La atrofia muscular espinal ( AME ) es un trastorno neuromuscular poco común que provoca la pérdida de neuronas motoras y el desgaste muscular progresivo . [3] [4] [5] Por lo general, se diagnostica en la infancia o la primera infancia y, si no se trata, es la causa genética más común de muerte infantil. [6] También puede aparecer más adelante en la vida y luego tener un curso más leve de la enfermedad. La característica común es la debilidad progresiva de los músculos voluntarios, afectando primero los músculos del brazo, la pierna y las vías respiratorias . [7] [8] Los problemas asociados pueden incluir un control deficiente de la cabeza, dificultades para tragar, escoliosisy contracturas conjuntas . [9] [8]
Atrofia muscular en la columna | |
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Otros nombres | Atrofia muscular espinal proximal autosómica recesiva, atrofia muscular espinal 5q |
Ubicación de las neuronas afectadas por la atrofia muscular espinal en la médula espinal | |
Especialidad | Neurología |
Síntomas | Debilidad muscular progresiva [1] |
Complicaciones | Escoliosis , contracturas articulares , neumonía [2] |
Tipos | Escriba 0 para escribir 4 [2] |
Causas | Mutación en SMN1 [2] |
Método de diagnóstico | Pruebas genéticas [1] |
Diagnóstico diferencial | Distrofia muscular congénita , distrofia muscular de Duchenne , síndrome de Prader-Willi [2] |
Tratamiento | Atención de apoyo , medicamentos [1] |
Medicamento | Nusinersen , onasemnogene abeparvovec , Risdiplam |
Pronóstico | Varía según el tipo [2] |
Frecuencia | 1 de cada 10.000 personas [2] |
La edad de aparición y la gravedad de los síntomas forman la base de la clasificación tradicional de la atrofia muscular espinal en varios tipos. [4]
La atrofia muscular espinal se debe a una anomalía ( mutación ) en el gen SMN1 [10] [9] que codifica SMN , una proteína necesaria para la supervivencia de las neuronas motoras . [8] La pérdida de estas neuronas en la médula espinal impide la señalización entre el cerebro y los músculos esqueléticos . [8] Otro gen, SMN2 , se considera un gen modificador de la enfermedad, ya que, por lo general, cuantas más copias de SMN2 , más leve es el curso de la enfermedad. El diagnóstico de AME se basa en los síntomas y se confirma mediante pruebas genéticas . [11] [1]
Por lo general, la mutación en el gen SMN1 se hereda de ambos padres de forma autosómica recesiva , aunque en alrededor del 2% de los casos ocurre durante el desarrollo temprano ( de novo ). [10] [12] La incidencia de atrofia muscular espinal en todo el mundo varía de aproximadamente 1 de cada 4.000 nacimientos a aproximadamente 1 de cada 16.000 nacimientos, [13] con 1 de cada 7.000 y 1 de cada 10.000 comúnmente citada para Europa y los EE. [2]
Los resultados en el curso natural de la enfermedad varían desde la muerte unas pocas semanas después del nacimiento en los casos más agudos hasta la esperanza de vida normal en las formas prolongadas de AME. [8] La introducción de tratamientos causales en 2016 ha mejorado significativamente los resultados. Los medicamentos que se dirigen a la causa genética de la enfermedad incluyen nusinersen , risdiplam y el medicamento de terapia génica onasemnogene abeparvovec . La atención de apoyo incluye fisioterapia , terapia ocupacional, soporte respiratorio, soporte nutricional, intervenciones ortopédicas y soporte de movilidad . [10]
Clasificación
5q SMA es una enfermedad única que se manifiesta en un amplio rango de gravedad y afecta a bebés hasta adultos. Antes de que se entendiera su genética, se pensaba que sus diversas manifestaciones eran enfermedades diferentes: la enfermedad de Werdnig-Hoffmann cuando los niños pequeños estaban afectados y la enfermedad de Kugelberg-Welander para los casos de aparición tardía. [14]
En 1990, se descubrió que estas enfermedades separadas formaban un espectro del mismo trastorno. La atrofia muscular espinal se clasificó luego en 3-5 tipos clínicos basados en la edad de inicio de los síntomas o en la función motora máxima alcanzada. [12] [14] Actualmente, el consenso es que el fenotipo de la atrofia muscular espinal abarca una serie continua de síntomas sin una delimitación clara de los subtipos. [12] Sin embargo, la clasificación tradicional, descrita en la tabla siguiente, todavía se usa hoy en día tanto en la investigación clínica como, a veces, de manera controvertida, como criterio de acceso a las terapias.
