , la melanopsina , es responsable de detectar la luz en las células ganglionares de la retina intrínsecamente fotosensibles . [24]

Receptores [ editar ]

Los receptores se pueden dividir aproximadamente en dos clases principales: receptores intracelulares y extracelulares .

Receptores extracelulares [ editar ]

Los receptores extracelulares son proteínas transmembrana integrales y constituyen la mayoría de los receptores. Abarcan la membrana plasmática de la célula, con una parte del receptor en el exterior de la célula y la otra en el interior. La transducción de señales se produce como resultado de la unión de un ligando a la región exterior del receptor (el ligando no atraviesa la membrana). La unión ligando-receptor induce un cambio en la conformación de la parte interior del receptor, un proceso que a veces se denomina "activación del receptor". [25] Esto da como resultado la activación de un dominio enzimático del receptor o la exposición de un sitio de unión para otras proteínas de señalización intracelular dentro de la célula, lo que finalmente propaga la señal a través del citoplasma.

En las células eucariotas , la mayoría de las proteínas intracelulares activadas por una interacción ligando / receptor poseen una actividad enzimática; los ejemplos incluyen tirosina quinasa y fosfatasas . A menudo, estas enzimas están unidas covalentemente al receptor. Algunos de ellos crean segundos mensajeros como el AMP cíclico y el IP 3 , este último controlando la liberación de las reservas de calcio intracelular en el citoplasma. Otras proteínas activadas interactúan con las proteínas adaptadoras.que facilitan las interacciones de las proteínas de señalización y la coordinación de los complejos de señalización necesarios para responder a un estímulo particular. Las enzimas y las proteínas adaptadoras responden a varias moléculas de segundo mensajero.

Muchas proteínas adaptadoras y enzimas activadas como parte de la transducción de señales poseen dominios proteicos especializados que se unen a moléculas mensajeras secundarias específicas. Por ejemplo, los iones de calcio se unen a los dominios de la mano EF de la calmodulina , lo que le permite unirse y activar la quinasa dependiente de la calmodulina . PIP 3 y otros fosfoinosítidos hacen lo mismo con los dominios de homología de Pleckstrin de proteínas como la proteína quinasa AKT .

Receptores acoplados a proteína G [ editar ]

Artículo principal: receptor acoplado a proteína G

Los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) son una familia de proteínas transmembrana integrales que poseen siete dominios transmembrana y están vinculados a una proteína G heterotrimérica . Con casi 800 miembros, esta es la familia más grande de proteínas y receptores de membrana en mamíferos. Contando todas las especies animales, que se suman a más de 5000. [26] mamíferos GPCRs se clasifican en 5 familias principales: la rodopsina-como , similar a secretina , glutamato metabotrópicos , adherencia y rizado / Smoothened , con unos pocos grupos de GPCR siendo difícil clasificar debido a una baja similitud de secuencia, por ejemplo, receptores vomeronasales . [26]Existen otras clases en eucariotas, como los receptores de AMP cíclico de Dictyostelium y los receptores de feromonas de apareamiento de hongos . [26]

La transducción de señales por un GPCR comienza con una proteína G inactiva acoplada al receptor; la proteína G existe como un heterotrímero que consta de subunidades Gα, Gβ y Gγ. [27] Una vez que el GPCR reconoce un ligando, la conformación del receptor cambia para activar la proteína G, lo que hace que Gα se una a una molécula de GTP y se disocie de las otras dos subunidades de la proteína G. La disociación expone sitios en las subunidades que pueden interactuar con otras moléculas. [28] Las subunidades de proteína G activadas se separan del receptor e inician la señalización de muchas proteínas efectoras aguas abajo, como las fosfolipasas y los canales iónicos , permitiendo estos últimos la liberación de moléculas de segundos mensajeros. [29]La fuerza total de la amplificación de la señal por un GPCR está determinada por la duración del complejo ligando-receptor y del complejo receptor-proteína efectora y el tiempo de desactivación del receptor activado y los efectores a través de la actividad enzimática intrínseca; por ejemplo, mediante fosforilación de proteína quinasa o internalización dependiente de b-arrestina.

