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El ARN nuclear pequeño ( ARNnn ) es una clase de moléculas de ARN pequeñas que se encuentran dentro de las motas de empalme y los cuerpos de Cajal del núcleo celular en las células eucariotas . La longitud de un ARNnp promedio es de aproximadamente 150 nucleótidos. Se transcriben mediante ARN polimerasa II o ARN polimerasa III . [1] Su función principal es el procesamiento del ARN pre- mensajero ( ARNh ) en el núcleo. También se ha demostrado que ayudan en la regulación de los factores de transcripción ( 7SK RNA) o ARN polimerasa II (B2 ARN), y manteniendo los telómeros .

Los snRNA siempre están asociados con un conjunto de proteínas específicas, y los complejos se denominan ribonucleoproteínas nucleares pequeñas ( snRNP , a menudo pronunciado "snurps"). Cada partícula snRNP está compuesta por un componente snRNA y varias proteínas específicas de snRNP (incluidas las proteínas Sm , una familia de proteínas nucleares). Los componentes de ARNsn humano más comunes de estos complejos se conocen, respectivamente, como: ARN espliceosómico U1 , ARN espliceosómico U2 , ARN espliceosómico U4 , ARN espliceosómico U5 y ARN espliceosómico U6 . Su nomenclatura se deriva de su alto contenido en uridina .

Los snRNA se descubrieron por accidente durante un experimento de electroforesis en gel en 1966. [2] Se encontró un tipo inesperado de ARN en el gel y se investigó. Un análisis posterior ha demostrado que estos ARN tenían un alto contenido de uridilato y se establecieron en el núcleo.

Los ARNsn y los ARN nucleolares pequeños (ARNsno) no son lo mismo y no son un tipo el uno del otro. Ambos son diferentes y forman una clase de ARN pequeños. Estas son pequeñas moléculas de ARN que juegan un papel esencial en la biogénesis del ARN y guían las modificaciones químicas de los ARN ribosomales (ARNr) y otros genes de ARN (ARNt y ARNnn). Se encuentran en el nucleolo y los cuerpos de Cajal de las células eucariotas (los sitios principales de síntesis de ARN), donde se denominan scaRNA (pequeños ARN específicos del cuerpo de Cajal).

Clases [ editar ]

Los snRNA a menudo se dividen en dos clases basándose tanto en las características de la secuencia común como en los factores proteicos asociados, como las proteínas LSm de unión al ARN . [3]

La primera clase, conocida como snRNA de clase Sm , se estudia más ampliamente y consta de U1, U2, U4, U4atac, U5, U7, U11 y U12. Los ARNrn de clase Sm son transcritos por la ARN polimerasa II . Los pre-snRNA se transcriben y reciben la habitual tapa de cinco primos de 7-metilguanosina en el núcleo . Luego se exportan al citoplasma a través de poros nucleares para su posterior procesamiento. En el citoplasma, el snRNA recibe un recorte 3 'para formar una estructura de tallo-bucle 3', así como hipermetilación del casquete 5 'para formar trimetilguanosina. [4] La estructura del tallo 3 'es necesaria para el reconocimiento por la supervivencia de la proteína de la neurona motora (SMN). [5]Este complejo ensambla el snRNA en ribonucleoproteínas estables (RNP). A continuación, se requiere la tapa 5 'modificada para importar el snRNP de vuelta al núcleo. Todos estos ARNnp ricos en uridina, con la excepción de U7, forman el núcleo del espliceosoma . El empalme, o la eliminación de intrones , es un aspecto importante de la modificación postranscripcional y solo tiene lugar en el núcleo de los eucariotas. Se ha descubierto que el ARNnn de U7 funciona en el procesamiento del ARNm previo de histonas .