Tipo | Epónimo | Edad habitual de aparición | Historia natural (sin tratamiento farmacológico) | OMIM |
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SMA 0 | Prenatal | Los síntomas se observan al nacer y a menudo se hacen evidentes en el período prenatal como un movimiento fetal reducido. Los niños afectados suelen tener una sola copia del gen SMN2 y, por lo general, sobreviven solo unas pocas semanas, incluso con asistencia respiratoria 24 horas al día, 7 días a la semana. Esta forma es muy rara, representa aprox. 2% de los casos. | ||
SMA 1 (infantil) | Enfermedad de Werdnig-Hoffmann | 0 a 6 meses | Esta forma se diagnostica en alrededor del 50% de los pacientes, en los que la enfermedad se manifiesta en las primeras semanas o meses de vida. Entonces, la AME tiene un inicio rápido e inesperado, con varios grupos de músculos que fallan progresivamente. Los bebés nunca aprenden a sentarse sin apoyo y la mayoría pierde gradualmente la mayor parte de su función muscular. La muerte suele ser causada por la insuficiencia de los músculos respiratorios inducida por neumonía (con frecuencia, neumonía por aspiración ). A menos que se les ofrezca apoyo respiratorio y / o tratamiento farmacológico temprano, los bebés diagnosticados con AME tipo 1 generalmente no sobreviven después de los dos años de edad. Con el apoyo respiratorio adecuado, se sabe que aquellos con fenotipos de AME tipo 1 más leves, que representan alrededor del 10% de los casos de AME 1, sobreviven hasta la adolescencia y la edad adulta incluso sin tratamiento farmacológico, aunque siempre requieren atención las 24 horas. | 253300 |
SMA 2 (intermedio) | Enfermedad de Dubowitz | 6 a 18 meses | La forma intermedia, diagnosticada en alrededor del 20% de los pacientes, denota personas que pudieron mantener una posición sentada al menos en algún momento de su vida, pero que nunca aprendieron a caminar sin apoyo. El inicio de la debilidad suele notarse en algún momento entre los 6 y los 18 meses de vida. Se sabe que el progreso varía mucho, algunas personas se debilitan gradualmente con el tiempo, mientras que otras, mediante un cuidadoso mantenimiento, permanecen relativamente estables. Los músculos del cuerpo están debilitados y el sistema respiratorio es una preocupación importante, al igual que las contracturas musculares y la curvatura de la columna. La esperanza de vida se reduce, incluso cuando la mayoría de las personas con AME 2 viven hasta la edad adulta incluso sin tratamiento. | 253550 |
SMA 3 (juvenil) | Enfermedad de Kugelberg-Welander | > 12 meses | La forma juvenil, diagnosticada en alrededor del 30% de los pacientes, se manifiesta después de los 12 meses de edad, o después de que los niños ya hayan aprendido a dar al menos algunos pasos independientes. La enfermedad progresa lentamente y la mayoría de las personas con AME 3 pierden la capacidad para caminar en algún momento de sus vidas, lo que requiere apoyo para la movilidad. La afectación respiratoria es rara y la esperanza de vida es normal o casi normal. | 253400 |
SMA 4 (inicio en la edad adulta) | Edad adulta | Esto denota la forma de inicio en la edad adulta, a veces también clasificada como tipo 3 de AME de inicio tardío. Ocurre en aprox. 5% de los pacientes y suele manifestarse en la tercera o cuarta década de la vida. Los síntomas comprenden un debilitamiento gradual de los músculos de las piernas, que con frecuencia hace necesario que el paciente utilice ayudas para caminar. Otras complicaciones son raras y la esperanza de vida no se ve afectada. | 271150 |
Por conveniencia, las publicaciones centradas en la atención clasifican a los pacientes en "no cuidadores", "cuidadores" y "caminantes" según su estado funcional real.
El desarrollo motor y la progresión de la enfermedad en personas con AME generalmente se evalúan mediante escalas funcionales validadas: CHOP-INTEND (Prueba infantil de trastornos neuromusculares del Hospital de niños de Filadelfia) o HINE (Examen neurológico infantil Hammersmith) en bebés; y la MFM (medida de la función motora) o una de varias variantes de la HFMS (escala funcional motora de Hammersmith) [15] [16] [17] [18] en pacientes mayores.
La etiqueta epónima enfermedad de Werdnig-Hoffmann (a veces mal escrita con una sola n ) se refiere a las primeras descripciones clínicas de la AME infantil por Johann Hoffmann y Guido Werdnig . [14] El término homónimo enfermedad Kugelberg-Welander es después de Erik Klas Hendrik Kugelberg (1913-1983) y Lisa Welander (1909-2001), que documentó por primera vez la forma de inicio tardío y la distinguió de la distrofia muscular. [14] La enfermedad de Dubowitz, que se utiliza con muy poca frecuencia (que no debe confundirse con el síndrome de Dubowitz ), lleva el nombre de Victor Dubowitz , un neurólogo inglés autor de varios estudios sobre el fenotipo intermedio de la AME. [ cita requerida ]
Signos y síntomas
Los síntomas varían según el tipo de AME, la etapa de la enfermedad y los factores individuales. Los signos y síntomas a continuación son más comunes en la AME grave tipo 0 / I: [19] [ cita médica necesaria ]
- Arreflexia , particularmente en extremidades
- Debilidad muscular general , tono muscular deficiente , flacidez o tendencia a desplomarse
- Dificultad para lograr los hitos del desarrollo, dificultad para sentarse / pararse / caminar
- En niños pequeños: adopción de una posición de patas de rana al sentarse (caderas en abducción y rodillas flexionadas)
- Pérdida de fuerza de los músculos respiratorios : tos débil , llanto débil (bebés), acumulación de secreciones en los pulmones o la garganta, dificultad respiratoria.
- Torso en forma de campana (causado por usar solo los músculos abdominales para la respiración) en el tipo de AME grave
- Fasciculaciones (espasmos) de la lengua
- Dificultad para succionar o tragar, mala alimentación
Causas
La atrofia muscular espinal es causada por una mutación genética en el gen SMN1 . [20]
El cromosoma 5 humano contiene dos genes casi idénticos en la ubicación 5q13: una copia telomérica SMN1 y una copia centromérica SMN2 . En individuos sanos, el gen SMN1 codifica la supervivencia de la proteína de la motoneurona (SMN) que, como su nombre lo indica, juega un papel crucial en la supervivencia de las motoneuronas . El gen SMN2 , por otro lado, debido a una variación en un solo nucleótido (840.C → T), se somete a un corte y empalme alternativo en la unión del intrón 6 al exón 8, con solo el 10-20% de las transcripciones de SMN2 codificando un supervivencia funcional de la proteína de la neurona motora (SMN-fl) y del 80 al 90% de las transcripciones que dan como resultado un compuesto proteico truncado (SMNΔ7) que se degrada rápidamente en la célula. [21]
En los individuos afectados por AME, el gen SMN1 está mutado de tal manera que no puede codificar correctamente la proteína SMN, debido a una deleción [22] que se produce en el exón 7 [23] oa otras mutaciones puntuales (que con frecuencia resultan en la conversión funcional de la secuencia SMN1 en SMN2 ). Casi todas las personas, sin embargo, tienen al menos una copia funcional del gen SMN2 (y la mayoría tiene entre 2 y 4 de ellos) que todavía codifica entre el 10 y el 20% del nivel habitual de la proteína SMN, lo que permite que sobrevivan algunas neuronas. Sin embargo, a largo plazo, la disponibilidad reducida de la proteína SMN da como resultado la muerte gradual de las células de las neuronas motoras en el cuerno anterior de la médula espinal y el cerebro. Los músculos esqueléticos , que dependen todos de estas neuronas motoras para la entrada de los nervios , ahora tienen una inervación disminuida (también llamada denervación ) y, por lo tanto, tienen una entrada disminuida del sistema nervioso central (SNC). La disminución de la transmisión de impulsos a través de las neuronas motoras conduce a una disminución de la actividad contráctil del músculo denervado. En consecuencia, los músculos denervados sufren una atrofia progresiva (desgaste). [ cita requerida ]
Los músculos de las extremidades inferiores suelen verse afectados en primer lugar, seguidos de los músculos de las extremidades superiores, la columna y el cuello y, en casos más graves, los músculos pulmonares y de la masticación. Los músculos proximales siempre se ven afectados antes y en mayor grado que los músculos distales . [24]
La gravedad de los síntomas de la AME está ampliamente relacionada con qué tan bien los genes SMN2 restantes pueden compensar la pérdida de función de SMN1 . Esto depende en parte del número de copias del gen SMN2 presentes en el cromosoma. Mientras que las personas sanas suelen portar dos copias del gen SMN2 , las personas con AME pueden tener entre 1 y 5 (o más) de ellas; cuanto mayor sea el número de copias de SMN2 , más leve será la gravedad de la enfermedad. Por lo tanto, la mayoría de los bebés de AME tipo I tienen una o dos copias de SMN2 ; las personas con AME II y III suelen tener al menos tres copias de SMN2 ; y las personas con AME IV normalmente tienen al menos cuatro de ellos. Sin embargo, la correlación entre la gravedad de los síntomas y el número de copias de SMN2 no es absoluta y parece que existen otros factores que afectan el fenotipo de la enfermedad. [25]
La atrofia muscular espinal se hereda con un patrón autosómico recesivo , lo que significa que el gen defectuoso se encuentra en un autosoma . Se requieren dos copias del gen defectuoso, una de cada padre, para heredar el trastorno: los padres pueden ser portadores y no estar afectados personalmente. La AME parece aparecer de novo (es decir, sin causas hereditarias) en alrededor del 2 al 4% de los casos.
La atrofia muscular espinal afecta a individuos de todos los grupos étnicos, a diferencia de otros trastornos autosómicos recesivos bien conocidos, como la enfermedad de células falciformes y la fibrosis quística , que tienen diferencias significativas en la tasa de aparición entre los grupos étnicos. La prevalencia general de AME, de todos los tipos y en todos los grupos étnicos, está en el rango de 1 por cada 10,000 personas; la frecuencia genética es de alrededor de 1: 100, por lo tanto, aproximadamente una de cada 50 personas son portadoras. [26] [27] No se conocen consecuencias para la salud por ser portador. Una persona puede conocer el estado de portador solo si su hijo está afectado por AME o si se le ha secuenciado el gen SMN1 .
Los hermanos afectados suelen tener una forma muy similar de AME. Sin embargo, existen casos de diferentes tipos de AME entre hermanos; aunque son raros, estos casos pueden deberse a deleciones adicionales de novo del gen SMN , que no involucran al gen NAIP , o las diferencias en el número de copias de SMN2 . [ cita requerida ]
Diagnóstico
La AME se diagnostica mediante pruebas genéticas que detectan la deleción homocigótica del gen SMN1 en más del 95% de los casos, [19] y una mutación compuesta de SMN1 en los pacientes restantes. El análisis genético se suele realizar a partir de una muestra de sangre, siendo el MLPA una de las técnicas de análisis genético más utilizadas, ya que también permite establecer el número de copias del gen SMN2 , que tiene una importancia clínica. [19]
Sintomáticamente, la AME puede diagnosticarse con cierto grado de certeza solo en niños con la forma aguda que manifiestan una enfermedad progresiva con respiración paradójica , tono muscular bajo bilateral y reflejos tendinosos ausentes.
Diagnostico temprano
El diagnóstico temprano de AME, en la etapa asintomática de la enfermedad, permite
Pruebas de preimplantación
El diagnóstico genético preimplantacional se puede utilizar para detectar embriones afectados por AME durante la fertilización in vitro .
Pruebas prenatales
Las pruebas prenatales de AME son posibles mediante muestreo de vellosidades coriónicas , análisis de ADN fetal libre de células y otros métodos.
Examen de recién nacidos
El cribado de rutina del recién nacido para la AME se está volviendo cada vez más común en los países desarrollados, dada la disponibilidad de tratamientos causales que son más efectivos en la etapa asintomática de la enfermedad. [28] [29] [30] En 2018, la prueba de detección de AME en recién nacidos se agregó a la lista de EE. UU. De pruebas de detección de recién nacidos recomendadas [31] [32] [33] y, en abril de 2020, se adoptó en 39 estados de EE. UU. [34] [35] En mayo de 2021, la detección de AME en recién nacidos se implementó en Taiwán [36] y está en curso de implementación en Australia, [37] Bélgica, [38] Canadá, Francia, Alemania, [39] Países Bajos. , [40] Polonia, Serbia y Eslovenia. Además, se están llevando a cabo proyectos piloto en Australia, China, [41] Italia y Japón. [42]
Prueba de portador
Aquellos en riesgo de ser portadores de la deleción de SMN1 y, por lo tanto, en riesgo de tener descendencia afectada por AME, pueden someterse a un análisis de portador utilizando una muestra de sangre o saliva. El Colegio Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos recomienda que todas las personas que estén pensando en quedar embarazadas se hagan una prueba para ver si son portadoras. [43] La frecuencia de portadores de AME es comparable a otros trastornos como la talasemia y en una cohorte del norte de India se ha encontrado que es de 1 en 38. [44] Sin embargo, las pruebas genéticas no podrán identificar a todas las personas en riesgo desde aproximadamente 2 El% de los casos son causados por mutaciones de novo y el 5% de la población normal tiene dos copias de SMN1 en el mismo cromosoma, lo que permite ser portador al tener un cromosoma con dos copias y un segundo cromosoma con cero copias. Esta situación dará lugar a un resultado falso negativo , ya que el estado de portador no será detectado correctamente por una prueba genética tradicional. [45] [46]
Gestión
El tratamiento de la AME varía según la gravedad y el tipo. En las formas más graves (tipos 0/1), los individuos tienen la mayor debilidad muscular que requiere una intervención rápida. Mientras que la forma menos grave (tipo 4 / inicio en la edad adulta), los individuos pueden no buscar ciertos aspectos de la atención hasta más adelante (décadas) en la vida. Si bien los tipos de AME y las personas de cada tipo pueden diferir, los aspectos específicos de la atención de una persona pueden diferir. [ cita médica necesaria ]
Medicamento
Nusinersen (comercializado como Spinraza) se usa para tratar la atrofia muscular espinal. [47] Es un nucleótido antisentido que modifica el empalme alternativo del gen SMN2 . [47] Se administra directamente al sistema nervioso central mediante una inyección intratecal . [47] [48] Nusinersen prolonga la supervivencia y mejora la función motora en bebés con AME. [49] [50] Fue aprobado para su uso en los EE. UU. En 2016 y para su uso en la UE en 2017. [51] [52] [53]
Onasemnogene abeparvovec (comercializado como Zolgensma) es un tratamiento de terapia génica que utiliza virus adenoasociado autocomplementario tipo 9 (scAAV-9) como vector para administrar el transgén SMN1 . [54] [55] La terapia se aprobó por primera vez en los EE. UU. En mayo de 2019 como una formulación intravenosa para niños menores de 24 meses. [56] [57] Siguió la aprobación en la Unión Europea, Japón y otros países, aunque a menudo con diferentes alcances de aprobación. [58] [59]
Risdiplam (comercializado como Evrysdi) es un medicamento que se toma por vía oral en forma líquida. [60] [61] Es un derivado de piridazina que actúa aumentando la cantidad de proteína de la neurona motora sobreviviente funcional producida por el gen SMN2 mediante la modificación de su patrón de empalme . [62] [63] Risdiplam fue aprobado por primera vez para uso médico en los Estados Unidos en agosto de 2020 [60] y desde entonces ha sido aprobado en más de 30 países.
Respiración
El sistema respiratorio es el sistema más común que se ve afectado y las complicaciones son la principal causa de muerte en los tipos 0/1 y 2 de AME. El tipo 3 de AME puede tener problemas respiratorios similares, pero es más raro. [24] Las complicaciones que surgen debido al debilitamiento de los músculos intercostales debido a la falta de estimulación del nervio. El diafragma se ve menos afectado que los músculos intercostales. [24] Una vez debilitados, los músculos nunca recuperan por completo la misma capacidad funcional para ayudar a respirar y toser, así como a otras funciones. Por lo tanto, respirar es más difícil y presenta el riesgo de no recibir suficiente oxígeno / respiración superficial y una eliminación insuficiente de las secreciones de las vías respiratorias. Estos problemas ocurren con mayor frecuencia mientras duerme, cuando los músculos están más relajados. Los músculos de la deglución de la faringe pueden verse afectados, lo que lleva a una aspiración junto con un mecanismo de tos deficiente que aumenta la probabilidad de infección / neumonía . [64] La movilización y eliminación de secreciones implican fisioterapia torácica manual o mecánica con drenaje postural y un dispositivo de asistencia para la tos manual o mecánico. Para ayudar a respirar, se utiliza con frecuencia la ventilación no invasiva ( BiPAP ) y en ocasiones se puede realizar una traqueotomía en casos más graves; [65] Ambos métodos de ventilación prolongan la supervivencia en un grado comparable, aunque la traqueotomía previene el desarrollo del habla. [66]
Nutrición
Cuanto más severo sea el tipo de AME, es más probable que tenga problemas de salud relacionados con la nutrición. Los problemas de salud pueden incluir dificultad para alimentarse, abrir la mandíbula, masticar y tragar. Las personas con tales dificultades pueden tener un mayor riesgo de sobrenutrición o desnutrición, retraso del crecimiento y aspiración. Otros problemas nutricionales, especialmente en personas que no pueden caminar (tipos más graves de AME), incluyen alimentos que no pasan por el estómago lo suficientemente rápido, reflujo gástrico, estreñimiento, vómitos e hinchazón. [67] [Se necesita cita médica ] En este caso, podría ser necesario en la AME tipo I y en las personas con un tipo II más grave someterse a una sonda de alimentación o una gastrostomía . [67] [68] [69] Además, las anomalías metabólicas que resultan de la AME alteran la oxidación β de los ácidos grasos en los músculos y pueden provocar acidemia orgánica y el consiguiente daño muscular, especialmente durante el ayuno. [70] [71] Se sugiere que las personas con AME, especialmente aquellas con formas más graves de la enfermedad, reduzcan la ingesta de grasas y eviten el ayuno prolongado (es decir, coman con más frecuencia que las personas sanas) [72] , además de elegir alimentos más suaves alimentos para evitar la aspiración. [64] Durante una enfermedad aguda, especialmente en niños, los problemas nutricionales pueden presentarse primero o pueden exacerbar un problema existente (por ejemplo: aspiración), así como causar otros problemas de salud como alteraciones de los electrolitos y el azúcar en sangre. [73] [ cita médica necesaria ]
Ortopedía
Los problemas esqueléticos asociados con los músculos débiles en la AME incluyen articulaciones tensas con rango de movimiento limitado, dislocaciones de la cadera, deformidad de la columna vertebral, osteopenia, un mayor riesgo de fracturas y dolor. [24] Los músculos débiles que normalmente estabilizan las articulaciones, como la columna vertebral, provocan el desarrollo de cifosis y / o escoliosis y contractura articular. [24] La fusión de la columna a veces se realiza en personas con AME I / II una vez que alcanzan la edad de 8 a 10 años para aliviar la presión de una columna deformada en los pulmones. Además, las personas inmóviles, la postura y la posición en los dispositivos de movilidad, así como los ejercicios de rango de movimiento y el fortalecimiento de los huesos pueden ser importantes para prevenir complicaciones. [73] Las personas con AME también podrían beneficiarse enormemente de diversas formas de fisioterapia , terapia ocupacional y fisioterapia.
Se pueden usar dispositivos ortopédicos para sostener el cuerpo y ayudar a caminar. Por ejemplo, los aparatos ortopédicos como los AFO (órtesis de tobillo y pie) se utilizan para estabilizar el pie y para ayudar a la marcha, los TLSO (órtesis sacra lumbar torácica) se utilizan para estabilizar el torso. Las tecnologías de asistencia pueden ayudar a controlar el movimiento y la actividad diaria y aumentar en gran medida la calidad de vida.
Otro
Aunque el corazón no es un asunto de rutina, se ha sugerido un vínculo entre la AME y ciertas afecciones cardíacas. [74] [75] [76] [77]
Los niños con AME no se diferencian de la población general en su comportamiento; su desarrollo cognitivo puede ser un poco más rápido y ciertos aspectos de su inteligencia están por encima del promedio. [78] [79] [80] A pesar de su discapacidad, las personas afectadas por AME reportan un alto grado de satisfacción con la vida. [81]
Los cuidados paliativos en la AME se han estandarizado en la Declaración de consenso para el estándar de atención en la atrofia muscular espinal [24], que se ha recomendado para su adopción estándar en todo el mundo.
Pronóstico
En ausencia de tratamiento farmacológico, las personas con AME tienden a deteriorarse con el tiempo. Recientemente, la supervivencia ha aumentado en pacientes con AME grave con soporte respiratorio y nutricional agresivo y proactivo. [82]
Si no se trata, la mayoría de los niños diagnosticados con AME tipo 0 y 1 no llegan a los 4 años, siendo los problemas respiratorios recurrentes la principal causa de muerte. [83] Con la atención adecuada, los casos de AME tipo I más leves (que representan aproximadamente el 10% de todos los casos de AME1) viven hasta la edad adulta. [84] La supervivencia a largo plazo en la AME tipo I no está suficientemente evidenciada; sin embargo, los avances recientes en la asistencia respiratoria parecen haber reducido la mortalidad. [85]
En la AME tipo II no tratada, la evolución de la enfermedad es más lenta y la esperanza de vida es menor que la de la población sana. La muerte antes de los 20 años es frecuente, aunque muchas personas con AME viven para convertirse en padres y abuelos. La AME tipo III tiene una esperanza de vida normal o casi normal si se siguen los estándares de atención. La AME de tipo IV, de inicio en la edad adulta, por lo general significa solo una discapacidad de movilidad y no afecta la esperanza de vida.