Se realizó un estudio en el que se insertó una mutación puntual en el gen que codifica el receptor de quimiocinas CXCR2; las células mutadas experimentaron una transformación maligna debido a la expresión de CXCR2 en una conformación activa a pesar de la ausencia de unión a quimiocinas. Esto significa que los receptores de quimiocinas pueden contribuir al desarrollo del cáncer. [30]

Proteínas quinasas específicas de tirosina, Ser / Thr e histidina [ editar ]

Las tirosina quinasas receptoras (RTK) son proteínas transmembrana con un dominio quinasa intracelular y un dominio extracelular que se une a ligandos ; los ejemplos incluyen receptores de factores de crecimiento como el receptor de insulina . [31] Para realizar la transducción de señales, los RTK deben formar dímeros en la membrana plasmática ; [32] el dímero se estabiliza mediante ligandos que se unen al receptor. La interacción entre los dominios citoplasmáticos estimula la auto fosforilación de tirosinaresiduos dentro de los dominios de quinasa intracelular de las RTK, lo que provoca cambios conformacionales. Posteriormente a esto, los dominios quinasa de los receptores se activan, iniciando cascadas de señalización de fosforilación de moléculas citoplasmáticas aguas abajo que facilitan varios procesos celulares como la diferenciación celular y el metabolismo . [31] Muchas Ser / Thr y proteína quinasas de especificidad dual son importantes para la transducción de señales, ya sea actuando aguas abajo de las [tirosina quinasas receptoras] o como versiones integradas en la membrana o solubles en células por derecho propio. El proceso de transducción de señales involucra alrededor de 560 proteínas quinasas y pseudokinasas conocidas., codificado por el kinoma humano [33] [34]

Como es el caso de los GPCR, las proteínas que se unen a GTP desempeñan un papel importante en la transducción de señales del RTK activado a la célula. En este caso, las proteínas G son miembros de las familias Ras , Rho y Raf, denominadas colectivamente proteínas G pequeñas . Actúan como interruptores moleculares generalmente unidos a las membranas por grupos isoprenilo unidos a sus extremos carboxilo. Tras la activación, asignan proteínas a subdominios de membrana específicos donde participan en la señalización. Las RTK activadas a su vez activan pequeñas proteínas G que activan factores de intercambio de nucleótidos de guanina como SOS1. Una vez activados, estos factores de intercambio pueden activar más proteínas G pequeñas, amplificando así la señal inicial del receptor. La mutación de ciertos genes RTK, como ocurre con los GPCR, puede resultar en la expresión de receptores que existen en un estado constitutivamente activado; estos genes mutados pueden actuar como oncogenes . [35]

Las proteínas quinasas específicas de histidina son estructuralmente distintas de otras proteína quinasas y se encuentran en procariotas, hongos y plantas como parte de un mecanismo de transducción de señales de dos componentes: primero se agrega un grupo fosfato de ATP a un residuo de histidina dentro de la quinasa, luego transferido a un residuo de aspartato en un dominio receptor en una proteína diferente o la propia quinasa, activando así el residuo de aspartato. [36]

Integrinas [ editar ]

Artículo principal: Integrina
Una descripción general de la transducción de señales mediada por integrinas, adaptada de Hehlgens et al. (2007). [37]

Las integrinas son producidas por una amplia variedad de células; juegan un papel en la unión celular a otras células y la matriz extracelular y en la transducción de señales de componentes de la matriz extracelular como la fibronectina y el colágeno . La unión del ligando al dominio extracelular de las integrinas cambia la conformación de la proteína, agrupándola en la membrana celular para iniciar la transducción de señales. Las integrinas carecen de actividad quinasa; por tanto, la transducción de señales mediada por integrinas se logra a través de una variedad de proteínas quinasas intracelulares y moléculas adaptadoras, siendo el coordinador principal la quinasa unida a integrinas . [37]Como se muestra en la imagen adyacente, la señalización cooperativa de integrina-RTK determina el tiempo de supervivencia celular, apoptosis , proliferación y diferenciación .

Existen diferencias importantes entre la señalización de integrinas en las células sanguíneas circulantes y las células no circulantes como las células epiteliales ; las integrinas de las células circulantes normalmente están inactivas. Por ejemplo, las integrinas de la membrana celular en los leucocitos circulantes se mantienen en un estado inactivo para evitar la unión de las células epiteliales; se activan sólo en respuesta a estímulos como los recibidos en el lugar de una respuesta inflamatoria . De manera similar, las integrinas en la membrana celular de las plaquetas circulantes normalmente se mantienen inactivas para evitar la trombosis.. Las células epiteliales (que no circulan) normalmente tienen integrinas activas en su membrana celular, lo que ayuda a mantener su adhesión estable a las células estromales subyacentes que proporcionan señales para mantener el funcionamiento normal. [38]

En las plantas, hasta la fecha no se han identificado receptores de integrina auténticos; sin embargo, se propusieron varias proteínas de tipo integrina basándose en la homología estructural con los receptores de metazoos. [39] Las plantas contienen quinasas unidas a integrinas que son muy similares en su estructura primaria a las ILK animales. En la planta modelo experimental Arabidopsis thaliana , se ha demostrado que uno de los genes de la quinasa ligados a la integrina, ILK1 , es un elemento crítico en la respuesta inmune de la planta a las moléculas de señal de patógenos bacterianos y la sensibilidad de la planta a la sal y al estrés osmótico. [40] La proteína ILK1 interactúa con el transportador de potasio de alta afinidad HAK5 y con el sensor de calcio CML9. [40] [41]

Receptores de peaje [ editar ]

Artículo principal: receptor tipo Toll

Cuando se activan, los receptores tipo toll (TLR) toman moléculas adaptadoras dentro del citoplasma de las células para propagar una señal. Se sabe que cuatro moléculas adaptadoras están involucradas en la señalización, que son Myd88 , TIRAP , TRIF y TRAM . [42] [43] [44] Estos adaptadores activan otras moléculas intracelulares como IRAK1 , IRAK4 , TBK1 e IKKi que amplifican la señal, lo que eventualmente conduce a la induccióno supresión de genes que provocan determinadas respuestas. La señalización de TLR activa miles de genes, lo que implica que este método constituye una puerta de entrada importante para la modulación genética.

Canales iónicos activados por ligando [ editar ]

Artículo principal: canal iónico controlado por ligando

Un canal iónico controlado por ligando, al unirse con un ligando, cambia de conformación para abrir un canal en la membrana celular a través del cual pueden pasar los iones que transmiten señales. Un ejemplo de este mecanismo se encuentra en la célula receptora de una sinapsis neural . El influjo de iones que se produce en respuesta a la apertura de estos canales induce potenciales de acción , como los que viajan a lo largo de los nervios, al despolarizar la membrana de las células postsinápticas, lo que da lugar a la apertura de canales iónicos activados por voltaje.

Un ejemplo de un ión al que se le permite entrar en la célula durante la apertura de un canal iónico controlado por ligando es Ca 2+ ; actúa como un segundo mensajero iniciando cascadas de transducción de señales y alterando la fisiología de la célula que responde. Esto da como resultado la amplificación de la respuesta a la sinapsis entre las células sinápticas al remodelar las espinas dendríticas involucradas en la sinapsis.

Receptores intracelulares [ editar ]

Artículo principal: receptor intracelular

Los receptores intracelulares, como los receptores nucleares y los receptores citoplásmicos , son proteínas solubles localizadas dentro de sus respectivas áreas. Los ligandos típicos de los receptores nucleares son hormonas no polares como las hormonas esteroides testosterona y progesterona y derivados de las vitaminas A y D. Para iniciar la transducción de señales, el ligando debe atravesar la membrana plasmática por difusión pasiva. Al unirse con el receptor, los ligandos atraviesan la membrana nuclear hacia el núcleo , alterando la expresión génica.

Los receptores nucleares activados se unen al ADN en secuencias de elementos sensibles a hormonas (HRE) específicas del receptor , ubicadas en la región promotora de los genes activados por el complejo hormona-receptor. Debido a que permiten la transcripción de genes, se denominan alternativamente inductores de la expresión de genes . Todas las hormonas que actúan regulando la expresión génica tienen dos consecuencias en su mecanismo de acción; sus efectos se producen después de un período de tiempo característicamente largo y sus efectos persisten durante otro período de tiempo prolongado, incluso después de que su concentración se haya reducido a cero, debido a un recambio relativamente lento de la mayoría de las enzimas y proteínas que desactivarían o terminarían el ligando unión sobre el receptor.

Los receptores nucleicos tienen dominios de unión a ADN que contienen dedos de zinc y un dominio de unión a ligando; los dedos de zinc estabilizan la unión del ADN al sostener su esqueleto de fosfato. Las secuencias de ADN que coinciden con el receptor suelen ser repeticiones hexaméricas de cualquier tipo; las secuencias son similares pero su orientación y distancia las diferencian. El dominio de unión al ligando es además responsable de la dimerización de los receptores nucleicos antes de la unión y proporciona estructuras para la transactivación utilizadas para la comunicación con el aparato de traducción.

Los receptores de esteroides son una subclase de receptores nucleares ubicados principalmente dentro del citosol. En ausencia de esteroides, se asocian en un complejo aporeceptor que contiene proteínas chaperonas o de choque térmico (HSP). Las HSP son necesarias para activar el receptor ayudando a la proteína a plegarse de tal manera que la secuencia señal que permite su paso al núcleo sea accesible. Los receptores de esteroides, por otro lado, pueden ser represivos en la expresión génica cuando su dominio de transactivación está oculto. La actividad del receptor se puede mejorar mediante la fosforilación de residuos de serina en su N-terminal como resultado de otra vía de transducción de señales, un proceso llamado diafonía .

Los receptores de ácido retinoico son otro subconjunto de receptores nucleares. Pueden ser activados por un ligando sintetizado endocrino que ingresó a la célula por difusión, un ligando sintetizado a partir de un precursor como el retinol que llega a la célula a través del torrente sanguíneo o un ligando completamente sintetizado intracelularmente como la prostaglandina . Estos receptores están ubicados en el núcleo y no están acompañados de HSP. Reprimen su gen al unirse a su secuencia de ADN específica cuando ningún ligando se une a ellos, y viceversa.

Ciertos receptores intracelulares del sistema inmunológico son receptores citoplasmáticos; Los receptores tipo NOD (NLR) recientemente identificados residen en el citoplasma de algunas células eucariotas e interactúan con ligandos utilizando un motivo de repetición rica en leucina (LRR) similar a los TLR. Algunas de estas moléculas como NOD2 interactúan con la quinasa RIP2 que activa la señalización de NF-κB , mientras que otras como NALP3 interactúan con caspasas inflamatorias e inician el procesamiento de citocinas particulares como la interleucina-1 β. [45] [46]

Segundos mensajeros [ editar ]

Artículo principal: Segundo sistema de mensajería

Los primeros mensajeros son las moléculas de señalización (hormonas, neurotransmisores y agentes paracrinos / autocrinos) que llegan a la célula desde el líquido extracelular y se unen a sus receptores específicos. Los segundos mensajeros son las sustancias que ingresan al citoplasma y actúan dentro de la célula para desencadenar una respuesta. En esencia, los segundos mensajeros sirven como retransmisores químicos desde la membrana plasmática al citoplasma, llevando a cabo así la transducción de señales intracelulares.

Calcio [ editar ]

La liberación de iones de calcio del retículo endoplásmico al citosol da como resultado su unión a proteínas de señalización que luego se activan; luego es secuestrado en el retículo endoplásmico liso [47] y las mitocondrias . Dos proteínas combinadas de receptor / canal iónico controlan el transporte de calcio: el receptor InsP 3 que transporta el calcio al interactuar con el trifosfato de inositol en su lado citosólico; y el receptor de rianodina que lleva el nombre del alcaloide rianodina , similar al receptor de InsP 3 pero con un mecanismo de retroalimentaciónque libera más calcio al unirse con él. La naturaleza del calcio en el citosol significa que está activo solo por un tiempo muy corto, lo que significa que su concentración en estado libre es muy baja y se une principalmente a moléculas de orgánulos como la calreticulina cuando está inactivo.

El calcio se usa en muchos procesos, incluida la contracción muscular, la liberación de neurotransmisores de las terminaciones nerviosas y la migración celular . Las tres vías principales que conducen a su activación son las vías GPCR, las vías RTK y los canales iónicos cerrados; regula las proteínas directamente o uniéndose a una enzima.

Mensajeros de lípidos [ editar ]

Las moléculas lipofílicas del segundo mensajero se derivan de lípidos que residen en las membranas celulares; las enzimas estimuladas por receptores activados activan los lípidos modificándolos. Los ejemplos incluyen diacilglicerol y ceramida , la antigua requerido para la activación de la proteína quinasa C .

Óxido nítrico [ editar ]

El óxido nítrico (NO) actúa como segundo mensajero porque es un radical libre que puede difundirse a través de la membrana plasmática y afectar a las células cercanas. Se sintetiza a partir de arginina y oxígeno por la NO sintasa y actúa mediante la activación de la guanilil ciclasa soluble , que cuando se activa produce otro segundo mensajero, cGMP. El NO también puede actuar mediante la modificación covalente de proteínas o sus cofactores metálicos; algunos tienen un mecanismo redox y son reversibles. Es tóxico en altas concentraciones y causa daño durante el accidente cerebrovascular , pero es la causa de muchas otras funciones como la relajación de los vasos sanguíneos, la apoptosis y las erecciones del pene .

Señalización redox [ editar ]

Además del óxido nítrico, otras especies activadas electrónicamente también son agentes transductores de señales en un proceso llamado señalización redox . Los ejemplos incluyen superóxido , peróxido de hidrógeno , monóxido de carbono y sulfuro de hidrógeno . La señalización redox también incluye la modulación activa de flujos electrónicos en macromoléculas biológicas semiconductoras . [48]

Respuestas móviles [ editar ]

Las activaciones de genes [49] y las alteraciones del metabolismo [50] son ejemplos de respuestas celulares a la estimulación extracelular que requieren la transducción de señales. La activación de genes conduce a efectos celulares adicionales, ya que los productos de los genes que responden incluyen instigadores de activación; Los factores de transcripción producidos como resultado de una cascada de transducción de señales pueden activar aún más genes. Por lo tanto, un estímulo inicial puede desencadenar la expresión de un gran número de genes, lo que lleva a eventos fisiológicos como el aumento de la captación de glucosa del torrente sanguíneo [50] y la migración de neutrófilos a los sitios de infección. El conjunto de genes y su orden de activación ante determinados estímulos se denomina programa genético .[51]

Las células de mamíferos requieren estimulación para la división y supervivencia celular; en ausencia de factor de crecimiento , sobreviene la apoptosis . Tales requisitos para la estimulación extracelular son necesarios para controlar el comportamiento celular en organismos unicelulares y multicelulares; Se percibe que las vías de transducción de señales son tan fundamentales para los procesos biológicos que un gran número de enfermedades se atribuyen a su desregulación. Tres señales básicas determinan el crecimiento celular:

  • Estimulante (factores de crecimiento)
    • Respuesta dependiente de la transcripción
      Por ejemplo, los esteroides actúan directamente como factor de transcripción (da una respuesta lenta, ya que el factor de transcripción debe unirse al ADN, que debe transcribirse. El ARNm producido debe traducirse y la proteína / péptido producido puede sufrir una modificación postraduccional (PTM) )
    • Respuesta independiente de la transcripción
      Por ejemplo, el factor de crecimiento epidérmico (EGF) se une al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), lo que provoca la dimerización y autofosforilación del EGFR, que a su vez activa la vía de señalización intracelular. [52]
  • Inhibitorio (contacto célula-célula)
  • Permisivo (interacciones célula-matriz)

La combinación de estas señales se integra en una maquinaria citoplasmática alterada que conduce a un comportamiento celular alterado.

Principales vías [ editar ]

Más información: Lista de vías de señalización
Cómo leer los diagramas de transducción de señales, qué significa la flecha normal y la flecha de punta plana.
Elementos de la red en cascada de transducción de señales

A continuación se muestran algunas de las principales vías de señalización, que demuestran cómo los ligandos que se unen a sus receptores pueden afectar a los segundos mensajeros y, finalmente, dar como resultado respuestas celulares alteradas.

  • Vía MAPK / ERK : vía que acopla las respuestas intracelulares a la unión de los factores de crecimiento a los receptores de la superficie celular . Esta vía es muy compleja e incluye muchos componentes proteicos . [53]   En muchos tipos de células, la activación de esta vía promueve la división celular , y muchas formas de cáncer están asociadas con aberraciones. [54]
  • Vía dependiente de cAMP : en los seres humanos, el cAMP actúa activando la proteína quinasa A (PKA, proteína quinasa dependiente de cAMP ) (ver imagen) y, por lo tanto, los efectos adicionales dependen principalmente de la proteína quinasa dependiente de cAMP , que varía según el tipo. de celda.
  • Vía IP 3 / DAG : PLC escinde el fosfolípido fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2), produciendo diacilglicerol (DAG) e inositol 1,4,5-trifosfato (IP 3 ). El DAG permanece unido a la membrana y el IP 3 se libera como una estructura soluble en el citosol . Luego, IP 3 se difunde a través del citosol para unirse a los receptores IP 3 , canales de calcio particulares en el retículo endoplásmico (RE). Estos canales son específicos del calcio.y permitir el paso de solo calcio. Esto hace que aumente la concentración citosólica de calcio, provocando una cascada de cambios y actividad intracelulares. [55]   Además, el calcio y el DAG juntos actúan para activar la PKC, que luego fosforila otras moléculas, lo que conduce a una actividad celular alterada. Los efectos finales incluyen el gusto, la depresión maníaca, la promoción de tumores, etc. [55]

Historia [ editar ]

Aparición del término "transducción de señales" en artículos indexados en MEDLINE desde 1977.

La noción más temprana de transducción de señales se remonta a 1855, cuando Claude Bernard propuso que las glándulas sin conductos, como el bazo , la tiroides y las glándulas suprarrenales , eran responsables de la liberación de "secreciones internas" con efectos fisiológicos. [56] Las "secreciones" de Bernard fueron posteriormente denominadas " hormonas " por Ernest Starling en 1905. [57] Junto con William Bayliss , Starling había descubierto la secretina en 1902. [56] Aunque muchas otras hormonas, sobre todo la insulina, fueron descubiertos en los años siguientes, los mecanismos permanecieron en gran parte desconocidos.

El descubrimiento del factor de crecimiento nervioso por Rita Levi-Montalcini en 1954, y el factor de crecimiento epidérmico por Stanley Cohen en 1962, condujo a conocimientos más detallados sobre la base molecular de la señalización celular, en particular los factores de crecimiento . [58] Su trabajo, junto con el descubrimiento de AMP cíclico de Earl Wilbur Sutherland en 1956, impulsó la redefinición de la señalización endocrina para incluir solo la señalización de las glándulas, mientras que los términos autocrino y paracrino comenzaron a usarse. [59] Sutherland fue galardonado con el 1971Premio Nobel de Fisiología o Medicina , mientras que Levi-Montalcini y Cohen lo compartieron en 1986.

En 1970, Martin Rodbell examinó los efectos del glucagón en el receptor de la membrana de las células del hígado de una rata. Señaló que el trifosfato de guanosina disociaba el glucagón de este receptor y estimulaba la proteína G , que influía fuertemente en el metabolismo celular. Así, dedujo que la proteína G es un transductor que acepta moléculas de glucagón y afecta a la célula. [60] Por ello, compartió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 1994 con Alfred G. Gilman . Así, la caracterización de RTK y GPCR condujo a la formulación del concepto de "transducción de señales", una palabra que se utilizó por primera vez en 1972. [61] Algunos de los primeros artículos utilizaron los términostransmisión de señales y transducción sensorial . [62] [63] En 2007, se publicaron un total de 48 377 artículos científicos, incluidos 11 211 artículos de revisión, sobre el tema. El término apareció por primera vez en el título de un artículo en 1979. [64] [65] El uso generalizado del término se remonta a un artículo de revisión de 1980 de Rodbell: [60] [66] Los artículos de investigación que se centran en la transducción de señales aparecieron por primera vez en grandes cantidades a finales de los 80 y principios de los 90. [46]

Transducción de señales en inmunología [ editar ]

El propósito de esta sección es describir brevemente algunos avances en inmunología en las décadas de 1960 y 1970, relevantes para las etapas iniciales de la transducción de señales transmembrana, y cómo afectaron nuestra comprensión de la inmunología y, en última instancia, de otras áreas de la biología celular.

Los eventos relevantes comienzan con la secuenciación de las cadenas ligeras de la proteína del mieloma , que se encuentran en abundancia en la orina de los individuos con mieloma múltiple . Los experimentos bioquímicos revelaron que estas llamadas proteínas de Bence Jones constaban de 2 dominios discretos, uno que variaba de una molécula a la siguiente (el dominio V) y otro que no (el dominio Fc o la región cristalizable del fragmento ). [67] Un análisis de múltiples secuencias de la región V por Wu y Kabat [68]identificaron ubicaciones dentro de la región V que eran hipervariables y que, según la hipótesis, se combinaron en la proteína plegada para formar el sitio de reconocimiento del antígeno. Por tanto, en un tiempo relativamente corto se desarrolló un modelo plausible para la base molecular de la especificidad inmunológica y para la mediación de la función biológica a través del dominio Fc. Pronto siguió la cristalización de una molécula de IgG [69] ) confirmando las inferencias basadas en la secuenciación y proporcionando una comprensión de la especificidad inmunológica al más alto nivel de resolución.