La segunda clase, conocida como snRNA de clase Lsm , consta de U6 y U6atac. Los snRNA de clase Lsm son transcritos por la RNA polimerasa III y nunca abandonan el núcleo, a diferencia del snRNA de clase Sm. Los snRNA de clase Lsm contienen un casquete de 5′-γ-monometilfosfato [6] y un tallo-loop 3 ′, que terminan en un tramo de uridinas que forman el sitio de unión de un anillo heteroheptamérico distinto de proteínas Lsm. [7]

En el espliceosoma [ editar ]

Una comparación entre los mecanismos de empalme mayores y menores

Los empalmeosomas catalizan el empalme , un paso integral en la maduración del ARN mensajero precursor eucariota. Un error de empalme incluso en un solo nucleótido puede ser devastador para la célula, y es necesario un método confiable y repetible de procesamiento de ARN para asegurar la supervivencia celular. El espliceosoma es un gran complejo de proteína-ARN que consta de cinco ARN nucleares pequeños (U1, U2, U4, U5 y U6) y más de 150 proteínas. Los snRNA, junto con sus proteínas asociadas, forman complejos de ribonucleoproteínas (snRNP), que se unen a secuencias específicas en el sustrato de pre-mRNA . [8]Este intrincado proceso da como resultado dos reacciones de transesterificación secuenciales. Estas reacciones producirán un intrón lariat libre y unirán dos exones para formar un ARNm maduro. Hay dos clases separadas de espliceosomas. La clase principal, que es mucho más abundante en células eucariotas, empalma principalmente intrones de tipo U2. El paso inicial del empalme es la unión del snRNP U1 y sus proteínas asociadas al extremo 5 'del empalme al hnRNA . Esto crea el complejo de compromiso que limitará el hnRNA a la vía de empalme. [9]Luego, U2 snRNP se recluta en el sitio de unión del espliceosoma y forma el complejo A, después de lo cual el complejo U5.U4 / U6 tri-snRNP se une al complejo A para formar la estructura conocida como complejo B. Después del reordenamiento, se forma el complejo C y el espliceosoma es activo para la catálisis. [10] En el espliceosoma catalíticamente activo, los ARNrn U2 y U6 se pliegan para formar una estructura conservada llamada triplex catalítico. [11] Esta estructura coordina dos iones de magnesio que forman el sitio activo del espliceosoma. [12] [13] Este es un ejemplo de catálisis de ARN .

Además de este complejo principal spliceosome, existe una mucho menos común (~ 1%) menor spliceosome . Este complejo comprende snRNP de U11, U12, U4atac, U6atac y U5. Estos snRNP son análogos funcionales de los snRNP utilizados en el espliceosoma principal. El espliceosoma menor empalma intrones de tipo U12. Los dos tipos de intrones difieren principalmente en sus sitios de empalme: los intrones de tipo U2 tienen sitios de empalme GT-AG 5 'y 3', mientras que los intrones de tipo U12 tienen AT-AC en sus extremos 5 'y 3'. El espliceosoma menor lleva a cabo su función a través de una vía diferente a la del espliceosoma principal.

ARNnn U1 [ editar ]

Estructura secundaria predicha y conservación de la secuencia del ARNnn U1

U1 snRNP es el iniciador de la actividad espliceosomal en la célula por apareamiento de bases con el sitio de corte y empalme 5 'del pre-mRNA. En el espliceosoma principal, los datos experimentales han demostrado que el snRNP de U1 está presente en la misma estequiometría que el snRNP de U2, U4, U5 y U6. Sin embargo, la abundancia de U1 snRNP en células humanas es mucho mayor que la de las otras snRNP. [14] A través de la eliminación del gen U1 snRNA en células HeLa , los estudios han demostrado que U1 snRNA tiene gran importancia para la función celular. Cuando los genes U1 snRNA fueron eliminados, los microarrays genómicos mostraron una mayor acumulación de pre-mRNA sin empalmar. [15] Además, se demostró que el knockout causa escisión prematura y poliadenilación.principalmente en intrones ubicados cerca del comienzo de la transcripción. Cuando se eliminaron otros ARNrn basados ​​en uridina, no se observó este efecto. Por lo tanto, se demostró que el emparejamiento de bases U1 snRNA-pre-mRNA protege al pre-mRNA de la poliadenilación, así como de la escisión prematura. Esta protección especial puede explicar la sobreabundancia de ARNnn U1 en la célula.

snRNPs y enfermedades humanas [ editar ]

Mediante el estudio de las ribonucleoproteínas nucleares pequeñas (snRNP) y las RNP nucleolares pequeñas (sno), hemos podido comprender mejor muchas enfermedades importantes.