Direcciones de investigación
Desde que se identificó la causa genética subyacente de la AME en 1995, [22] se han propuesto e investigado varios enfoques terapéuticos que se centran principalmente en aumentar la disponibilidad de la proteína SMN en las neuronas motoras. [86] Las principales líneas de investigación han sido las siguientes:
Reemplazo del gen SMN1
La terapia génica en SMA tiene como objetivo restaurar la función del gen SMN1 mediante la inserción de una secuencia de nucleótidos especialmente diseñada (un transgén SMN1 ) en el núcleo celular utilizando un vector viral . Este enfoque ha sido aprovechado por la primera terapia génica aprobada para la AME, el tratamiento basado en scAAV -9 en un genoma abeparvovec. [87]
Modulación de empalme alternativo SMN2
Este enfoque tiene como objetivo modificar el empalme alternativo del gen SMN2 para obligarlo a codificar un mayor porcentaje de proteína SMN de longitud completa. A veces también se denomina conversión genética, porque intenta convertir funcionalmente el gen SMN2 en el gen SMN1 . Es el mecanismo terapéutico de los medicamentos aprobados nusinersen y risdiplam.
Branaplam es otro modulador de empalme SMN2 que ha alcanzado la etapa clínica de desarrollo. [88]
Históricamente, esta dirección de investigación también investigó otras moléculas. RG3039, también conocido como Quinazoline495, era un derivado de quinazolina patentado desarrollado por Repligen y licenciado a Pfizer en marzo de 2014, que se suspendió poco después, habiendo solo completado los ensayos de fase I. PTK-SMA1 era un modulador de empalme de moléculas pequeñas patentado del grupo de las tetraciclinas desarrollado por Paratek Pharmaceuticals y estaba a punto de entrar en desarrollo clínico en 2010, lo que, sin embargo, nunca sucedió. RG7800, desarrollado por Hoffmann-La Roche, era una molécula similar al risdiplam que se sometió a pruebas de fase I pero se suspendió debido a la toxicidad animal. [89] Las primeras pistas también incluyeron ortovanadato de sodio [90] y aclarubicina . [91]
Los oligonucleótidos antisentido de tipo morfolino , con la misma diana celular que nusinersen, siguen siendo objeto de investigación en el tratamiento de la AME y otras enfermedades de un solo gen, incluso en el University College London [92] y en la Universidad de Oxford . [93]
Activación del gen SMN2
Este enfoque tiene como objetivo aumentar la expresión (actividad) del gen SMN2 , aumentando así la cantidad de proteína SMN de longitud completa disponible.
- El salbutamol oral (albuterol), un medicamento popular para el asma , mostró potencial terapéutico en la AME tanto in vitro [94] como en tres ensayos clínicos a pequeña escala en los que participaron pacientes con AME de tipos 2 y 3, [95] [96] [97] además de ofrecer Beneficios respiratorios.
Algunos compuestos inicialmente se mostraron prometedores, pero no demostraron eficacia en los ensayos clínicos. Los butiratos ( butirato de sodio y fenilbutirato de sodio ) eran prometedores en estudios in vitro [98] [99] [100], pero un ensayo clínico en personas sintomáticas no confirmó su eficacia. [101] En 2015 se completó otro ensayo clínico en lactantes presintomáticos de los tipos 1 y 2, pero no se han publicado resultados. [102]
- El ácido valproico (VPA) se utilizó en la AME de forma experimental en las décadas de 1990 y 2000 porque la investigación in vitro sugirió su efectividad moderada. [103] [104] Sin embargo, no demostró eficacia en concentraciones alcanzables cuando se sometió a un ensayo clínico extenso. [105] [106] [107] También se ha propuesto que puede ser eficaz en un subconjunto de personas con AME, pero su acción puede ser suprimida por translocasas de ácidos grasos en otras. [108] Otros argumentan que en realidad puede agravar los síntomas de la AME. [109] Actualmente no se usa debido al riesgo de efectos secundarios graves relacionados con el uso a largo plazo. Un metanálisis de 2019 sugirió que el VPA puede ofrecer beneficios, incluso sin mejorar la puntuación funcional. [110]
- La hidroxicarbamida (hidroxiurea) demostró ser eficaz en modelos de ratón [111] y posteriormente Novo Nordisk , Dinamarca, la investigó comercialmente , pero no demostró ningún efecto en las personas con AME en ensayos clínicos posteriores. [112]
Los compuestos que aumentaron la actividad de SMN2 in vitro pero no llegaron a la etapa clínica incluyen la hormona del crecimiento , varios inhibidores de histona desacetilasa , [113] benzamida M344, [114] ácidos hidroxámicos (CBHA, SBHA, entinostat , panobinostat , [115] tricostatina A , [116] [117] vorinostat [118] ), prolactina [119] así como compuestos polifenólicos naturales como resveratrol y curcumina . [120] [121] El celecoxib , un activador de la vía p38 , a veces se usa de manera no autorizada por personas con AME según un estudio en un solo animal [122], pero dicho uso no está respaldado por una investigación en etapa clínica.
Estabilización SMN
La estabilización de SMN tiene como objetivo estabilizar la proteína SMNΔ7, la proteína defectuosa de corta duración codificada por el gen SMN2 , de modo que sea capaz de sostener las células neuronales. [123]
No se ha llevado ningún compuesto al estadio clínico. Los aminoglucósidos mostraron capacidad para aumentar la disponibilidad de proteínas SMN en dos estudios. [124] [125] Indoprofeno ofrecía alguna promesa in vitro . [126]
Neuroproteccion
Los fármacos neuroprotectores tienen como objetivo permitir la supervivencia de las neuronas motoras incluso con niveles bajos de proteína SMN.
- Olesoxime fue un compuesto neuroprotector patentado desarrollado por la empresa francesa Trophos , posteriormente adquirida por Hoffmann-La Roche , que mostró un efecto estabilizador en un ensayo clínico de fase II en personas con AME tipos 2 y 3. Su desarrollo se interrumpió en 2018 en vista de competencia con nusinersen y datos peores de lo esperado provenientes de una prueba de extensión de etiqueta abierta. [127]
De los compuestos clínicamente estudiados que no mostraron eficacia, la hormona liberadora de tirotropina (TRH) fue prometedora en un ensayo clínico no controlado de etiqueta abierta [128] [129] [130], pero no resultó eficaz en un posterior placebo doble ciego. ensayo controlado . [131] Se propuso que el riluzol , un fármaco que tiene un beneficio clínico leve en la esclerosis lateral amiotrófica , se pruebe de manera similar en la AME, [132] [133] sin embargo, un ensayo de 2008-2010 en AME de tipos 2 y 3 [134] se detuvo temprano debido a la falta de resultados satisfactorios. [135] Otros compuestos que tuvieron algún efecto neuroprotector en la investigación in vitro pero que nunca se trasladaron a estudios in vivo incluyen antibióticos β-lactámicos (p. Ej., Ceftriaxona ) [136] [137] y folistatina . [138]
Restauración muscular
Este enfoque tiene como objetivo contrarrestar el efecto de la AME dirigiéndose al tejido muscular en lugar de a las neuronas.
- Reldesemtiv (CK-2127107, CK-107) es un activador de troponina esquelética desarrollado por Cytokinetics en cooperación con Astellas . El fármaco tiene como objetivo aumentar la reactividad muscular a pesar de la disminución de la señalización neuronal. La molécula mostró cierto éxito en un ensayo clínico de fase II en adolescentes y adultos con AME tipos 2, 3 y 4. [139]
- Apitegromab (SRK-015) es un anticuerpo monoclonal que actúa para bloquear la activación de una proteína del músculo esquelético miostatina , promoviendo así el crecimiento del tejido muscular. A partir de 2021, la molécula mostró éxito como tratamiento complementario experimental en pacientes pediátricos y adultos tratados con nusinersen. [140]
Células madre
Si bien las células madre nunca forman parte de ninguna terapia reconocida para la AME, varias empresas privadas, generalmente ubicadas en países con una supervisión regulatoria laxa, aprovechan la publicidad mediática y comercializan las inyecciones de células madre como una "cura" para una amplia gama de trastornos. , incluido SMA. El consenso médico es que tales procedimientos no ofrecen ningún beneficio clínico mientras conllevan un riesgo significativo, por lo que se desaconseja a las personas con AME. [141] [142] En 2013-2014, un pequeño número de niños con AME1 en Italia recibieron inyecciones de células madre ordenadas por un tribunal después de la estafa de Stamina , pero se informó que el tratamiento no tuvo ningún efecto [143] [144]
Registros
Las personas con AME en la Unión Europea pueden participar en la investigación clínica ingresando sus datos en los registros administrados por TREAT-NMD . [145]
Ver también
- Enfermedad de la neuronas motoras
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Otras lecturas
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- Wang CH, Finkel RS, Bertini ES, Schroth M, Simonds A, Wong B, Aloysius A, Morrison L, Main M, Crawford TO, Trela A (agosto de 2007). "Declaración de consenso para el estándar de atención en la atrofia muscular espinal". Revista de neurología infantil . 22 (8): 1027–49. doi : 10.1177 / 0883073807305788 . PMID 17761659 . S2CID 6478040 .
enlaces externos
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Recursos externos |
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- Atrofia muscular espinal en Curlie
- SMA en NINDS