La importancia biológica de estos desarrollos se encapsuló en la teoría de la selección clonal [70] que sostiene que una célula B tiene en su superficie receptores de inmunoglobulina cuyo sitio de unión al antígeno es idéntico al de los anticuerpos que son secretados por la célula cuando se encuentra con el antígeno. y más específicamente, un clon de células B particular secreta anticuerpos con secuencias idénticas. La pieza final de la historia, el modelo de mosaico fluido de la membrana plasmática proporcionó todos los ingredientes para un nuevo modelo para el inicio de la transducción de señales; a saber, dimerización del receptor.

Los primeros indicios de esto fueron obtenidos por Becker et al [71], quienes demostraron que la medida en que los basófilos humanos —para los cuales la inmunoglobulina E bivalente (IgE) funciona como un receptor de superficie— se degranulan, depende de la concentración de anticuerpos anti IgE a los que están expuestos y dan como resultado una redistribución de moléculas de superficie, que está ausente cuando se usa ligando monovalente . La última observación fue consistente con hallazgos anteriores de Fanger et al. [72] Estas observaciones vincularon una respuesta biológica a eventos y detalles estructurales de moléculas en la superficie celular. Pronto se desarrolló una preponderancia de pruebas de que la dimerización del receptor inicia respuestas (revisado en [73]) en una variedad de tipos de células, incluidas las células B.

Tales observaciones llevaron a una serie de desarrollos teóricos (matemáticos). El primero de ellos fue un modelo simple propuesto por Bell [74] que resolvió una aparente paradoja: el agrupamiento forma redes estables; es decir, la unión es esencialmente irreversible, mientras que las afinidades de los anticuerpos secretados por las células B aumentan a medida que avanza la respuesta inmune. DeLisi y Perelson [75] desarrollaron una teoría de la dinámica del agrupamiento de la superficie celular en las membranas de linfocitos, quienes encontraron la distribución de tamaño de los grupos en función del tiempo y su dependencia de la afinidad y valencia del ligando. Goldstein y Sobotka y sus colaboradores desarrollaron teorías posteriores para basófilos y mastocitos, [76] [77]todo ello dirigido al análisis de los patrones de respuesta a la dosis de las células inmunitarias y sus correlatos biológicos. [78] Para una revisión reciente de la agrupación en sistemas inmunológicos, ver. [79]

La unión del ligando a los receptores de la superficie celular también es fundamental para la motilidad, un fenómeno que se comprende mejor en organismos unicelulares. Un ejemplo es la detección y respuesta a gradientes de concentración por parte de bacterias [80] - la teoría matemática clásica que aparece en. [81] Una explicación reciente se puede encontrar en [82]

Ver también [ editar ]

  • Proteína adaptadora
  • Proteína de andamio
  • Biosemióticos
  • Señal telefónica
  • Red reguladora de genes
  • Impresión hormonal
  • Camino metabólico
  • Interacción proteína-proteína
  • Sistema regulatorio de dos componentes

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Enlaces externos [ editar ]

  • Netpath: un recurso curado de vías de transducción de señales en humanos
  • Transducción de señales: la biblioteca virtual de bioquímica, biología molecular y biología celular
  • TRANSPATH (R) : una base de datos sobre las vías de transducción de señales
  • STKE de Science - Signal Transduction Knowledge Environment , de la revista Science , publicado por AAAS.
  • Señal + Transducción en los encabezados de temas médicos de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. (MeSH)
  • UCSD-Nature Signaling Gateway , de Nature Publishing Group
  • LitInspector - Minería de vías de transducción de señales en PubMed abstracts
  • Huaxian Chen y col. Un ensayo inmunocitoquímico basado en células para monitorear las vías de señalización de quinasas y la eficacia de los fármacos (PDF) Analytical Biochemistry 338 (2005) 136-142
  • www.Redoxsignaling.com
  • Base de datos de vías de señalización - Universidad de Kyushu
  • Ciclo celular - Homo sapiens (humano) - KEGG PATHWAY [1]
  • Base de datos de interacción de vías - NCI
  • Red de señalización humana curada por literatura, la base de datos de red de señalización humana más grande