Atrofia muscular espinal : las mutaciones en el gen de la neurona motora 1 de supervivencia (SMN1) dan como resultado la degeneración de las neuronas motoras espinales y una atrofia muscular grave. La proteína SMN ensambla snRNP de clase Sm, y probablemente también snoRNP y otros RNP. [16] La atrofia muscular espinal afecta hasta 1 de cada 6.000 personas y es la segunda causa principal de enfermedad neuromuscular , después de la distrofia muscular de Duchenne . [17]

Disqueratosis congénita : las mutaciones en los snRNP ensamblados también son una causa de disqueratosis congénita, un síndrome poco común que se presenta por cambios anormales en la piel, las uñas y las membranas mucosas. Algunos efectos finales de esta enfermedad incluyen insuficiencia de la médula ósea y cáncer. Se ha demostrado que este síndrome surge de mutaciones en múltiples genes, como la disquerina , el ARN de la telomerasa y la transcriptasa inversa de la telomerasa . [18]

Síndrome de Prader-Willi : este síndrome afecta hasta 1 de cada 12.000 personas y tiene una presentación de hambre extrema, problemas cognitivos y de comportamiento, tono muscular deficiente y baja estatura. [19] El síndrome se ha relacionado con la deleción de una región del cromosoma 15 paterno que no se expresa en el cromosoma materno. Esta región incluye unARNsnespecífico del cerebro que se dirige al ARNm del receptor de serotonina -2C.

Meduloblastoma : el ARNnn U1 está mutado en un subconjunto de estos tumores cerebrales y conduce a un empalme de ARN alterado. [20] Las mutaciones ocurren predominantemente en tumores adultos y se relacionan con un pronóstico precario.

Modificación postranscripcional [ editar ]

En eucariotas , los snRNAs contienen una cantidad significativa de modificaciones de 2'-O-metilación y pseudouridilaciones . [21] Estas modificaciones están asociadas con la actividad snoRNA que modifican canónicamente los rRNA prematuros, pero se han observado en la modificación de otros objetivos de RNA celulares como los snRNA. Por último, la oligo-adenilación (cola corta de poli (A)) puede determinar el destino de los snRNA (que normalmente no tienen cola de poli (A)) y, por lo tanto, inducir la desintegración de su ARN . [22] Este mecanismo que regula la abundancia de snRNA se acopla a su vez a un cambio generalizado de empalme alternativo de ARN.

Ver también [ editar ]

  • MicroARN

Referencias [ editar ]

  1. ^ Henry RW, Mittal V, Ma B, Kobayashi R, Hernandez N (1998). "SNAP19 media el ensamblaje de un complejo promotor de núcleo funcional (SNAPc) compartido por las ARN polimerasas II y III" . Genes y desarrollo . 12 (17): 2664–2672. doi : 10.1101 / gad.12.17.2664 . PMC  317148 . PMID  9732265 .
  2. ^ Hadjiolov AA, Venkov PV, Tsanev RG (noviembre de 1966). "Fraccionamiento de ácidos ribonucleicos por centrifugación en gradiente de densidad y por electroforesis en gel de agar: una comparación". Bioquímica analítica . 17 (2): 263-267. doi : 10.1016 / 0003-2697 (66) 90204-1 . PMID 5339429 . 
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  5. ^ Selenko P, Sprangers R, Stier G, Bühler D, Fischer U, Sattler M (enero de 2001). "Estructura del dominio tudor SMN y su interacción con las proteínas Sm". Biología estructural de la naturaleza . 8 (1): 27–31. doi : 10.1038 / 83014 . PMID 11135666 . S2CID 27071310 .  
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Enlaces externos [ editar ]

  • Small + Nuclear + RNA en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  • Small + Nucleolar + RNA en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .